Actualización de la evidencia clínica de la vacuna contra VPH de GSK: Cervarix® Dr. David Jorge Fusaro Instituto Ginecológico Buenos Aires.

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1 Actualización de la evidencia clínica de la vacuna contra VPH de GSK: Cervarix®
Dr. David Jorge Fusaro Instituto Ginecológico Buenos Aires

2 Contenido Epidemiología Generalidades
Diseño / formulación de la vacuna Datos clínicos Eficacia e inmunogenicidad largo plazo (Estudios HPV -007/023) Eficacia clínica (cohorte naive - Estudio PATRICIA- HPV-008) Inmunogenicidad a largo plazo (8.4 y 9.4 años) Estudio comparativo HPV-010 Perfil de seguridad y tolerabilidad Prevención

3 Epidemiología

4 Se estima que en 2050 podrían llegar a
diagnosticarse más de 1 millón de casos cada año América del Norte Europa 14,500 60,000 Asia 6,000 30,000 266,000 143,000 América Latina África 72,000 ↑ 75% 2025 79,000 Argentina 62,000 33,000 1,800 4,000 Nuevos casos cada año: ~ 500,000 Muertes cada año: ~ 270,000 Tasas de mortalidad del cáncer cérvico-uterino en todo el mundo: Casos por 100,000 mujeres por año. Ferlay J y cols. Globocan IARC 2004.

5 Incidencia de Cáncer de Cuello de Útero en mujeres de 15 a 44 años en Argentina

6 Mortalidad de CCU en mujeres Argentinas entre 15 a 44 años
?

7 Tipos más comunes de HPV causantes de cáncer de cuello de útero
Mundo (N=8.785) África (N=712) Asia (N=1.207) Europe1 (N=3.000) Lat Am2 (N=3.689) Oceanía (N=177) HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV % HPV 16 60.3 HPV 16 44.8 HPV 16 65.2 HPV 16 63.1 HPV 16 59.1 HPV 16 58.0 HPV 18 10.3 HPV 18 22.4 HPV 18 9.1 HPV 18 8.7 HPV 18 9.1 HPV 18 20.1 HPV 45 5.9 HPV 45 10.3 HPV 58 4.5 HPV 45 5.2 HPV 45 6.5 HPV 45 6.0 HPV 68/73 HPV 31 4.2 HPV 35 5.2 HPV 33 4.4 HPV 33 5.2 HPV 31 5.5 2.9 HPV 33 4.0 HPV 51 4.0 HPV 45 3.1 HPV 31 3.7 HPV 33 3.5 HPV 33 2.6 1 Europa + Norteamérica 2 América Latina: América Central y América del Sur Las infecciones múltiples están proporcionalmente distribuidas por los tipos de HPV infectantes 83,7% Diapositiva cortesía de Prof X Bosch

8 HPV-16/18/45 representan más del 90% de los adenocarcinomas del cuello de útero
Carcinoma de células escamosas Adenocarcinoma (10 – 20 % de los cánceres cérvico-uterinos) Tipo HPV % 16 62 49 18 8 31 45 5 12 Total 93 Adaptado de: De Sanjose S, et al, Beijing 2007 HPV-18 juega un papel más importante en el adenocarcinoma endocervical que en el carcinoma de células escamosas1,2 HPV-45 representa el tercer tipo más prevalente en los adenocarcinomas del cuello de útero1-3 1.Castellsague X, et al. J Natl Cancer Inst 2006;98(5):303-15; 2.Clifford G, Franceschi S. Int J Cancer 2008;122(7):1684-5; Bulk S, et al. Br J Cancer 2006;94(1):171-5. 8

9 Generalidades

10 Prevalencia de los tipos de VPH en el cáncer cervical
El tipo 45 se relaciona con VPH 18 Los tipos 31 y 33 se relacionan filogeneticammente con VPH 16

11 La unión escamo-columnar
El punto donde se unen las células escamosas y las células columnares se denomina la ‘unión escamo-columnar’' Trompas de Falopio Ovario Endocervix Matriz Útero Cuello uterino La zona de transformación Ectocervix Unión escamo-columnar Epitelio escamoso Epitelio columnar Unión escamo-columnar Ilustraciones de la biblioteca de GSK

