NEOPLASIAS RENALES UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MORELOS

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1 NEOPLASIAS RENALES UNIVERSIDAD AUTÓNOMA DEL ESTADO DE MORELOS
FACULTAD DE MEDICINA UROLOGÍA NEOPLASIAS RENALES Séptimo Semestre Grupo C Erick E. Díaz Díaz, Samantha Hernández Gurrión, Salvador Padlla Hernández

2 Anatomía Riñones 12x6x3 cm 140 g ♂, 125 g ♀ Pelvis renal
Cálices menores Cálices mayores Uréteres 4 porciones 25 cm Estrecheces H. Rouviere, V. Delmas. Órganos urinarios. Anatomía Humana. 11° edición. Pp

3 Anatomía Vejiga 2-3 l. Fisiológico: 500 ml 3 capas Uretra ♂ 16 cm
3 porciones Estrecheces y dilataciones Uretra ♀ 4 cm 2 porciones H. Rouviere, V. Delmas. Órganos urinarios. Anatomía Humana. 11° edición. Pp

4 Embriología Pronefros Inicio 4° sem Mesonefros Final 4° sem, 4 semanas
Conductillos eferentes Metanefros 5° sem, funcionan 9° sem Riñones definitivos Vejiga y uretra Seno urogenital K. Moore, T.V.N. Persaud. El aparato genitourinario. Embriología clínica. 7° edición. Capítulo 13, pp

5 Angiomiolipoma

6 Angiomiolipoma Relación con esclerosis tuberosa (45-80%) y linfangiomiomatosis Bilaterales Grandes, hemorrágicos, multiplicidad B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp. 338 Belldegrun, deKernion. Renal Tumors. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 75, pp

7 Patología 3 componentes: vasos abdominales anormales, adipocitos, músculo liso Pleomorfismo, figuras mitóticas B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp. 338 Belldegrun, deKernion. Renal Tumors. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 75, pp

8 Clínica Hallazgos incidentales
Mecánicos: incomodidad, gastrointestinales Hemorragias: dolor súbito, anemia, hipotensión B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp. 338 Belldegrun, deKernion. Renal Tumors. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 75, pp

9 Imagen TC Ultrasonido Angiografía
B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp. 338 Belldegrun, deKernion. Renal Tumors. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 75, pp

10 Tratamiento Lesiones <4 cm: observación anual
Lesiones >4 cm: observación semianual Tumores crecientes o muy sintomáticos Embolización Cirugía conservadora B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp. 338 Belldegrun, deKernion. Renal Tumors. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 75, pp

11 Nefroblastoma (Tumor de Wilms)

12 Tumor sólido más común de la niñez (5% cánceres, 450-500/año)
3° año de vida, monocéntrico, 5% bilateral Superviviencia 90% Familiar y no familiar (11p13, TW1) Relación con malformaciones congénitas De sobrecrecimiento, aniridia, trisomía 18 Hipospadias, criptorquidia, fusión renal B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp Snyder, D’Angio, Evans, Raney. Pediatric Oncology. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 74, pp A. M. Davidoff. Wilms’ Tumor. Curr Opin Pediatr June; 21(3): 357–364.

13 Patogenia y patogénesis
Restos nefrogénicos: perilobar, intralobar. Nefroblastomatosis Macroscópicamente: B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp Snyder, D’Angio, Evans, Raney. Pediatric Oncology. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 74, pp

14 Patogenia y patogénesis
Microscópicamente: Trifásicos: blastema, estroma, epitelio Tipos: No favorable (6%): Anaplasia Favorable: quiste multiloculado, nefroma mesoblástico, rabdomiosarcoma B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp Snyder, D’Angio, Evans, Raney. Pediatric Oncology. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 74, pp

15 Estadificación A. M. Davidoff. Wilms’ Tumor. Curr Opin Pediatr June; 21(3): 357–364.

16 Clínica Masa abdominal: lisa, firme, uniforme, unilateral
Dolor, fiebre, náusea, vómito. Hematuria Hipertensión B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp Snyder, D’Angio, Evans, Raney. Pediatric Oncology. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 74, pp

