LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS José Manuel Gutiérrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete. 1.

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1 LA NECESIDAD DE NUEVOS ANTIMICROBIANOS José Manuel Gutiérrez Rubio. UCI. Hospital General de Albacete. 1

2 QUÉ HA PASADO…SOBRE/MALUSO DE LOS ANTIBIÓTICOS….??

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4 Entre 1962 y 2000: Sin nuevos Antibióticos “Mayores”
Fischbach MA and Walsh CT Science 2009

5 Número de agentes aprobados
2 4 6 8 10 12 14 16 18 Número de agentes aprobados Resistencias 2008 Las barras representan el número de nuevos agentes antimicrobianos aprobados por la FDA durante el periodo listado. Infectious Diseases Society of America. Bad Bugs, No Drugs. July 2004; Spellberg B et al. Clin Infect Dis. 2004;38:1279 New antimicrobial agents. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50:1912

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7 El antibiótico ideal: requisitos fundamentales.
Objetivo: patógenos resistentes a los medicamentos. Actividad bactericida. PK / PD con perfil favorable. Potencia en consonancia con la actividad clínicamente probada. Bajo potencial para el desarrollo de resistencias. Disponibilidad en las dos formulaciones, oral e IV. Dosificación adecuada. Bajo potencial de reacciones adversas. Sin interacciones farmacológicas importantes. De bajo coste.

8 Qúe hemos de hacer..... Tratar un amplio espectro. No demorarnos.
Conocer el organismo. Conocer nuestro entorno/medio. Retirar la fuente. Desescalar en cuanto sea posible. No sobre-tratar. Tener un umbral para la administración del antibiótico. Tener criterios para detener su administración. Poder discutirlo con expertos. (Kollef. Crit Care 2001;5:189-95, Cunha. Crit Care Clin 2008;24:313-34, Kumar. Crit Care Clin 2009;25:733-51, Lawrence et al. AJRCCM 2009;179:434-8.)

9 TIGECICLINA 9 9

10 Tigeciclina Protección ribosómica
Bombas de eflujo de macrólidos y tetraciclinas Alteraciones de las PBPs Betalactamasas (incluidas BLEE, metalobetalactamasas y carbapenemasas) Mutaciones de la ADN girasa Mecanismo de acción: Unión a la subunidad ribosómica 30 S Unión 5 veces más potente que la de tetraciclinas En dianas adicionales no descritas No afectada por bombas de eflujo tradicionales

11 Generalmente bacteriostática aunque con capacidad bactericida
Generalmente bacteriostática aunque con capacidad bactericida* frente a: Strep. Pneumoniae Haemophilus influenzae Neisseria gonorrhoae Algunas cepas de Esterichia coli y SAMR. Rello J. Pharmacokinetics, pharmacodynamics, safety and tolerability of tygecicline. J Chemother 2005;17 Suppl 1:12-22

12 Tigeciclina Administración: Vía intravenosa Posología:
Dosis de carga: 100 mg Mantenimiento: 50mg/12h No precisa ajuste de dosis: Ancianos Afectación renal / Diálisis Insuficiencia hepática leve o moderada

13 Tigeciclina •No precisa ajuste de dosis: edad, sexo, afectación
renal/ Diálisis, Insuficiencia hepática leve o moderada (Child A y B) sí en severa (Child C) •No antagonismo con otros antibióticos. •No metabolismo citocromo P450 (NO INTERACCIONES) •Eliminación: Excreción en forma activa por vía biliar (principal: 59%) y orina (33%)

14 Tigeciclina Microorganismos Gram positivos
S. aureus (SARM, GISA, Mino-R), S. epidermidis, S. pyogenes, S. agalactiae S. pneumoniae (SPRP), S. grupo-viridans E. faecalis, E. faecium (EVR) Microorganismos Gram negativos E. coli (BLEEs y mino-R), K. pneumoniae (BLEEs, AmpC y carbapenem-R), K. oxytoca, E. cloacae, E. aerogenes, C. freundii, S. marcescens. Acinetobacter spp., S. maltophilia, P. multocida, H. influenzae, M. catarrhalis Salmonella, Aeromonas, Vibrio. Actividad in vitro disminuida vs. Proteus spp., Providencia spp., Morganella spp. Resistencia intrínseca en P. aeruginosa, Microorganismos anaerobios B. fragilis group, Prevotella spp., Clostridium spp., Peptostreptococcus Microorganismos atípicos Mycoplasma, Chlamydia, Ricketsia, Legionella, Brucella