12 El VPH evade el Sistema inmune.1-4
Pobre exposición a células presentadoras de antígeno Usa ciclo de vida natural de las céls epiteliales para liberar nuevos virus.1-4 No causa muerte celular.1-4 No inflamación, no atracción células inmunes Entra célula epitelial basal, integra DNA en célula hospedera.1-4 Replica en células y permanece intraepitelial1-4 Inmunosupresión local.1-4 Infección local.1-4 Infecta el epitelio a través de micro lesiones1-4 No viremia 1.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S106-13, 2.Tindle, Nat Rev Cancer 2002; 2, 59, 3.Stanley M. Vaccine 2006; 24: S16-22, 4. Stanley M. VPH Today 2007; 11: 1-16 12

13 Anticuerpos neutralizantes previenen la infección de VPH
Los anticuerpos neutralizantes son un tipo de anticuerpos que pueden ‘neutralizar’ infecciones virales Los anticuerpos neutralizantes se unen a la cápsula externa del VPH (cápside) previniendo la infección de las células huésped VPH infecta las células blanco en la capa basal del epitelio cervical Infección Capa de células basales del epitelio cervical Los anticuerpos neutralizantes previenen la infección de las células basales del epitelio por VPH No infección X 1. Stanley M, et al. vacuna 2006; 24(Suppl 3):S106–S113. 13

14 La infección persistente por VPH oncogénico está asociada a los siguientes cánceres (93.5% CaCu)
100% 40% 90% 3% 12% Cervix Pene Vulva, Vagina Ano Boca Oro faringe Casos Asociados a VPH Casos No Asociados a VPH Número de Casos 1Adaptado de presentación de la American Society for Colposcopy and Cervical Pathology, 2006. 1, 2 Parkin DM, Bray F, Vaccine 24,S3 (2006) 11–25.

15 Historia Natural de la Enfermedad
Carcinoma invasor Tiempo Años Meses Lesiones intraepiteliales escamosas de bajo grado (LIEBG) Lesiones intraepiteliales escamosas de alto grado (LIEAG) Epitelio normal Infección HPV, coilocitosis NIC I NIC II NIC III Tamizado Tratamiento Infección Persistente HPV Adaptado de Gravitt PE & Jamshidi R. Infect Dis Clin N Am 2005;19:439-58

16 Edad Promedio de IRS en Argentina: 15 años 6 meses
Riesgo Acumulado de Adquirir el HPV durante los 5 años siguientes al inicio sexual 70 60 50 40 Riesgo Acumulado de HPV - % 30 20 10 12 24 36 48 60 Tiempo desde el IRS (meses) Mujeres a Riesgo 242 183 159 132 122 113 Edad Promedio de IRS en Argentina: 15 años 6 meses Adaptado de Collins S, et al. Br J Obstet Gynaecol 2002; 109:96–98 16

17 10.049 mujeres de Guanacaste, Costa Rica NCI
Mujeres HPV- seropositivas tienen tasas de infección similares a las mujeres HPV- seronegativas ~50% de las mujeres desarrollan respuestas no medibles de anticuerpos después de la infección de HPV Los niveles bajos de anticuerpos no garantizan la protección contra la reinfección. mujeres de Guanacaste, Costa Rica NCI Seronegativo Seropositivo 92/ 5360 37/ 5584 43/ 5459 11/ 1490 Índice de infecciones por tipo-específico de VPH (%) 1. Viscidi R, et al. cáncer Epidemiol Biomarkers Prev 2004; 13:324–327; 2. Carter J, et al. J Infect Dis 2000; 181:1911–1919. 17

18 Adquisición de nuevas infecciones por HPV en adolescentes
Pacientes HPV Primera Infección (n: 1.125) 69% Segunda Infección 63% Tercera Infección Adaptado de Moscicki AB et al. JAMA 2001; 285: 2995 – 3002 Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2010: 19(8); 2055–65. 18

19 El riesgo empieza temprano y permanece por toda la vida
Vacunación masiva universal de niñas Necesidad de protección a largo plazo 30 25 20 Prevalencia de HPV oncogénico (%) 15 NHANES, (N=1.921) 10 5 Variable Number o proporción of women Adjusted global prevalence of HPV 10.41% (95% CI 10.2–10.7)2 Number of women worldwide harbouring HPV DNA 291 million3 Number of women worldwide who will experience at least one HPV-16 o -18 infección during their lifetime 105 million3 14-19 20-24 25-29 30-39 40-49 50-59 Edad (años) Adaptado de: M. Schiffman, S. K. Kjaer. J Natl Cancer Inst Monogr 14 (2003) 19 19