17 Diagnósticos diferenciales
Malignos Carcinoma de células renales Neuroblastoma Rabdomiosarcoma Hepatoblastoma Linfoma, linfosarcoma Benignos Renal: abscesos, poliquístico, multiquístico displásico, hidronefrosis Quiste mesentérico Quiste del colédoco Esplenomegalia Snyder, D’Angio, Evans, Raney. Pediatric Oncology. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 74, pp B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp

18 Laboratorio BHC, EGO: anemia, hematuria.
Química sanguínea: creatinina, urea, BUN. Enzimas hepáticas. Cálculo de función renal Catecolaminas urinarias, aspiración de médula ósea Snyder, D’Angio, Evans, Raney. Pediatric Oncology. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 74, pp B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp

19 Imagen Radiografías simples: abdomen, torax
Ureteropielografía retrógrada Gammagrafía TC-99/DMSA Pielografía intravenosa Ultrasonido TAC Resonancia magnética Snyder, D’Angio, Evans, Raney. Pediatric Oncology. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 74, pp B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp

20 Tratamiento Medidas quirúrgicas Quimioterapia Radioterapia
B. Konety, R. Williams. Neoplasias del parénquima renal. Urología general de Smith, 13° edición. Capítulo 21, pp Snyder, D’Angio, Evans, Raney. Pediatric Oncology. Campbell’s Urology, 7th edition. Chapter 74, pp A. M. Davidoff. Wilms’ Tumor. Curr Opin Pediatr June; 21(3): 357–364.

21 Tratamiento A. M. Davidoff. Wilms’ Tumor. Curr Opin Pediatr June; 21(3): 357–364.

22 Tratamiento EE-4A: vincristina y dactinomicina, 7 ciclos
DD-4A: vincristina, dactinomicina, y doxirrubicina, 9 ciclos XRT: radioterapia A. M. Davidoff. Wilms’ Tumor. Curr Opin Pediatr June; 21(3): 357–364.

23 Tratamiento AREN0533 A. M. Davidoff. Wilms’ Tumor. Curr Opin Pediatr June; 21(3): 357–364.

24 Tratamiento AREN0321 AREN0534 Anaplasia focal I-III, difusa I: DD4A
Anaplasia focal IV, difusa I-III, difusa IV sin enfermedad mesurable: UH-1 Anaplasia difusa IV con enfermedad mesurable: vincristina/irinotecan de ventana, adición a UH-1 AREN0534 DD4A inicial EE4A en etapas I-II UH-1: ciclofosfamida/carboplatino/etopósido, vincristina/doxorrubicina/ciclofosfamida y radioterapia, 30 semanas A. M. Davidoff. Wilms’ Tumor. Curr Opin Pediatr June; 21(3): 357–364.

25 Sarcoma Neoplasia maligna de origen en tejido mesenquimatoso.
5° década de la vida, predominio masculino Datos clínicos: dolor en flancos abdominales, pérdida de peso. Diseminación local agresiva con metástasis a pulmón e hígado. Sarcomas Renales 50% Leiomiosarcomas (M2:1H) Fibrosarcomas, Liposarcomas, Hemangiopericitomas Los sarcomas son neoplasias malignas originadas en tejido mesenquimatoso (mesodermo) que pueden ser de tejidos óseos o blandos (músculo, nervios, tejido adiposo, etc) “Sar” tiene origen griego y significa carnoso, son neoplasias con poco estroma o tejido conectivo. Los sarcomas renales tienen típicamente origen capsular renal. Hemangiopericitomas: tumor vascular maligno que puede aparecer en distinso vasos del cuerpo. Los pericitos, también llamados células de Rouget, células periendoteliales o murales, son células de la adventicia localizada dentro de la membrana basal de las vénulas capilares y postcapilares . Debido a la presencia de múltiples procesos citoplámaticos, elementos citoesqueléticos característicos y a que rodean células endoteliales, se considera a los pericitios como unas células contráctiles que estabilizan las paredes vasculares y participan en la regulación del flujo sanguíneo en la microcirculacion. Los pericitos influyen sobre la permeabilidad, proliferación, migración y maduración del endotelio vascular. Adicionalmente, los pericitos se comportan como células pluripotentes y se diferencian en adipocitos, osteoblastos y fagocitos, e influyen en la formación de nuevos vasos, sin que se conozca todavía muy bien el mecanismo de la angiogénesis KUMAR, V. ABBAS, A., Robbins y Cotran patología estructural y funcional, Editorial Elsevier, 8° Edición, Madrid, España, pp. 260 TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp

26 Sarcoma Clasificación TNM para sarcomas de tejidos blandos. Etapa
Tumor T1: Sarcoma de 5 cm o menos de ancho T1a: Localización superficial T1a: Localización profunda en la extremidad o abdomen. T2: Sarcoma con amplitud mayor a 5 cm T2a: Localización superficial T2b: Localización profunda en la extremidad o abdomen Ganglios Linfáticos N0: No se ha propagado a ganglios linfáticos cercanos N1: El sarcoma se ha propagado a ganglios linfáticos cercanos Metástasis M0: no se detectan metástasis a distancia M1: propagación a órganos o tejidos distantes. Etapa Clasificación Supervivencia a 5 años Etapa IA Etapa IB T1, N0, M0, G1 o Gx T2, N0, M0, G1 o GX 90% Etapa IIA Etapa IIB T1, N0, M0, G2 o G3 T2, N0, M0, G2 81% Etapa III T2, N0 o N1, M0, G3 56% Etapa IV Cualquier, T,N, o G y M1. No disponible Grado. Se determina según tres factores: diferenciación (puntaje de 1 a 3, 1 siendo más diferenciadas y 3 menos diferenciadas), recuento mitótico (puntaje de 1 a 3, 1 siendo menos células dividiendose) y necrosis tumoral (puntaje de 0 a 2, un puntaje menor significa menos tejido necrótico) Los cánceres con un grado mayor tienden a crecer y propagarse más rápido que los de menor grado. Grado Puntaje total GX Información incompleta G1 2 a 3 G2 4 a 5 G3 6 o más American Cancer Society. Cancer Facts and Figures Atlanta, Ga: American Cancer Society; 2011.

27 Sarcoma Nefrectomía radical para enfermedad localizada.
Tratamiento adyuvante disminuye incidencia de recurrencia local pero no mejora la supervivencia del paciente. Tratamiento de la enfermedad metastásica: Doxorrubicina, Dacarbazina e Ifosfamida Doxorrubicina: Intercalación de ADN inhibiendo biosíntesis de ácidos nucléicos al dificultar el avance de la topoisomerasa II, quien desarrolla el ADN durante la transcripción, y así evita que se libere la doble hélice y detiene el proceso de replicación. RAM: mielosupresión y cardiotoxicidad. Dacarbazina (melanoma maligno, enfermedad de hodgkin, sarcomas) y la Ifosfamida (carcinoma pulmonar, cáncer de testículo, sarcoma óseo y de tejidos blandos, cáncer mamario, carcinoma de ovario, carcinoma de endometrio, cáncer del cuello uterino, hipernefroma, carcinoma de páncreas, linfomas no Hodgkin, enfermedad de Hodgkin.) son también agentes alquilantes, que como efectos adversos pueden implicar vómitos, náuseas, alopecia, inmunosupresión. Ifosfamida; Antineoplásico, agente electrofílico. Actúa en la fase S del ciclo celular, forma puentes inter e intracatenarios en doble hélice de ADN, provocando interferencias en transcripción y replicación. Contraindicado en Insuficiencia Renal. LA urotoxicidad es su efecto adverso limitante (disuria, hematuria) MESNA: En la vejiga urinaria, el fármaco se une mediante un grupo sulfhidrilo activo a una ACROLEÍNA (considerada la causante de los efectos tóxicos vesicales) y otros metabolitos urotóxicos de la ifosfamida y laciclofosfamida. La eliminación renal comienza inmediatamente después de la inyección y concluye antes de las 8 horas. En las primeras 4 horas, la excreción es principalmente en forma de radical sulfhidrilo libre y después casi exclusivamente en forma de disulfuro. El fármaco sin modificar y el metabolito son eliminados sobre todo en la orina; el tiempo máximo para la excreción urinaria de mesna es de 1 h después de una dosis intravenosa TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp

28 Carcinoma de células renales
Tumores de células renales Carcinoma de células claras (convencional) Carcinoma de células claras multilocular Carcinoma papilar Carcinoma cromófobo Carcinoma de conductos colectores de Bellini Carcinoma medular renal Carcinoma con translocación Xp11 Carcinoma asociado con neuroblastoma Carcinoma mucinoso tubular y de células fusiformes Carcinoma de células renales inclasificable WHO Classification of Tumours. Pathology and Genetics of Tumours of the Urinary System and Male Genital Organs. IARC Press, Lyon, 2004).

29 Carcinoma de células renales
Adenocarcinoma renal, hipernefroma, tumor de Grawitz, carcinoma hipernefroide El carcinoma renal representa el 3% de los cánceres y 85% de todos los tumores renales malignos primarios. Es la tercer neoplasia del aparato genitourinario en frecuencia. Pico de incidencia: 60 a 70 años Relación H2:1M Diagnóstico Incidental Factores de riesgo: -Tabaquismo - Raza afroamericana - Hipertensión - Obesidad - Exposición ocupacional - Enfermedad Renal Crónica .- Es la tercer neoplasia de aparato genitourinario en frecuencia, después de próstata y vejiga .- Pico de incidencia de 60 a 70 años, pero la incidencia aumenta desde los 40 años. .- La etiología de las neoplasias renales es desconocida pero se implican exposiciones ocupacionales, aberraciones cromosómicas y mutaciones en genes supresores de tumores. .- El tabaquismo es el factor de riesgo más significativo, aumenta en 35% el riesgo a desarrollar CCR (Carcinoma de células renales), riesgo dosis-dependiente. Dejar el hábito tabáquico es una de las principales recomendaciones de prevención primaria por parte de la asociación Europea de Urología. .- Hipertensión: Estudio: Is there an association between hypertension and cancer mortality?, Grossman E, Department of Internal Medicine D (EG), Chaim Sheba Medical Center, Tel-Hashomer, Israel. Estudios longitudinales y control de casos de Enero de 1966 a Enero de 2000 = La hipertensión se asocio a un riesgo aumentado de mortalidad por cáncer, particularmente CCR. .- Exposición ocupacional a solventes, asbesto, cadmio, derivados del petróleo, etc. .- Mayor incidencia en hombres afroamericanos que en hombres de otras razas. .- Asociado a obesidad, especialmente en mujeres. .- Enfermedad Renal Crónica: Riñon en tratamiento sustitutivo, enfermedad renal quística adquirida – esta última caracterizada por la aparición de múltiples quistes en riñones de pacientes con IRC secundaria a nefropatías no quísticas, como las glomerulopatías por depósito de inmunocomplejos. Los criterios para su diagnóstico son: compromiso renal bilateral con presencia de 3 a 5 quistes en cada lado o un área con quistes que ocupe más del 25% del parénquima renal. Eur Urol 2007 Jun;51(6): Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España. KUMAR, V. ABBAS, A., Robbins y Cotran patología estructural y funcional, Editorial Elsevier, 8° Edición, Madrid, España, pp