15 Sinergia y Antagonismo.
•30% casos sinergia al combinarse con otros antibióticos (amikacina, pipe/tazo, rifampicina) frente a GRAM negativos. •No antagonismo entre tigeciclina y otros antibióticos (ampi/sulbactam, cipro, colistina, imipenem, levo, polimixina) Petersen PJ., Labthavikul P., Jones CH., Bradford PA. In vitro antibacterial activities of tigecycline in combination with other antimicrobial agents determined by chequerboard and time-kill kinetic analysis. J Antimicrob Chemoter 2006;57(3):573-6

16 Las altas concentraciones de Mn influyen en las CMIs
Una elevada concentración de manganeso en agar MH de diferentes fabricantes se relaciona con un aumento de la CMI de tigeciclina determinada por Etest de microrganismos de relevancia clínica. Mecanismo desconocido (Formación complejos entre la tigeciclina y el manganeso? Las altas concentraciones de Mn influyen en las CMIs

17 Eficacia demostrada en ensayos clínicos:
Infección intraabdominal Infección de piel y partes blandas

18 Limitaciones: Su falta de actividad sobre familia Protae y Pseudomonas. No debe usarse en monoterapia en sepsis grave, inmunodeprimidos. Limitaciones en los EC pivotales: exclusión de pacientes con cultivo basal hacia Pseudomonas; exclusión de pacientes con úlceras infectadas en pie diabético, fascitis necrotizante, gangrena. Datos limitados en pacientes más graves (APACHE > 15) o en subgrupos relevantes: enfermedad vascular periférica, bacteriemia... Su propensión a desarrollar resistencia hacia determinados microorganismos debe ser estrechamente monitorizada. Inexistencia de una formulación vía oral, que permita una terapia secuencial. Elevado coste económico frente a otras alternativas existentes.

19 Lugar en la terapéutica:
En las indicaciones aprobadas, disponemos de alternativas más experimentadas, seguras y económicas. Alternativa 2ª ó 3ª línea tras fracaso / alergia a tratamientos previos. Tratamiento (empírico / dirigido) postquirúrgico, (de origen intraabdominal o de piel y tejidos blandos), con sospecha /confirmación de SAMR, EVR, enterobacterias BLEE. Alternativa a colistina (con más experencia clínica…), cuando ésta no se puede emplear por toxicidad en casos de infecciones documentadas por A.baumanii resistentes a carbapenems. Infecciones por patógenos multirresistentes, con sensibilidad confirmada.

20 DAPTOMICINA 20 20

21 Daptomicina • Lipopéptido cíclico
• Sin resistencia cruzada con otros agentes • Bactericida rápido frente a Gram+ • Nuevo mecanismo de acción

22 Daptomicina.PK/PD. Solamente IV, PK lineal.
Unión a proteínas 92%; t1/2: 8-9 h. Dosis de 4 mg/Kg/24 h en IPPB. Dosis de 6 mg/kg/24 h en bacteriemia y EI. Metabolismo: desconocido. No ajuste dosis en insuficiencia hepática. Requiere reducción en insuficiencia renal. 15% eliminación tras diálisis de 4 h. Requiere dosis tras hemodiálisis. Dvorchik BH et al. AAC. 2003

23 Daptomicina. Toxicidad.
Musculoesquelética: Aumento de CPK. Debilidad muscular transitoria (de forma aislada, presente en el 50% si IR preexistente o junto a medicación conjunta de riesgo). Renal: enzimas tubulares ↑ Perfil de seguridad: Pacientes que desarrollen signos o síntomas de neuropatía periférica, debe considerarse la interrupción del tratamiento.

24 Daptomicina. Actividad in vitro.
Aprobada por la EMEA (Enero 2006) para el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos causadas por MS y MR.

