Comparación combinaciones de INTR  ZDV/3TC vs TDF + FTC –934  ABC/3TC vs TDF/FTC –HEAT –ACTG A5202 –ASSERT  FTC/TDF vs FTC/TAF –Studies GS-US-292-0104.

Presentación del tema: "Comparación combinaciones de INTR  ZDV/3TC vs TDF + FTC –934  ABC/3TC vs TDF/FTC –HEAT –ACTG A5202 –ASSERT  FTC/TDF vs FTC/TAF –Studies GS-US-292-0104."— Transcripción de la presentación:

1 Comparación combinaciones de INTR  ZDV/3TC vs TDF + FTC –934  ABC/3TC vs TDF/FTC –HEAT –ACTG A5202 –ASSERT  FTC/TDF vs FTC/TAF –Studies GS-US-292-0104 and GS-US-292-0111

2 GS-US-292-0104/0111  Diseño  Objetivos –No inferioridad de E/C/F/TAF a S48: % Carga viral < 50 c/mL por intención de tratar, análisis snapshot (margen inferior del IC 95% para la diferencia = -12%) –Seguridad: creatinina sérica, proteinuria, MMO* de cadera y columna E/C/F/TAF QD E/C/F/TDF placebo E/C/F/TDF QD E/C/F/TAF placebo Randomización* 1 : 1 Doble-ciego Adultos Vírgenes de ARV Carga viral > 1,000 c/mL Cualquier recuento de CD4 eGFR ≥ 50 mL/min * Randomización estratificada por carga viral ( 100,000 c/mL), recuento de CD4 al screening, y región geográfica Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD N = 867 N = 866 S96S144S48 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print * MMO: Masa Mineral Ósea

3 E/C/F/TAF N = 866 E/C/F/TDF N = 867 Mediana de edad, años3335 Mujeres15% Carga viral (log 10 c/mL), mediana4.58 Carga viral > 100,000 c/mL23% Recuento de CD4 (/mm 3 ), mediana404406 CD4 < 200/ mm 3 13%14% eGFR (Cockroft-Gault), mL/min, mediana117114 Discontinuación a S48, n (%)45 (5%)71 (8%) Por falta de eficacia23 Por eventos adversos813 Pérdida de seguimiento/ Retiro de consentimiento15 / 1218 / 16 No adherencia21 Caracterítsicas basales y disposición de pacientes GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

4  Subestudio de PK intensivo : –E/C/F/TAF, N = 36 (subestudio PBMC : 21/36) –E/C/F/TDF, N = 29 (subestudio PBMC : 14/29) Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print Niveles de TFV en plasma e intracelulares de TFV-DP 06121824 Horas 5 10 100 500 E/C/F/TDF (N = 29) E/C/F/TAF (N = 36) E/C/F/TDF (N = 14) 0 5 10 15 20 E/C/F/TAF (N = 21) X 4.1 X Estado estable TFV PK E/C/F/TDF N = 29 E/C/F/TAF N = 36 % reducción Media AUC tau ng*h/mL (% CV)3,410 (25)297 (20)91 Media de concentración plasmática de TFV, ng/mL (SD) TFV-DP Intracelular Exposición de TFV (µM*h), media geométrica (IC95%) GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD

5 Respuesta al tratamiento a la semana 48 Carga viral < 50 c/mL, ITT, análisis snapshot E/C/F/TAF E/C/F/TDF 25 50 100 75 92 90 % diferencia ajustada (95%CI) = 2.0% (- 0.7 ; 4.7) 94 91 Análisis primario (Overall) < 100,000 0 800/ 866 784/ 867 87 89 86 89 93 91 By baseline carga viral (c/mL)By baseline CD4 count(/mm 3 ) > 100,000< 200≥ 200 610/ 672 171/ 196 174/ 195 629/ 670 96/ 112 104/ 117 703 /753 680/ 750 GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

6 Respuesta al tratamiento a la semana 48 Secondary endpoints 25 50 100 75 84.4 84.0 % diferencia ajustada (95%CI) = 0.4% (- 3.0 ; 3.8) 98 97 Carga viral < 20 c/mL, ITT, snapshot 0 93.0 92.3 97.5 97.0 763/ 789 781/ 801 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print Por-protocolo diferencia ajustada (95%CI) = 0.8% (- 1.0 ; 2.5) Carga viral < 50 c/mL Dato faltante=Fallo Dato faltante=Excluido diferencia ajustada (95%CI) = 0.8% (- 1.8 ; -3.3) diferencia ajustada (95%CI) = 0.5% (- 1.2 ; -2.1) GS-US-292-0104/0111 E/C/F/TAF E/C/F/TDF

7  Criterios para las pruebas de Resistencia –2 cargas virales consecutivas > 50 c/mL (con la segunda ≥ 400 c/mL) después de alcanzar 400 c/mL a S48 o ultima visita del estudio E/C/F/TAF, N = 866E/C/F/TDF, N = 867 Analizados para desarollo de resistencia16 (1.8%)19 (2.2%) Resistencia primaria emergente (genotiipica)7 (0.8%)5 (0.6%) Resistencia emergente a INTR75 M184V/I M184V/I + K65R 6161 3232 Resistencia emergente a inhibidores de la integrasa53 T66A E92Q Q148R Q148R + T66I/A Q148R + E92Q N155H 120101120101 011010011010 Resistencia a semana 48 GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

8 E/C/F/TAFE/C/F/TDF Diarrea17%19% Nausea15%17% Cefaleas14%13% Infeccion respiratoria alta11%13% Nasofaringitis9% Fatiga8% Tos8%7% Vomitos7%6% Artralgia7%5% Dolor lumbar7% Insomnio7%6% Rash6% Fiebre5% Mareos5%4%  Eventos adversos (todos los grados) ocurriendo en ≥ 5% de los pacientes en cada grupo (S48) GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