30 Carcinoma de células renales
El gen VHL esta localizado en el cromosoma 3p32.3 y actúa como supresor tumoral. Codifica para una proteína que forma parte del complejo ubicuitina ligasa dirigido a otras proteínas para su degradación, un sustrato para esta actividad es HIF1 alfa (factor de transcripción 1alfa inducido por hipoxia). En presencia de oxígeno HIF1a es hidroxilado y se une a proteína VHL, conduciendo a la ubicuitinación y degeneración proteasómica, en entornos hipóxicos esta reacción no se da y HIF1a escapa su degradación entonces puede traslocarse al núcleo y pone en marcha factores angiogénicos y de crecimiento como VEGF, PDGF, TGF-alfa y beta y se estimula el IGF1 = Estimulación de crecimiento celular y angiogenia. En resumen: en ausencia de VHL impide la ubicuitinación y degradación de HIF1a y se asocia con niveles aumentados de factores de crecimiento angiogénicos. Las mutaciones en este gen también se han apreciado en cánceres esporádicos. .- KUMAR, V. ABBAS, A., Robbins y Cotran patología estructural y funcional, Editorial Elsevier, 8° Edición, Madrid, España, pp ,

31 Carcinoma de células renales
FORMAS HEREDITARIAS Síndrome de Von Hippel-Lindau (VHL). Cromosoma 3p Gen VHL que implica predisposición genética: hemangioblastoma cerebeloso, angiomas retinianos y carcinoma o quistes renales bilaterales. Carcinoma de células claras familiar Neoplasia de presentación familiar, sin manifestaciones de VHL pero asociado al gen. Carcinoma papilar hereditario. Cromosoma 7 Predisposición a tumores múltiples bilaterales de histología papilar. Protooncogen MET. .-El CCR presenta dos formas: hereditario y esporádico, la mayoría son esporádicos y las variantes familiares, generalmente con patrón de herencia autosómico dominante, representan solo el 4% de los cánceres renales y se presentan en individuos más jóvenes. Las formas hereditarias tienden a desarrollar neoplasias múltiples diseminadas en todo el parénquima renal, contrario a las esporádicas que se presentan con mayor frecuencia como neoplasia única con generalmente en los polos del riñón, aunque pueden desarrollarse en cualquier parte de este. .- Cáncer Familiar: aparición de uno o más cánceres renales en familiares de primera o segunda línea de un paciente con cáncer renal diagnosticado. .- El síndrome de Von-Hippel-Lindau (VHL) se caracteriza por hemangioblastoma cerebeloso, angiomas retinianos y el 30% desarrollan carcinoma renal bilateral. El gen VHL esta localizado en el cromosoma 3p32.3 y actúa como supresor tumoral. Codifica para una proteína que forma parte del complejo ubicuitina ligasa dirigido a otras proteínas para su degradación, un sustrato para esta actividad es HIF1 alfa (factor de transcripción 1alfa inducido por hipoxia). En presencia de oxígeno HIF1a es hidroxilado y se une a proteína VHL, conduciendo a la ubicuitinación y degeneración proteasómica, en entornos hipóxicos esta reacción no se da y HIF1a escapa su degradación entonces puede translocarse al núcleo y pone en marcha factores angiogénicos y de crecimiento como VEGF, PDGF, TGF-alfa y beta y se estimula el IGF1 = Estimulación de crecimiento celular y angiogenia. En resumen: en ausencia de VHL impide la ubicuitinación y degradación de HIF1a y se asocia con niveles aumentados de factores de crecimiento angiogénicos. Las mutaciones en este gen también se han apreciado en cánceres esporádicos. .-Carcinoma de células claras hereditario o familiar: Neoplasia de presentacion familiar, sin manifestaciones de VHL pero asociado al gen u otro relacionado. .- Carcinoma papilar hereditario: Predisposición a tumores múltiples bilaterales de histología papilar. Protooncogen MET: actúa como receptor de tirosina cinasa para factor de crecimiento de los hepatocitos o factor de dispersión. Interviene en el crecimiento, movilidad celular, invasión y diferenciación morfogenética. *Protooncogen: Genes que regulan el crecimiento y proliferación celular (factores de crecimiento o sus receptores, factores de transcripción o componentes del ciclo celular, sus homólogos mutados son los oncogenes capacez de promover el crecimiento celular en ausencia de señales promotoras normales. .- El síndrome BHD se transmite de modo autosómico dominante. Se ha localizado un gen potencialmente responsable en el cromosoma 17p11.2 : FLCN. Este gen codifica para la foliculina  Síndrome de Birt-Hogg Dubé (BHD) Cromosoma 17p Lesiones cutáneas, quistes pulmonares y neoplasias renales Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España. KUMAR, V. ABBAS, A., Robbins y Cotran patología estructural y funcional, Editorial Elsevier, 8° Edición, Madrid, España, pp ,