25 Daptomicina. Resistencias.
Cierta disminución de actividad en VISA. La sensibilidad reducida a DAP y VAN en algunos VISA es debida al engrosamiento de la pared. Desarrollo de resistencia durante tratamiento ligado a mutaciones en mprf. También yycG, rpoB, rpoC. Tratamientos prolongados. Proteasas: actinomicetos, bacterianas, mamíferos. Boucher et al, CID 2008; D´Costa et al, ICAAC 2009 Cui et al. AAC 2006; 50;

26 Daptomicina. Indicaciones en Ficha Técnica.
Infecciones complicadas de piel y tejidos blandos. Bacteriemia. Endocarditis derecha. Infecciones por SARM y ERV. Otros: ITU complicada por Gram+. Infecciones osteoarticulares. Meningitis (pasa la BHE 2%-5%; S. aureus; S.pneumoniae) No Indicada en neumonía: por interacción con el surfactante pulmonar que inhibe su actividad antibacteriana. No se recomienda como monoterapia.

27 Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

28 Daptomicina. Bacteriemia y Endocarditis.

29 Daptomicina. Infección Piel y Partes Blandas.
Eficacia comparable a tratamiento estándar. Multicéntrico, doble ciego, randomizado. 913 pacientes adultos. Su desarrollo clínico se ha realizado en el tratamiento de infecciones complicadas de piel y tejidos blandos: En 2 EC en fase III en infecciones complicadas de piel y partes blandas, la eficacia de Daptomicina ha sido similar al tratamiento estándar. Menor duración tratamiento.

30 GLUCOPÉPTIDOS 30 30

31 Nuevos Glucopéptidos DALBAVANCINA TELAVANCINA ORITAVANCINA
Lipoglicopéptido. Dervivado de la teicoplanina. Inh. síntesis de la pared celular Activo frente a MRSA T ½ días. 1d/s→ dosis semanal: 1000 mg dia 0 y 500 mg/dia 8. In vitro inhibe > 98% de BGP (> 6000) Nseas, diarrea, estreñimiento. Derivado de la Vancomicina. Mec. dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana) Act. bactericida rápida. T ½ h mg7Kg/día Nseas, alt gusto, ttono sueño. Glicopéptido semisintético. Espectro similar a Vanco. Activo MRSA y VRSA T ½ 100h. 1 dosis cada horas. Alteración del potencial transmembrana. Fase III: no dif Vanco vs Oritavancin N un estudio en F

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33 Telavancina Lipoglicopéptido, derivado de la Vancomicina
Mecanismo dual (inhibe la síntesis de la pared + despolariza la membrana) Actividad bactericida rápida. CMI – 2 μg/mL Activo frente a BGP aerobias o anaerobias. Incluye MRSA, MRCoNS, hVISA, VISA, GISA, PRSP, MDRSP, Anaerobios GP. T ½ →7-9 h 7,5-10 mg/Kg/día MIC90 (mg/L) MSSA 0.5-1 MRSA 0.5-2 VISA 4

34 Telavancina

35 Telavancina Efectos adversos: Nauseas Alteraciones del gusto
Trastorno del sueño Afectación renal.

36 Telavancina Alta unión a proteinas (~90%). Vida media larga que permite una dosis/día. Efecto post-antibiotico 4-6 horas para grampositivos. Se debe ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal ClCr < 50 ml/min Estudio Fase III infecciones piel y tejidos blandos: Telavancina (10 mg/kg/día) vs Vancomicina 1 gramo/12 h (no diferencias significativas. Tan efectiva como la Vancomicina. ). Estudios fase III….en neumonía nosocomial….???

37 Ramoplanina Es un lipoglicodepsipéptido natural. Obtenido por fermentación de Actinoplanes spp . Mecanismo de acción diferente a los glucopéptidos. No se absorbe por vía oral. No puede administrarse por vía parenteral, ya que es inestable en sangre. Activa in vitro frente a E. faecalis y faecium VR. Actividad in vitro frente a Clostridium difficile, incluyendo las cepas con sensibilidad reducida a vancomicina o resistentes a metronidazol. De interés en la descontaminación intestinal por EVR y en el tratamiento de la diarrea asociada a Clostridium difficile. Oritavancin is a member of the glycopeptide class and is currently in development It has activity against a wide variety of gram-positive organisms, including MRSA and VRE It is bactericidal with concentration-dependent killing and demonstrates a long postantibiotic effect Oritavancin is not eliminated renally The protein binding is 90%, and it has a long terminal half-life of ~360 hours Nicas et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40: Zelenitsky et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43: Zhanel et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42: Novelli et al. Presented at: ICAAC 1997; Toronto, Ontario, Canada. Abstract F-16. Hershberger et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43: Bhavnani et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: Ward et al. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15:

38 Ramoplanina Eficacia en la supresión de Enterococcus spp. en portadores asintomáticos. (Clinical Infectious Diseases 2001;33: ) Eficacia en la prevención de bacteriemias por VRE en pacientes oncohematológicos neutropénicos, colonizados por VRE Ramoplanina demostró la equivalencia con vancomicina en el tratamiento de la diarrea por Clostridium difficile. En agosto 2005 la FDA le concedió un proceso de evaluación acelerado (fast-track) para la prevención de la infección por Ecc y para las infecciones por C. difficile. Oritavancin is a member of the glycopeptide class and is currently in development It has activity against a wide variety of gram-positive organisms, including MRSA and VRE It is bactericidal with concentration-dependent killing and demonstrates a long postantibiotic effect Oritavancin is not eliminated renally The protein binding is 90%, and it has a long terminal half-life of ~360 hours Nicas et al. Antimicrob Agents Chemother. 1996;40: Zelenitsky et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43: Zhanel et al. Antimicrob Agents Chemother. 1998;42: Novelli et al. Presented at: ICAAC 1997; Toronto, Ontario, Canada. Abstract F-16. Hershberger et al. Antimicrob Agents Chemother. 1999;43: Bhavnani et al. Antimicrob Agents Chemother. 2006;50: Ward et al. Expert Opin Investig Drugs. 2006;15:

39 CARBAPENEMS 39 39

40 Nuevos Carbapenems Doripenem Ertapenem Imipenem- cilastatin Meropenem
GRAM + GRAM - ANAEROBIOS Doripenem Staph, Strep, E. faecalis Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter. Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium Ertapenem Staph, Strep Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influenzae, Moraxella. Imipenem- cilastatin Enterobactericiae (AmpC & ESBL), H. Influ, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter Meropenem Enterobactericiae, Bacteroides, H. Influenzae, Moraxella, Pseudomonas, Acinetobacter, Burkholderia Bacteroides, Peptostreptococus, Prevotella, Clostridium, Fusobacterium No es eficaz frente a : E. faecium, Burkholderia cepacia, Stenotrophomonas

41

42 Doripenem Es bactericida, dependiente del tiempo, con breve efecto post antibiótico. Unión a PBP 1a, 1b, 2 y 3. Dosis: 500 mg cada 8 h. ev., infusión en 1 h. No tiene efecto inóculo. Eliminación renal como droga activa, requiere ajuste de dosis en fracaso renal. No requiere cilastatina.

43 Doripenem Amplio espectro, in vitro, incluyendo Gram positivos, Gram
negativos (BLEE, Amp C) y anaerobios. No activo frente a Enterococcos, MRSA ni S. maltophilia. No es estable frente a betalactamasas clase A (SME, NMC/IMI), KPC, metalo enz. clase B (IMI, VIM, SPM) y clase D (OXA). Mayor potencia in vitro que Meropenem frente a Pseudomona Aeruginosa. Actividad limitada frente a A. baumanii.

44 Concentración sérica doripenem (g/mL)
Doripenem. Farmacocinética. Infusión intravenosa.  500 mg x 1 h (n = 24) 500 mg x 4 h (n = 24) 4 5 3 7 8 6 1 2 40 30 10 20 Tiempo (horas) Concentración sérica doripenem (g/mL) CMI=4 OPTIMIZACIÓN DEL TTO ANTIBIÓTICO: Prolongar la infusión permite aumentar el %T>CMI, sin necesidad de recurrir al escalado de dosis. Aumento de eficacia en patógenos especialmente complicados Seguridad y tolerabilidad ↓ potencial de convulsiones Mayor estabilidad Tiempos de Infusión Prolongados

45 Doripenem Indicaciones: Neumonía Nosocomial, incluyendo NAV (Europa)
NN & NAV (Réa-Neto et al. Curr Med Res Opin 2008;24: ) Doripenem vs. piperacillin-tazobactam (N=448) Tasa de curación: 81.3 vs. 79.8% (no-inferior) Mortalidad global (a los 28d): 13.8 vs. 14.6% NAV (Chastre et al. Crit Care Med 2008;36: ) Doripenem vs. imipenem-cilastatin (N=531) Tasa de curación: 68.3 vs. 64.2% Mortalidad global (28d): 10.8 vs. 9.5%