9 E/C/F/TAFE/C/F/TDF Todos los eventos adversos8 (0.9%)13 (1.5% Eventos adversos relacionados a la droga de estudio 7 (0.8%)11 (1.3%)  Eventos adversos determinantes de discontinuación de la droga de estudio  Muerte E/C/F/TAFE/C/F/TDF N23 Causa ACV embolico Intoxicacion alcoholica Paro cardiaco Sobredosis de múltiples drogas Infarto de miocardio Relacionada a la droga de estudio 00 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD

10 E/C/F/TAFE/C/F/TDF Cualquier evento20% Aumento de CK7%6% Aumento de LDL (ayuno)5%2% Hipercolesterolemia (ayuno)2%1% Hematuria (cuantitativa)2% Aumento de AST2% Aumento de amilasa serica2%3% Neutropenia, < 1000 neutrofilos/  L 2% Aumento de ALT1%  Anomalías de laboratorio grado 3 o 4 en ≥ 1% de pacientes en cada grupo (S48)  Discontinuación por evento renal  E/C/F/TAF = 0  E/C/F/TDF = 4 :fallo renal = 2, disminución del filtrado glomerular GFR = 1, nefropatía = 1 GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

11 Media (DS) de cambio en eGFR (Cockcroft-Gault), mL/min, desde el basal Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD E/C/F/TAF E/C/F/TDF Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print Cockroft-Gault 0 5 10 15 20 25 30 35 p < 0,001 26 12 CKD-EPI-Creatinina sérica Ecuación eGFR 31 17 p < 0,001 GS-US-292-0104/0111 Pacientes con ≥ 25% reducción en el filtrado glomerular

12 Cambios en la relacion cuantitativa proteinuria/creatininuria a semana 48 BaselineMedia % cambio a S48* E/C/F/TA F E/C/F/TDFE/C/F/TAFE/C/F/TDF Proteina : creatinina (mg/g)44 -3+20 Albumina : creatinina (mg/g)55-5+7 Proteína ligando de retinol : creatinina (  g/g) 6467+9+51 Beta2-microglobulina : creatinina (  g/g) 101103-32+24 * p<0.001 for all Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD E/C/F/TAFE/C/F/TDF Tubulopatia subclinica (> 2 anomalías confirmadas)01 (0.1) Creatinina serica (incremento ≥ 0.4 mg/dL)00 Hipofosfatemia (reducción ≥ 1 grade)3 (0.3)4 (0.5) Glucosuria normoglucemica (incremento ≥ 1 grado de glocosa urinaria ; glucemia ≤ 100 mg/dL) 02 (0.2) Proteinuria (incremento ≥ 2 grado)2 (0.2) Anomalías renales de laboratorio a semana 48, n (%) Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print GS-US-292-0104/0111

13 Media de cambio % (DS) en BMD de columna a semana 48 845 850 797 816 784 773 ≥ 3% ganancia Cambio en BMD de columna a S48 Ganancia o pérdida < 3% ≥ 3% perdida E/C/F/TAF E/C/F/TDF GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD E/C/F/TAF E/C/F/TDF ‒ 1.30 p <0.001 ‒ 2.86 2448 Semana 0 2 -2 -4 -6 0 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

14 14 836 848 789 815 780 767 E/C/F/TAF E/C/F/TDF GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD ‒ 0.66 p <0.001 ‒ 2.95 2448 Semana 0 E/C/F/TAF E/C/F/TDF 0 2 -2 -4 -6 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print Media de cambio % (DS) en BMD de cadera a semana 48 ≥ 3% ganancia Cambio en BMD de cadera a S48 Ganancia o pérdida < 3% ≥ 3% perdida

15 Lípidos en ayunas a semana 48 Pacientes iniciando hipolipemiantes 3.6% E/C/F/TAF vs 2.9% E/C/F/TDF (p = 0.42) E/C/F/TAF Basal Semana 48 E/C/F/TDF Basal Semana 48 GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Colesterol TotalLDLHDLTriglicéridos Valores de la mediana (mg/dL) p < 0.001 p < 0.001 p < 0.001 p = 0.027 p = 0.84 189 177 115 109 51 48 108 114 160 101 44 95 0 50 100 150 200 TC:HDL ratio 3.7 3.6 0 1 2 3 4 5 Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print

16  Resumen de resultados a semana 48 –E/C/F/TAF QD es virológicamente no inferior a E/C/F/TDF QD –92% de los pacientes tratados con E/C/F/TAF alcanzaron supresión virológica a semana 48 –Altas y similares tasas de respuesta, independientemente de la carga viral basal, recuento de CD4, edad, sexo, raza –Bajas tasas de fallo virológico, con resistencia emergente < 1% en ambas ramas –Aumento de CD4 desde el basal significativamente mayor con E/C/F/TAF –Discontinuación por eventos adversos : 0.9 % vs 1.5 % Discontinuación debidas a eventos renales: 0 vs 4 –Eventos adversos reportados con frecuencia similar en ambas ramas –Sin casos de tubulopatia proximal –Comparado con E/C/F/TDF, E/C/F/TAF demostró: Significativamente menores caídas en eGFR Significativamente menos proteinuria, albuminuria, y proteinuria tubular Significativamente menor impacto en BMD de columna y cadera Mayor incremento en lípidos de ayuno GS-US-292-0104/0111 Estudios GS-US-292-0104 y GS-US-292-0111: E/C/F/TAF QD vs E/C/F/TDF QD Sax PE, Lancet 2015 April 16; Epub ahead of print