32 Carcinoma de células renales
Formas Esporádicas 1. Células Claras % 95% son esporádicos, 98% asociado a mutaciones en cromosoma 3p. Surgen del epitelio tubular proximal Microscópico: Redondas o poligonales Citoplasma claro, abundante Patrón sólido o trabecular Red Vascular Crecimiento Sarcomatoide Macroscópico: Único Zonas Necrosis Pseudocápsula de parénquima comprimido y tejido fibroso .- Los CCR se originan a partir del epitelio tubular renal proximal, con igual frecuencia en cada riñon y distribución al azar en polos superior e inferior. Se originan de la corteza y tienden a crecer dentro del tejido perirrenal, causando protuberancia que permite detectarlos en estudios de imagen. Generalmente son amarillos o naranjas por la abundancia de lípidos, sobre todo en el tipo de células claras. No tienen cápsula renal pero pueden tener pseudocápsula de parénquima renal comprimido, tejido fibroso y células inflamatorias. Carcinoma de células claras. 95% son esporádicos y en el 98% de estos tumores, familiares o esporádicos, asociados o no a VHL, se encuentran mutaciones en el cromosoma 3p. .- La presencia de necrosis usualmente tiene un peor pronóstico clínico. .- Si los tumores aumentan de tamaño pueden protruir hacia cálices, pelvis y finalmente atravesar las paredes del sistema colector para exgtenderse en el uréter, llegando a invadir la vena renal e incluso formar un cordon neoplásico hacia vena cava inferior que puede llegar al corazón derecho. .- Los cambios sarcomatoides son infrecuentes en todos los tipos de CCR, pero representan una característica de mal pronóstico. Se observan células de aspecto basófilo y escaso citoplasma y células fusiformes alongadas, de forma fascicular, con verdadero aspecto sarcomatoide tanto al microscopio como macroscópicamente. Imagen 1. Carcinoma convencional de células claras. El citoplasma es amplio y aparece vacío; los núcleos son centrales y suelen ser grado 2; los límites celulares son bien definidos, pero sin el reforzamiento de las membranas citoplasmáticas visto en los cromófobos. El aspecto de los carcinomas convencionales es variable, usualmente con células claras y una rica red vascular, como se observa en la imagen. (H&E, X200) Imagen2. Carcinoma El aconvencional. specto macroscópico es variable, suelen mostrar color amarillo o café y es frecuente ver áreas de necrosis y/o hemorragia. En lesiones pequeñas el epicentro se suele localizar en la corteza renal Imagen 3: Carcinoma de células claras esporádico mostrando un patrón de crecimiento fusocelular sarcomatoide (Hematoxilina-Eosina, x250). TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España. KUMAR, V. ABBAS, A., Robbins y Cotran patología estructural y funcional, Editorial Elsevier, 8° Edición, Madrid, España, pp

33 Carcinoma de células renales
Formas Esporádicas 2 Papilares % Crecimiento papilar. Surgen del epitelio colector. Cromosomas 7,16 y 17. Tipo 1 (70%) basófilas y Tipo II (30%) eosinófilos. 39% Multifocales y 4% bilaterales Microscópico: Células cúbicas - cilíndricas Células espumosas Cuerpos de psamoma .- Células papilares o cromofílicas. Patrón de crecimiento papilar, no se asocian a deleciones en cromosoma 3. El gen de la forma familiar esta en el cromosoma 7 y afecta al locus MET. Los tipo I (basófilo-morado) tienen mejor pronóstico que los tipo II (eosinófilo-rosa) El diagnóstico diferencial entre el carcinoma de células renales y el papilar tiene un gran significado clínico por las diferentes tasas de supervivencia entre los dos tumores. Diversos estudios han ratificado el peor pronóstico de los carcinomas papilares en comparación con los convencionales. Por lo tanto es obligado intentar una caracterización fenotípica y genotípica a la hora de realizar el diagnóstico. .- CUERPO DE PSAMOMA: Masa redondeada de material calcáreo que se produce en tejidos neoplásicos benignos y malignos de origen epitelial y conectivo y en algunas inflamaciones crónicas. Imagen 1: Acúmulo de histiocitos espumosos en el carcinoma renal papilar esporádico de tipo 1. Imagen 2: Detalle histológico de las células eosinofílicas de morfología columnar alta, con atipia, del carcinoma renal papilar esporádico de tipo 2. Imagen 3: Típicos cuerpos de psammoma en el carcinoma renal papilar esporádico de tipo 2. TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España. KUMAR, V. ABBAS, A., Robbins y Cotran patología estructural y funcional, Editorial Elsevier, 8° Edición, Madrid, España, pp