46 Doripenem Indicaciones: Infección Intra abdominal Complicada
Doripenem vs. meropenem (N=476) (Lucasti et al. Clin Ther 2008;30: ) Curación Clínica: 77.9 vs. 78.9% Clínica con evaluación microbiológica: 85.9 vs. 85.3%. No inferior a Meropenem. ITU Complicadas, incluyendo pielonefritis Doripenem vs. levofloxacin (N=748) (Naber et al. Antimicrob Agents Chemother. 2009;53: ) Curación Microbiológica: 82 vs. 83.4% Curación Clínica: 95 vs. 90.2%. No inferior a Levofloxacino ni Meropenem. En Japón aprobado para infecciones intraabdominales, neumonía nosocomial, ITU complicada, infección de partes blandas complicada, infecciones obstétricas, ORL, oftalmológicas y maxilofaciales.

47 Doripenem Su papel en la UCI: Neumonía Nosocomial (NH & NAV)
Infecciones intra abdominales complicadas. ITU/pielonefritis complicadas. Eficacia frente a las Pseudomonas resistentes a carbapenems..?? Impacto en la flora de la UCI..?? Acinetobacter..?? AmpC (SPACE)/BLEE..?? Meningitis..??

48 Doripenem Efectos adversos Cefalea, nauseas y diarrea Rash
Se observó convulsiones en un 0-1.3% en estudios randomizados comparativos. Otros efectos adversos observados tras su salida al mercado Anafilaxia, neumonía intersticial, Stevens Johnson, necrolisis epidérmica toxica Interacción: Disminuye niveles de Ácido Valproico.

49 Carbapenem Espectro Estudios clínicos Utilidad potencial FAROPENEM
(NO aprobado FDA) Potente actividad frente a S.pneumoniae y H.influenzae Amoxicilina NAC Amoxicilina /clavulánico y cefalexina en infecciones no complicadas piel/partes blandas Azitromicina en EABC cefuroxima axetilo en sinusitis bacteriana aguda TEBIPENEM ↑Potente actividad in vitro frente a enterobacterias BLEE, excepto P. aeruginosa Elevada actividad vs patógenos respiratorios como H. influenzae y S. pneumoniae, incluyendo resistentes a penicilina Su espectro y actividad sugiere su utilidad potencial en infecciones respiratorias comunitarias. Estudios en fase II en Japón. Estudios in vitro, en modelos animales y PK/PD.

50 CEFALOSPORINAS 50 50

51 Ceftobiprol Cefalosporina de 5ª generación
MDA: se une a PBP (PBP2a, 2x, 3); inhibe la síntesis de la pared celular. PK/PD: tejidos blandos (pulmón, hígado, riñón, piel) Activado por las esterasas; excreción renal. Dosis: 500 mg IV cada 8-12h (cada12h para Gram + / cada 8h para Gram –)

52 Ceftobiprol. Indicaciones.
Infecciones cutáneas complicadas. Infecciones cutáneas complicadas por Gram+ (Noel et al. Antimicrob Agents Chemother 2008;52:37-44.) Ceftobiprole 500 mg IV cada12h vs. Vancomicina. Curación clínica: 93.3 vs 93.5%. Curación MRSA: 91.8 vs 90%. Infecciones en el pie diabético (Noel et al. Clin Infect Dis 2008;46: ) Ceftobiprole 500 mg IV q8h vs Vancomicina/Ceftazidima. Curación clínica: 90.5 vs. 90.2%. Curación MRSA: 89.7 vs. 86.1%. Curación Pseudomonas: 86.7 vs. 100%.

53 Ceftobiprol. Indicaciones.
NAC. (Nicholson et al. ATS International Conference 2008) Ceftobiprole vs. Ceftriaxona+Linezolid. Curación: 86.7 a 87.6% Neumonia Nosocomial (NAH & NAV) (Noel et al. ICAAC & IDSA Meeting 2008) Ceftobiprole vs. Linezolid/Ceftazidima. Curación clínica: 69.3 vs. 71.6%. Curación clínica de la NAV: 38.5 vs. 56.7% (p<0.05)

54 Ceftarolina Nueva cefalosporina intravenosa. Amplio espectro de actividad. BGP (v.gr. St. pneumoniae, St. aureus) BGN (v.gr. E. coli, K. Pneumoniae, Haemophilus influenzae) MRSA, VISA, MDRSPn. Eficacia demostrada en NAC y en IPB. Bien tolerada, con perfil de seguridad de clase de cefalosporina. Bactericida. Administración IV cada 8h – 12h. t1/2 = 2 – 3 h. CMI 0.5 – 2 mg/L. Eliminación: renal.