20 Diseño/ Formulación de la vacuna

21 Visión de desarrollo de la vacuna Cervarix®
16 18 Inmunógenos específicos Respuesta inmune amplia, fuerte y sostenida Antígenos altamente purificados, ensamblados en VLP AS04 = Al(OH)3+ MPL Respuesta inmunológica incrementada Adjuvant System Sistema adyuvante Cervarix® es una marca registrada del grupo de coompañias de GlaxoSmithKline. Paavonen J y cols. Lancet 2007; 364: 1757–65.

22 Impacto del AS04: Respuesta de Anticuerpos
Mas Rápida, Fuerte, y Persistente * anti-V5 VPH16 anti-J4 VPH18 Al(OH)3 AS04 Ac específicos contra epítope V5 (VPH-16) Ac específicos contra epítope J4 (VPH-18) * * TGM de Ac (EU/ml) * * * * * * * vacunación vacunación Tiempo (meses)  Wilcoxon no Paramétric(p <0.05) Giannini SL, Hanon E, Moris P, et al. Vaccine 2006;24:

23 Datos clínicos Eficacia e inmunogenicidad largo plazo (Estudios HPV -007/023) Eficacia clínica (cohorte naive - Estudio PATRICIA- HPV-008) Inmunogenicidad a largo plazo (8.4 y 9.4 años) Inmunogenicidad en adolescentes (Estudio HPV-014) Estudio comparativo HPV-010 Perfil de seguridad y tolerabilidad

24 Eficacia

25 Programa de desarrollo clínico: principales estudios de eficacia
HPV-015 Estudio de Eficacia en mujeres jóvenes adultas (26–45 años) N=5,800 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 Estudio HPV-001 (Estudio primario de eficacia - Fase II) N = 1,113 Estudio HPV-007 (Seguimiento extendido del estudio primario de eficacia ) N = 776 Estudio HPV-023 (Seguimiento extendido en un subgrupo a 9.5 años) N = 433 Seguimineto 27 meses1 Seguimiento 4.5 años2 Seguimiento 5.5 años3 Análisis Final 6.4 años4,5 Seguimiento 7.3 años6,9 Seguimiento 8.4 años10 Seguimiento 9.4 años11 Estudio HPV-008 PATRICIA (Estudio de eficacia pivotal FASE III (Mujeres 18–25 años) N = 18,644 Seguimiento extendido 4 años (post- dosis1) FIN del ESTUDIO12 14.8 meses(post- dosis1) Análisis interino7 34.9 meses (post- dosis 1) Análisis final8 1. Harper D, et al. Lancet 2004; 364:1757–1765; 2. Harper D, et al. Lancet 2006; 367:1247–1255; 3. Gall S, et al. AACR 2007; 4. Harper D, et al. SGO 2008; Abstract; 5. GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group. Lancet 2009; 374:1975–1985; 6. Carvalho ND, et al Vaccine 28 (2010) 6247–6255; 7. Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369: ; 8.Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314; 9. Carvalho ND, et al. ESGO 2009; 10. Roteli-Martins CM, Hum Vacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8; 11. Naud P, et al IPvC 2011 ; 12. Paavonen J et al IPvC 2010 Abstract 689 / Lethinen et al Lancet Oncol 2012, 13:89-99

26 Protección sostenida del 100% año tras año contra NIC2+ por VPH 16 / 18 (Estudio HPV001/007/023)
asociadas con VPH 16/181 Cervarix® Control Eficacia de la vacuna n % IC 95% Estudio inicial de eficacia 27 meses 3 100 NA Análisis combinado del estudio inicial de eficacia y seguimiento extendido 4.5 años 5 100 -7, 5.5 años 7 100 32, 6.4 años 9 100 51, Subgrupo de 436 mujeres brasileñas seguidas hasta 8,4 años: En el grupo control, casos de infección incidente continuaron ocurriendo (n = 5), pero no en el grupo vacunado2 Ningún nuevo caso de NIC2+ por VPH 16 o 18 fue observado en ningún de los grupos2 * El estudio inicial de eficacia no fue diseñado para tener la fuerza de calcular la eficacia de la vacuna contra NIC histológicamente confirmada. n = número de mujeres que reportaron cuando menos un evento en cada grupo. Análisis de intensión de tratar (ITT). 1.-GlaxoSmithKline Vaccine HPV-007 Study Group, Romanowski B, et al. Lancet 2009;374(9706): ; 2.- Roteli-Martins CM, Hum Vacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8 26