34 Carcinoma de células renales
Formas Esporádicas 3. Cromófobo 5% Pérdidas cromosómicas múltiples, se creen derivados de células intercaladas de túbulo colector. Microscópico: Células con membranas prominentes Citoplasma eosinófilo pálido Halo perinuclear Los tumores cromófobos están formados por células prominentes y citoplasma eosinófilo pálido; tienden a tener un curso más benigno que las neoplasias de células claras o papilares. En estudios citogenéticos muestran múltiples pérdidas cromosómicas e hipodiploidía extrema, al igual que los oncocitomas son derivados de células intercaladas del túbulo colector. Su pronóstico es mucho mejor en comparación con el carcinoma de células claras o papilares. Estas células tienen cantidades variables de citoplasma pálido o eosinofílico que se tiñe de azul con el hierro coloidal de Hale. Este hallazgo se considera patognomónico de este tipo de tumor *Células intercaladas o células oscuras, presentes en túbulo colector, entre las células principales o células claras (receptores ADH y Aldosterona). Imagen 1: Carcinoma cromófobo con aspecto citológico carcaterístico. Membranas citoplasmáticas gruesas, bien definidas, citoplasma amplio, granular, pálido, con aspecto de células vegetales. Los núcleos son centrales y hay halo claro perinuclear. (H&E, X400) Imagen 2: La tinción intensa y difusa del citoplasma de células neoplásicas es muy característico del carcinoma cromófobo y una muy buena técnica auxiliar en el diagnóstico diferencial de tumores renales con células granulares. En otros tipos de tumores suele ser negativa o débil y focal (apical en oncocitomas ) (Hierro coloidal de Hale, X400). TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España. KUMAR, V. ABBAS, A., Robbins y Cotran patología estructural y funcional, Editorial Elsevier, 8° Edición, Madrid, España, pp

35 Carcinoma de células renales
Formas Esporádicas 4. Del Conducto Colector (conducto de Bellini) 1% Origen en células del conducto colector, patrón de mutación genética no específico. Comportamiento clínico agresivo, alta tendencia metástasis y pronóstico pobre. Macroscópicamente el tumor es preferentemente medular con protrusión hacia cálices. Microscópico: - Nidos de células en estroma fibroso. - Forma canales irregulares Macroscópicamente el tumor es preferentemente medular con profusión hacia los cálices. Su comportamiento clínico es muy agresivo e incide en una población más joven que la de los tumores convencionales o papilares. Tiene una gran tendencia a metastatizar en los ganglios linfáticos, los huesos y el hígado. (¿¿¿???) Imagen 2: The tumor cells are arranged in duct-like structures, irregular nests or infiltrate singly. Hobnail (tachuela) appearance, seen clearly in this duct, is a helpful diagnostic feature. The prognosis is generally poor. TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España. KUMAR, V. ABBAS, A., Robbins y Cotran patología estructural y funcional, Editorial Elsevier, 8° Edición, Madrid, España, pp