55 Ceftarolina Indicada en pacientes con NCG causada por microorganismos Gram+ y Gram- aislados sensibles: S. pneumoniae (incluyendo MDRSt.Pneumoniae y casos con bacteriemia concurrente) S. aureus (MSSA) H. Influenzae H. Parainfluenzae K. pneumoniae (sensible a ceftacidima) E. coli (sensible a ceftacidima) Dosis Propuesta 600 mg /12h IV en 1 hora 400 mg /12h IV en 1 hora para sujetos con función renal alterada (CrCl < 50 mL/min)

56 Eficacia in vivo de Ceftarolina y Ceftriaxona contra S
Eficacia in vivo de Ceftarolina y Ceftriaxona contra S. pneumoniae en un modelo animal.

57 ANTIFÚNGICOS 57 57

58 CANDIDEMIA. Epidemiología
Hasta el 60% de los pacientes No-neutropénicos (> 7 días) son colonizados. De ellos, alrededor del 6% desarrollan infección fúngica invasiva (IFI). Mortalidad cruda estimada: 40% – 75% Moralidad Atribuible en UCI: 75% – 85% ( No tratados) 35% - 50% (Tratados) León C et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis :233–242 Catalán M et al. Rev Iberoam Micol 2008; 25: Morrel M et al. Antimicrobial Agents Chemotherapy 2005: 3640–3645

59

60 Directrices para el tratamiento de la CI: IDSA
Situación o grupo de tratamiento Terapia Principal Alternativa Recomendación Intervalo* Pacientes sin neutropenia Candidemia (terapia dirigida) Fluconazol o una equinocandina† A-I Formulación lipídica de AmB (LFAmB) o AmB-d o voriconazol Sospecha de candidiasis (terapia empírica‡) Como para la candidemia; preferible equinocandina o fluconazol † B-III LFAmB o AmB-d Pacientes con neutropenia Equinocandina o LFAmB A-II Fluconazol§ o voriconazol LFAmB o caspofungina o voriconazol A-I (B-I para voriconazol) Fluconazol¶ o itraconazol¶ B-I En ausencia de unas directrices europeas, se tienen en cuenta las directrices de tratamiento de la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (IDSA). La versión más reciente de estas directrices se publicó en febrero de 2009; en la tabla se resumen las principales recomendaciones1 . Pappas PG, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48:503–535. Pappas PG, et al. Clin Infect Dis 2009; 48:503–35 60 60

61 CANDIDEMIA Equinocandina FLUCONAZOL 800 mg → 400 mg/24h iv
GRADO RECOMENDACIÓN (AI) Clínicamente estable y No Azoles previos (AIII) C. Parapsilosis (BIII) FLUCONAZOL 800 mg → 400 mg/24h iv Equinocandina Gravedad moderada o muy graves (AI) Tratamiento previo Azoles (AIII) C. glabrata (BIII) Alternativa: Anfotericinas DESESCALAR (AI) FLUCONAZOL (AII) VORICONAZOL (BIII) C. krusei C. glabrata (Vori-S) DURACIÓN DEL TRATAMIENTO 2 SEMANAS DESDE EL ÚLTIMO HEMOCULTIVO NEGATIVO

62 Equinocandinas Mecanismo de acción
Actividad selectiva sobre las células fúngicas Inhibición NO competitiva de la ß-(1,3)-D-glucano sintetasa Efecto fungistático: Inhibición de la síntesis de la pared celular Reducción del crecimiento Efecto fungicida: Cambios en la integridad de la pared Pérdida de resistencia mecánica 62

63 Indicaciones aprobadas en Europa para Equinocandinas
Micafungina1* Caspofungina2 Anidulafungina3 Candidiasis invasiva Sí Sí† Pacientes con neutropenia No Pacientes pediátricos Sí‡ ≥ 12 meses Neonatos Profilaxis en los pacientes receptores de un TCPH o con alto riesgo de neutropenia Adultos Candidiasis esofágica en pacientes adultos Aspergilosis invasiva Rescate Tratamiento empírico en caso de neutropenia febril Esta tabla ofrece una comparación de las indicaciones aprobadas en Europa para micafungina frente a las otras equinocandinas aprobadas, caspofungina y anidulafungina. Ficha técnica de MYCAMINE® (micafungina sódica) para inyección. Astellas Pharma Europe Ltd., Septiembre 2008. Ficha técnica de CANCIDAS (caspofungina). Merck Sharp & Dohme Ltd., Noviembre 2008. Ficha técnica de ECALTA® (anidulafungina). Pfizer Ltd., Octubre 2007. 63 63