27 Estudio PATRICIA (HPV-008): Diseño general
(PApilloma TRIal against Cancer In young Adults) Análisis interino 14.8 meses*1 Análisis Final 39.4 meses*2 Análisis de fin de estudio 4 años*3 * Tiempo medio de seguimiento en la cohorte TVC Estudio de eficacia fase III conducido en 14 países1,2 de: Europa, Asia-Pacífico, Norte América y América Latina (15% de la pob.) Mujeres jóvenes (n= 18,644 incluidas) Edad: 15–25 años Randomizadas (1:1) esquema de 3 dosis (0-1-6 meses) Cervarix® o vacuna contra Hep. A (Havrix®) Paavonen J, et al. Lancet 2007; 369: ; Paavonen J, et al. Lancet 2009; 374:301–314 Paavonen J et al IPvC 2010 Abstract 689 / Lethinen et al Lancet Oncol 2012, 13:89-99 Cervarix® y Havrix® son marcas registradas de GlaxoSmithKline 27

28 Estudio HPV-008 - PATRICIA Descripción del análisis de cohortes
TVC N=18,644 ≥ 1 dosis (92% de los sujetos recibieron las 3 dosis) El caso se cuenta ≥1 día post Dosis 1 Incluye a las mujeres independientemente de su status basal citológicos, serológicos o ADN del VPH Tiempo medio de seguimiento : 43,7 M post-dosis 1 TVC-naïve* N=11,644 ≥ 1 dosis (92% de los sujetos recibieron las 3 dosis) El caso se cuenta ≥1 día post Dosis 1 Al mes 0: Citología Normal ADN –VPH negativo para 14 tipos de HPV oncogénicos Seronegativo para HPV-16 y -18 Tiempo medio de seguimiento: 44.2 M post-dosis 1 ATP-E N = 16,114 De acuerdo a protocolo Recibieron 3 dosis El caso se cuenta ≥1 día post Dosis 3 Citología Normal o de bajo grado en el mes 0 Tiempo medio de seguimiento: M post-dosis 3 *TVC-naïve se aproxima a adolescentes VPH naïve TVC: Cohorte total vacunada ATP-E: Eficacia de acuerdo a protocolo TVC-naïve: Cohorte total vacunada de mujeres VPH –naïve

29 Eficacia Vacunal (IC 95% )
Resultados NIC2+ y NIC3+ Eficacia de la Vacuna VPH-16/-18 Cohorte TVC-naïve : Asignación de tipo de VPH Fin-de-estudio (4 años): Endpoint Grupo N n Eficacia Vacunal (IC 95% ) % LL UL P-value NIC2+ VPH-16/18 Vacuna 5466 1 99 94,2 100.0 <0.0001 Control 5452 93 NIC3+ HPV-16/18 Vacuna 5466 100.0 85.5 <0.0001 Control 5452 27 Cohorte TVC-naïve : Población naïve a 14 tipos oncogénicos de VPH al inicio del estudio N = número de mujeres evaluables en cada grupo; n = número de mujeres evaluables que reportaron al menos un caso en cada grupo Lethinen et al. Lancet oncol 2012;13:89-99

30 Eficacia de la Vacuna independientemente del tipo de VPH
CohorteTVC-naïve Fin-de-estudio (4 años) Endpoint Vaccine cases N = 5.466 Control cases N = 5.452 Vaccine efficacy % 95% CI NIC2+ 61 172 64,9 52,7–74,2 NIC3+ 3 44 93,2 78,9–98,7 AIS 7 100,0 31,0-100 Cohorte TVC-naïve : Población naïve a 14 tipos oncogénicos de VPH al inicio del estudio N = número de mujeres evaluables en cada grupo; n = número de mujeres evaluables que reportaron al menos un caso en cada grupo Lethinen et al. Lancet oncol 2012

