Efectos de Tofacitinib en subpoblaciones de linfocitos y carga viral de CMV y EBV en pacientes con psoriasis en placa Valenzuela F, 1 Papp K, 2 Pariser.

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1 Efectos de Tofacitinib en subpoblaciones de linfocitos y carga viral de CMV y EBV en pacientes con psoriasis en placa Valenzuela F, 1 Papp K, 2 Pariser D, 3 Tyring S, 4 Wolk R, 5 Buonanno M, 5 Wang J, 6 Valdez H 7 1 Departamento de Dermatología, Universidad de Chile, Santiago, RM, Chile; 2 K. A. Papp Clinical Research and Probity Medical Research, Waterloo, ON, Canada; 3 Department of Dermatology, Eastern Virginia Medical School and Virginia Clinical Research Inc, Norfolk, Virginia, USA; 4 CCS (Center for Clinical Studies) Texas, Webster, TX, USA; 5 Pfizer Inc, Groton, CT, USA; 6 Quintiles, Cambridge, MA, USA; 7 Pfizer Inc, New York, NY, USA SOLAPSO (2012); Sociedad Latinoamericana de Psoriasis – 1er Congreso Latinoamericano de Psoriasis; Buenos Aires; 30 Noviembre - 2 Diciembre, 2012 Póster Nº 81 Introducción Tofacitinib es un nuevo inhibidor oral de quinasa asociada a Janus (JAK) que esta siendo investigado como inmunomodulador en distintas patologías, incluyendo psoriasis en placa. 1-3 Algunas citocinas inhibidas por tofacitinib son importantes en el desarrollo linfocitario y sus funciones efectoras, 4 lo que puede influir en la inmunovigilancia. Por lo tanto, se analizaron los efectos de tofacitinib en las subpoblaciones linfocitarias, carga viral y proteína C reactiva (PCR; un marcador de inflamación) en un estudio exploratorio. Métodos En un estudio fase 2, 12 semanas de duración, doble ciego, placebo-controlado con tofacitinib oral (2, 5 o 15 mg cada 12 hrs. [BID]) en pacientes con psoriasis en placa moderada a severa. 3 Se analizaron muestras de sangre y suero que fueron extraídas en condición basal (W0), e intra-tratamiento en las semanas 2, 4, 8, y 12. Las subpoblaciones linfocitarias fueron identificadas y contabilizadas por citometria de flujo : T helper (T H ; CD3+/4+), T citotoxicos (T C ; CD3+/8+), linfocitos B (CD19+) y Natural Killer (NK; CD16+/56+). Las cargas virales seriadas de citomegalovirus (CMV) y virus de Epstein-Barr (EBV) fueron cuantificadas usando la reacción de polimerasa en cadena. Se definió nivel "detectable" el conteo de DNA > 0. Resultados Después de 12 semanas de tratamiento, tofacitinib se asoció a: Mejoría significativa dosis dependiente de respuestas PASI 75 (objetivo primario; Tabla 1). 3 Ausencia de cambios significativos en linfocitos T H o T C (Figura1). Aumento leve de conteo de linfocitos B y disminución de conteo de NK (Figura 1). Cambios promedios de la PCR respecto a W0 fueron dosis dependientes en tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID : +0.7, -2.0 y -3.0 mg/L vs. +1.1 placebo. Ausencia de cambios en carga viral de EBV o CMV (Figura 2). Número de pacientes con cargas virales indetectables en W0 y detectables después de tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID o placebo fue : – CMV 5/45, 3/45 y 16/47 vs. 2/48; –EBV: 11/25, 4/20 y 14/29 vs. 5/22. A la inversa, más pacientes en el grupo placebo (9/20) viraron de carga viral EBV detectable a indetectable vs. tofacitinib 2, 5 y 15 mg BID (4/14, 4/14 y 1/14). Al analizar los datos agrupando a los pacientes, el coeficiente de correlación de Spearman (rho) mostró: Cambios importantes en linfocitos B, T H y T en general después de 12 semanas de tratamiento