64 PK / PD de equinocandinas: Tabla comparativa
Caspofungina Micafungina Anidulafungina Metabolismo y excreción Hepático No hepático (degradación química) Unión a proteínas Vol distribución Vida ½ (h) 97% 8-10 L 9-11 > 99% 27 L 14-17 99% 30-50 L 26 Aclaramiento pediatría Rápido No ajuste de dosis 64

65 EQUINOCANDINA S. PK/PD 99 Eschenauer et al. Therapeutics and Clinical Risk Management 2007:3(1) 71–97

66 Anidulafungina Micafungina Caspofungina Metabolismo Hepático
Biotransformación fisiológica Biotransformación fisiológica Biotransformación fisiológica Metabolismo Hepático Metabolismo Hepático While Eraxis undergoes physiologic biotransformation, both caspofungin and micafungin undergo metabolism in addition to biotransformation1-3 Micafungin is primarily metabolized by the arylsulfatase enzyme, to yield M-1, followed by catechol-O-methyltransferase, to yield M-2. Formation of the M-5 metabolite involves hydroxylation by cytochrome P450 enzymes3 Following administration of a single IV dose of 14C micafungin to healthy volunteers, 82.5% (76.4%-87.9%) had been recovered in urine and feces by day 28. The major route of elimination is fecal excretion, accounting for 71% of the administered dose3 Caspofungin undergoes slow metabolism by hydrolysis and N-acetylation, as well as physiologic biotransformation to a ring-opened product2,4 Following administration of a single IV dose of 3H-caspofungin, 35% of the dose was recovered in feces and 41% in urine, with very little intact drug (~1.4% of the dose) recovered in urine2 References 1. Eraxis [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc. February 2007. 2. Cancidas for Injection [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc February 2005. 3. Mycamine for Injection [package insert]. Tokyo, Japan: Astellas Pharma, Inc. June 4. Balani SK, Xu X, Arison BH, et al. Metabolites of caspofungin acetate, a potent antifungal agent, in human plasma and urine. Drug Metab Dispos. 2000;28: Eliminación renal Eraxis [package insert]. New York, NY: Pfizer Inc; 2007. Cancidas for Injection [package insert]. Whitehouse Station, NJ Merck & Co, Inc; 2005. Mycamine for Injection [package insert]. Deerfield, Ill: Fujisawa Healthcare Inc; 2006. 66 66

67 Equinocandinas. Espectro de Actividad Antifúngica
Marcada: Candida albicans Candida glabrata Candida tropicalis Candida krusei Candida kefyr Pneumocystis jiroveci Buena: Candida parapsilosis Candida gulliermondii Candida lusitaniae Aspergillus fumigatus Aspergillus flavus Aspergillus terreus Escasa: Coccidioides immitis B. Dermatididis Scedosporium spp Paecilomyces variotii H. capsulatum Echinocandins are highly active against a number of Candida species, with Candida parapsilosis and Candida gulliermondii having a higher MIC. In vitro killing of these species is very rapid. No activity was seen vs Zygomycetes, Cryptococcus neoformans, Fusarium spp and Trichosporon sp. Actividad detectable, potencialmente terapéutica combinadas con otros AF CMI <0,5 mg/L, con actividad fungicida y buena actividad in vivo CMI 0,5-2 mg/L pero, mayoritariamente, sin actividad fungicida 67 67

68 EQUINOCANDINAS. Sensibilidades.
Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20 68

69 EQUINOCANDINA S. Precauciones.
Caspo Mica Anidula Interacciones Ciclosporina Tacrolimus Efavirenz Rifampicina Fenitoína, Carbamacepina Dexametasona Sirolimus nifedipina No conocidas Otras Consideraciones Precaución Peso > 75 Kg * Albúmina < 2.36 g/dL * Uso de Metilprednisolona Nguyen TH et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2007) 60, 100–106 Metronidazol: disulfiram BIEN TOLERADO TTO CONJUNTO Brielmaier BD et al. Pharmacotherapy Jan;28(1):64-73