31 93% de reducción independientemente del tipo de VPH para NIC3+
Número de casos de NIC3+ asociados a tipos de VPH vacunales y no vacunales (TVC-naïve) Asociado con VPH 16/18 Asociado con VPH 16/18 y coinfección con otros tipos no vacunales Asociado con tipos no vacunales 93% de reducción independientemente del tipo de VPH para NIC3+ Adaptado de Lehtinen M, et al. Lancet Oncol, 2012

32 Análisis de Fin de Estudio
Eficacia de Cervarix contra otros tipos oncogénicos no incluidos en la vacuna para NIC2+ CohorteTVC naïve ; Asignación de tipos de VPH Fin-de-estudio (48 meses) Tipo VPH Grupo Análisis de Fin de Estudio N n Eficacia% IC 95% VPH-31 vacuna 5466 3 89.4 (65.5, 97.9) control 5452 28 VPH-33 5 82.3 (53.4, 94.7) VPH-45 100.0 (41.7; 100.0) 8 Sujetos DNA negativo basal para el tipo correspondiente; N = números de mujeres evaluables en cada grupo; n = número de mujeres evaluables reportando al menos un evento en cada grupo Wheeler c et al. Lancet Oncology 2012; 13:

33 Anticuerpos contra VPH 16 y 18: modelos matemáticos predictivos
Basado en 6.4 años de datos de inmunogenicidad VPH-16 VPH-18 CI, intervalo de confianza; EU, Unidades inmunoenzimáticas; GMT, título medio geométrico Se estima que los títulos de anticuerpos anti VPH 16 y VPH 18 permanecerían detectables y sobre los niveles de la infección natural por lo menos 20 años 1. David MP, et al. Gynecol Oncol Fraser C, et al. Vaccine 2007; 25:

34 Inmunogenicidad

35 Todas responden a la vacunación: Títulos de anticuerpos y positividad luego de 3 dosis
15-25 años 26-35 años 36-45 años 46-55 años Fase de meseta estudio HPV-001/007 1 10 100 1000 10000 100% HPV-16 HPV-18 Infección Natural TMG (EU/ml) Cohorte DAP, Seronegativas al inicio, resultados al mes 7 Adaptado de: Schwartz TF. et al .J Clin Oncol 2006; Abstract N° ASCO Annual Meeting Proceedings Part I. Vol 24,N° 18S (June 20 Suppl), 2006:1008; Schwartz TF. Expert Obstet Gynecol 2007; 2(3):

36 Niveles de anticuerpos altos y sostenidos en un amplio rango de edad al largo del tiempo
Al menos 8 veces más altos que en la infección natural HPV-16 HPV-18 Meses Análisis de acuerdo al protocolo (ATP), Inlcuye mujeres seronegativas previo a la vacunación Keam SJ & Harper DM. Drugs. 2008;68 (3):359-72; Presentation Gall S. AACR 2007; Presentation Schwarz TF Eurogin, 2007; Schwarz TF, et al. Vaccine 2009;27:581-7.

37 Inmunogenicidad Prolongada y Sostenida a 8,4 años para VPH-16 y VPH-18
1000 100 10 10000 PRE [M51- M56] [M7] [M12] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] 100% seropositividad VPH 16 TGM, EL.U/ml > 11-veces mayor que la infección natural Meses tras la 1er dosis 1 1000 100 10 10000 PRE [M51- M56] [M7] [M12] [M18] [M33- M38] [M39- M44] [M45- M50] [M57- M62] [M63- M68] [M69- M74] [M75- M76] [M77- M82] [M83- M88] [M89- M94] [M95- M101] 100% seropositividad VPH 18 TGM, EL.U/ml > 10-veces mayor que la infección natural Niveles de Acs tras la infección natural = Meses tras la 1er dosis HPV-001 HPV-007 HPV-023 PRE = pre-vacunación; * Por ELISA. Adaptado de Roteli-Martins CM, Hum Vacc & Immunotherapeutics 2012;8:3,1-8