se correlacionaron débilmente con cambios en carga viral de EBV (rho: 0.25, 0.19 y 0.20) pero no con la carga viral de CMV (sin correlación). Cambios importantes en linfocitos B y T se correlacionaron en forma inversa con los cambios en proteína C reactiva (rho: -0.40, -0.28, -0.26 Y -0.20) El análisis multivariable (modelo general lineal) mostró: No hay relación entre cambios en carga viral de CMV o EBV y los cambios en subpoblación linfocitaria o dosis de tofacitinib. Los cambios en proteína C reactiva se relacionaron significativamente con cambios en linfocitos T c (p=0.026) y dosis de tofacitinib (p=0.043). Conclusiones Después de 12 semanas de administración, tofacitinib se asoció a una leve disminución de recuento de NK y aumento en linfocitos B. No hubo cambios significativos en conteo de T H ni T C. No hubo cambios significativos en cargas virales de EBV o CMV. Resultados sugieren que tofacitinib no tendría efectos significativos en conteo de células cruciales para el control de infecciones virales crónicas o reactivación viral a las 12 semanas de uso. Referencias 1.Flanagan ME, Blumenkopf TA, Brissette WH, et al. J Med Chem 2010; 53: 8468-84 2.Meyer DM, Jesson MI, Li X, et al. J Inflamm 2010; 7: 41 3.Papp KA, Menter A, Strober B et al. Br J Dermatol 2012; 167 (3): 668-677 4.Ghoreschi K, Jesson MI, Li X, et al. J Immunol 2011; 186 (7): 4234-43 Tabla 1. Características basales de los pacientes en las 4 ramas de asignación de tratamiento; respuesta a tratamientos en grupos tofacitinib vs. placebo. Características basales 3 Placebo2 mg BID5 mg BID15 mg BID N5049 Promedio edad, años (SD)44 (13)46 (14)44 (13)44 (52) % hombres7259 63 % caucásicos82748682 Peso promedio, kg (SD)90 (24)90 (23)92 (24)93 (30) PASI promedio (SD)22 (7) 21 (8)23 (10) BSA, promedio % (SD)30 (14)30 (13)30 (17)32 (19) PGA promedio (SD)2.9 (0.4) 2.9 (0.5) Respuesta a 12 semanas de tratamiento 3 Placebo2 mg BID5 mg BID15 mg BID nana 34383943 Respuesta PASI 75 b, % Diferencia con placebo (90% CI) p-value vs. placebo 225 23 (12-34) p<0.001 41 39 (27-51) p<0.0001 67 65 (53-76) p<0.0001 BSA, área de superficie corporal PASI, Psoriasis Area y Severity Index; PGA, Evaluación médica global (puntaje 0-4 según severidad); a número de sujetos con PASI evaluables en semana 0 y posterior; b objetivo primario del estudio, con valores faltantes imputados “por última observación realizada” (LOCF) Figura 1. Ausencia de cambios significativos en T H y T C ; aumento modesto de Linfocitos B y disminución en conteo de NK. Linfocitos T helper (CD3+/4+)Linfocitos T citotoxic (CD3+/8+) Linfocitos B (CD19+)Linfocitos NK (CD16+/56+) Promedio cels/mm 3 Figura 2. Ausencia de cambios significativos en carga viral de EBV o CMV 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 Epstein-Barr virus DNA, copias/PCR Citomegalovirus DNA, copias/PCR 5215 Tofacitinib, mg BID PBO5215 Tofacitinib, mg BID PBO EBV: ANCOVA de cambios desde la visita basal en EBV a semana12 vs placebo: no significativo PBO, placebo CMV: Modelo mixto longitudinal para cambios desde la visita basal en CMV a semana12 vs placebo: no significativo Basal A Semana 12BasalSemana 12 B Basal4 sem12 sem 600 500 400 300 200 100 0 Basal4 sem12 sem 1200 1000 800 600 400 200 0 Basal4 sem12 sem 400 350 300 200 150 50 0 250 100 Basal4 sem12 sem 400 350 300 200 150 50 0 250 100 5215 Tofacitinib, mg BID PBO5215 Tofacitinib, mg BID PBO Placebo Tofacitinib 2 mg BID 5 mg BID 15 mg BID