70 EQUINOCANDINAS. Efectos adversos
Hipotensión y rash en relación con velocidad infusión. Se recomienda: < 1.1 mg/min ANIDULAFUNGINA Alteraciones de la coagulación Convulsiones ( 1 caso) Aumento de Creatinina Hipopotasemia MICAFUNGINA Leucopenia, neutropenia Anemia Fiebre Rigidez Alt. Hidroelectrolíticas RARAS Anemia hemolítica ANIMALES Warning EMEA (pendiente retirar): Tumores hepáticos ratas Toxicidad testicular (animales) Inanri T et al. Int J Hematol (2009) 89:139–141 CASPOFUNGINA Fiebre (muy frecuente < 1/10) Anemia, Leucopenia, eosinofilia Trombopenia Alteraciones coagulación Hematuria ? Alt. Hidroelectrolíticas

71 EQUINOCANDINAS. Efectos adversos
Azanza JR et al. Enferm Infecc Microbiol Clin 2008; 26 Suple 14:14-20

72 EQUINOCANDINAS. Efectos adversos
La incidencia de interrupciones de tratamiento debido a reacciones adversas y daño hepático asociado a tratamiento antifúngico varía mucho. El riesgo de interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas son del 10% para anfotericina B e itraconazol, mientras que es del 2.5 % al 3.8 % para fluconazol, caspofungina y micafungina. Jiun-Ling Wang. Systematic Review and Meta-Analysis of the Tolerability and Hepatotoxicity of Antifungals in Empirical and Definitive. Therapy for Invasive Fungal Infection. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, June 2010, p. 2409–2419.

73 EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica
ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):

74 EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica
ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):

75 EQUINOCANDINAS. Eficacia Clínica
Subgrupo C.albicans ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):

76 Deterioro con fluconazol
EQUINOCANDINAS. Efectos adversos Deterioro con fluconazol ANAT GAFTER-GVILI et al. Treatment of Invasive Candidal Infections: Systematic Review and Meta-analysis Mayo Clin Proc. 2008;83(9):

77 Qué pautamos....? Resistencias a equinocandinas:
Mutaciones en subunidad FKs1p (glucano sintetasa) Aparecen durante el tratamiento Suelen relacionarse con una CMI alta previa Suele ser cruzada, aunque no siempre se muestra resistencia de grupo. Efecto paradójico: Podría relacionarse con fracasos terapéuticos La que menor efecto paradójico: Anidulafungina Actividad sobre Biofilms: 65% de la infecciones en relación con formación de biofilms. Sobre todo Candida albicans y parapsilosis. 77

78 Qué pautamos....? No hay diferencias significativas en cuanto a mortalidad. CMIs Candida: VER LA PROPIA FLORA….hacer sensibilidades… - Caspofungina: mayores CMIs Aparición de resistencias por mutación - Suelen ser cruzadas.... Anidulafungina parece ofrecer un mejor perfil de seguridad - Efectos adversos - Interacciones: ninguna. - Ajuste de dosis: no precisa. Anidulafungina parece ofrecer ventajas: - Actividad sobre el biofilm. 78

79 Qué pautamos....? La actividad de Micafungina frente a los biofilms de Candida spp. refuerza a su indicación terapéutica para candidemia y candidiasis invasiva asociada a prótesis y a catéteres. Actividad de la Micafungina contra las biopelículas de Candida y Funguemias por catéter. Clinical Infectious Diseases 2010; 51(3):295–30. Revista iberoamericana de microbiología , vol. 26, nº1. La hemodiafiltración no cambia la farmacocinética de la Micafungina, por lo tanto no es necesario ajustar las dosis en los pacientes sometidos a técnicas de depuración renal continua49. Yakugaku Zasshi May;127(5): Pharmacokinetics of antifungal agent micafungin in critically ill patients receiving continuous hemodialysis filtration. 79

80 Qué pautamos....? Ensayos agentes antifúngicos para el tratamiento de CI: no parece haber diferencias significativas en cuanto a mortalidad. Fluconazol es microbiológicamente inferior a polienos y anidulafungina. Anfotericina B se asocia tasa mayor de acontecimientos adversos cuando se compara con Fluconazol y equinocandinas. Las Equinocandinas son fármacos con buen perfil de seguridad y eficacia. 80

81 MUCHAS GRACIAS 81 81