38 Inmunogenicidad Prolongada y Sostenida a 9,4 años para VPH-16 y VPH-18
Estudio HPV-001 Estudio HPV-007 Estudio HPV-023 HPV-16 100% seropositividad HPV Control ≥14 mayor que la infección natural * GMT (EL.U/mL) HPV-18 HPV Control 100% seropositividad ≥10-mayor que la infección natural* GMT (EL.U/mL) Las lineas rojas indican niveles de infección natural *Niveles de Anticuerpos en mujeres (seropositivo y DNA-negativo) del estudio fase III quienes aclararon la infección natural antes del ingreso al estudio Paavonen J et al. Lancet 2007;369:2161–2170; Naud P, et al IPvC 2011

39 10–14 años Estudio HPV-014: en niñas de años los TGMs son al menos 2 veces mayores que en ♀ 15–25 años 1,000 100 10 1 10,000 7 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 TGM (EU/ml) 69-74 75-76 Anti-VPH 16 IgG Tiempo seguimiento (meses) 15-25 años TGM (EU/ml) 1,000 100 10 1 10,000 7 12 18 25–32 33–38 39–44 45–50 51–56 57–62 63–68 69-74 75-76 Anti-VPH 18 IgG Tiempo seguimiento (meses) Harper D et al. Lancet 2006;367:1247–1255; Presentation Gall S, AACR, Los Angeles, April 14–18, 2007; Rombo L, ESPID, Porto, Portugal, May 2-4,2007, Harper DM, Dubin G. ESGO, Berlin, Germany, October 28 - November 1, 2007, Late breaker Abstract, Wheeler CM, et al. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008; Poster Abstract 698; Schwarz TF, Descamps D. ESPID, Graz, Austria, May 13-17, 2008;

40 Mujeres de 10-65 años [ al Mes 36 ]
Fuerte correlación entre los niveles de Anticuerpos Séricos y en la Mucosa Cervical Mujeres de años [ al Mes 36 ] Anti-HPV-16 Anti-HPV-18 Títulos Log (anti-HPV-16/IgG total) en la SCV Títulos Log (anti-HPV-18/IgG total) la SCV Títulos séricos Log (anti-HPV-16/IgG total) Títulos séricos Log (anti-HPV-18/IgG total) SCV = Secreción cérvico-vaginal Altos niveles de IgG en el Suero  Altos niveles de IgG en la Mucosa Schwarz TF, Kocken M, Petäjä T, et al. Correlation between levels of human papillomavirus (HPV)-16 and 18 antibodies in serum and cervicovaginal secretions in girls and women vaccinated with the HPV-16/18 AS04-adjuvanted vaccine. Hum Vaccines 2010;6(12);

41 Estudio comparativo HPV-010

42 ¿Hay diferencias entre las vacunas?
Cervarix® Gardasil® Antígenos1,2 Administración1,2 20 μg VPH-16 VLP 20 μg VPH-18 VLP 0, 1, 6 meses 40 μg VPH-16 VLP 20 μg VPH- 6 VLP 40 μg VPH-11 VLP 0, 2, 6 meses Sistema de Expresión Vector Baculovirus Saccharomyces cerevisiae Adyuvante AS04 (50 μg MPL* μg Al(OH)3) AAHS (225 μg Sulfato hidroxifosfato de aluminio amorfo) Cervarix® es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline. Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc. 1.Cervarix®. European Summary of Product Characteristics, 2007; 2.Gardasil®. European Summary of Product Characteristics, 2008; 42

43 Respuestas de anticuerpos neutralizantes
Mes 7 Cervarix® Cohortes ATP Gardasil® 18–26 años GMT (ED50) 3,7-veces 100000 10000 1000 100 7,3-veces VPH-16 VPH-18 27–35 años 4,8-veces 100000 10000 1000 100 9,1-veces VPH-16 VPH-18 36–45 años 2,3-veces 100000 10000 1000 100 6,8-veces VPH-16 VPH-18 100 98 Tasa seroconversión (%) Cervarix® es una marca del grupo de compañías GlaxoSmithKline. Gardasil® es una marca registrada de Merck & Co. Inc. Einstein MH, y cols. Human Vaccine 2009;5:

44 Respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos
(mujeres de años de edad) Mes 24 Cervarix es marca registrada de GlaxoSmithKline Gardasil es marca registradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december

45 Respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos
(Mujeres de años) Mes 24 Cervarix es marca registrada de GlaxoSmithKline Gardasil es marca registradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december

46 Respuesta de anticuerpos neutralizantes séricos
(Mujeres de años) Mes 24 Cervarix es marca registrada de GlaxoSmithKline Gardasil es marca registradad de Merck & Co. Inc. M7: Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5: 1–15; M12: Einstein et al.ESGO2009, Belgrade,Serbia (poster 102); M18:Einstein M on behalf of the HPV010 study group. IDSA 2009, Philadelphia, US. (poster LB-38); Einstein MH et al. Human Vaccines 7:12;1-16;december

47 Estudio Comparativo a 36 meses Ac neutralizantes en mujeres 18 a 26 años
HPV-16 HPV-18 GMR: 3.7 GMR: 4.4 GMR: 5.1 GMR: 5.8 GMR: 5.9 GMR: 7.3 GMR: 7.5 GMR: 9.0 GMR: 9.4 GMR: 12.5 GMTs (ED50) GMTs (ED50) HPV-6/11/16/18 HPV-16/18 Meses Infección natural desde estudio HPV-010† Cervarix™ HPV-16 : 100% CervarixTM HPV 18: 100% Gardasil® HPV-16: 98.4% Gardasil HPV 18: 78.9% *ATP cohort for immunogenicity, subjects HPV DNA-negative and seronegative at baseline †Natural infection defined as GMTs in women from the HPV-010 study (NCT ) who had cleared a natural infection before enrolment (i.e., those who were seropositive and DNA-negative at Month 0; Einstein MH et al. Hum Vaccine 2009; 5:1–15) PBNA, pseudovirion-based neutralization assay; GMTs, geometric mean titers; GMRs, geometric mean ratios Einstein et al, Eurogin 2011

48 Perfil de seguridad y tolerabilidad

49 Análisis de seguridad combinado de 11 estudios clínicos
Metodología robusta para la recolección de los datos de seguridad con el adicional de recolección prospectiva de los datos de evolución de embarazos y enfermedades autoinmunes Resultadados de seguridad VPH Grupo control agrupado* Mujeres relatando al menos un EAS# 2.8% 3.1% Condiciones clinicamente significantes 19.4% 21.4% Nuevos casos de enfermedades crónicas 1.7% Nuevos casos de enfermedades autoinmunes 0.4% 0.3% *Los controles incluyen placebo (Alum – Al(OH)3) y la vacuna contra Hepatitis A, Havrix™ (360µg y 720µg), los cuales no contienen el MPL. Cervarix® tiene un perfil de seguridad acceptable semejante al de otras vacunas licenciadas y en uso # EAS = Evento adverso serio Descamps D, et al. Hum Vaccin 2009; 5:332–340.

50 Datos de Seguridad (PATRICIA)
Aproximadamente a todas las mujeres jóvenes: ≥ 1 dosis Cohorte TVC End of study analysis1 Resultado Vacuna (N = 9,319) % (n) Control (N = 9,325) Eventos adversos serios 9.0 (835) 8.9 (829) Eventos adversos serios relacionados a la vacunación 0.1 (10) 0.1 (5) Condiciones clínicamente importantes 35.4 (3.298) 36.2 (3.378) Nuevos casos de enf. crónicas 3.1 (285) 3.3 (307) Nuevos casos de enfermedades autoinmunes 1.1 (99) 1.0 (95) Muertes 0.1 (13) Embarazo* N=2257 Neonatos normales 72.8(1.642) 74 (1.671) Neonatos con Anomalías (congénitas y condiciones médicas significantes) 1.2 (26) 1.0 (22) Abortos espontáneos 9.1 (205) 8.6 (195) Los eventos adversos más comunes fueron cefalea, mialgia, fatiga, reacciones en el sitio de inyección incluyendo dolor, enrojecimiento e inflamación.2 * Los datos son insuficientes para recomendar el uso de Cervarix® durante el embarazo. La vacunación debería posponerse hasta después del parto. 1. Adaptado de Lehtinen M et al. Lancet Oncol 2012; 13: 89-99; 2. EMA. SPC for Cervarix®. February 2011. TVC: cohorte total vacunada 50

51 Prevención

52 La mejor estrategia de prevención del cáncer de cuello uterino
+ Vacunación Detección por Papanicolaou La vacunación, combinada con la detección oportuna, reducirá de forma significativa la incidencia del cáncer cérvico-uterino y las necesidades de seguimiento o tratamiento de citologías anormales.

53 Muchas Gracias por su atención !!!