36 Carcinoma de células renales
Si los tumores aumentan de tamaño pueden protruir hacia cálices, pelvis y atravesar las paredes del sistema colector para extenderse en el uréter, llegando a invadir la vena renal e incluso formar un cordón neoplásico hacia vena cava inferior que puede llegar al corazón derecho. Si los tumores aumentan de tamaño pueden protruir hacia cálices, pelvis y finalmente atravesar las paredes del sistema colector para exgtenderse en el uréter, llegando a invadir la vena renal e incluso formar un cordon neoplásico hacia vena cava inferior que puede llegar al corazón derecho. Ecocardiograma tranesofágico que muestra una masa en la aurícula derecha que prolapsa hasta ventrículo derecho (RV), regurgitación tricúspidea, aorta, válvula pulmonar (PV) y arteria pulmonar (PA) anormales. El carcinoma midió 17x3x2cm TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp

37 Estadificación Carcinoma Renal
Clasificación TNM 2009 T Tumor primario Tx T0 T1 T1a T1b T2 T2a T2b T3 T3a T3b T3c T4 No evaluable Sin evidencia de tumor primario Tumor de 7 cm o menos limitado al riñón Tumor de 4 cm o menos limitado al riñón Tumor de 4 a 7cm o limitado al riñón Tumor mayor de 7 cm limitado al riñón Tumor mayor de 7 cm pero menor de 10 cm Tumor mayor de 10 cm limitado al riñón Extensión a venas principales, glándula suprarrenal, tejidos perirrenales, no fascia de Gerota. Invade suprarrenal o tejidos perirrenales, no más allá de fascia de Gerota Extensión macroscópica dentro de las venas renales o vena cava. Extensión macrocópica dentro de la vena cava por encima del diafragma. Tumor con invasión mas allá de fascia de Gerota. N Nódulos linfáticos regionales Nx N0 N1 N2 No hay metástasis a ganglios regionales Metástasis a un solo ganglio regional Metástasis a más de un ganglio linfático regional M Metástasis distante Mx M0 M1 No hay metástasis distante Eur Urol 2007 Jun;51(6): Grado nuclear de Fuhrman Grado 1. Núcleos redondos, uniformes (aprox. 10 micras); nucléolos no visibles o inconspicuos a 400X Grado 2. Núcleos más grandes (aprox. 15 micras) con contornos irregulares; se ven pequeños nucléolos a 400X Grado 3. Núcleos más grandes (aprox. 20 micras) con contornos más irregulares; nucléolos prominentes a 100X Grado 4. Características del grado 3 más núcleos pleomórficos o multilobulados, con o sin células fusiformes (sarcomatoides) Las células sarcomatoides son el tipo de células de crecimiento más rápido. Pueden encontrarse junto con el tipo de células claras o papilares. Reciben el nombre de sarcomatoides porque en el examen con el microscopio se asemejan al sarcoma. Pueden presentarse en cualquier variedad histológica de carcinoma renal y pueden considerarse como dato de mal pronóstico. Las metástasis pulmonares aparecen como nódulos múltiples generalmente, aunque también se han observado nódulos solitarios. Las metástasis óseas son líticas, rara vez blásticas. Sus localizaciones preferentes por orden de frecuencia son costales, vertebrales, hueso iliaco, fémur, húmero y cráneo - Pulmón, Huesos, ganglios , hígado, riñón, suprarrenales y SNC.

38 Carcinoma de células renales
Datos clínicos Síndromes Paraneoplásicos Tríada clásica: -Hematuria macroscópica -Dolor en flanco -Masa palpable Metástasis: disnea, tos, dolor óseo Presentes hasta en 40% de los pacientes con carcinoma renal. Eritrocitosis 3-10% Hipertensión. 40% Hipercalcemia. 20% Otros productos activos: hormona adrenocorticotrópica, prolactina, gonadotropinas, insulina. Datos clínicos: escasos, inespecíficos y tardíos. La tríada clásica solo se presenta en 7 a 10% de los pacientes y con frecuencia es una manifestación de enfermedad avanzada. Síndromes paraneoplásicos. .- Policitemia por producción incrementada de eritropoyetina por el tumor o secundaria a la hipoxia renal regional no neoplásica. .- Hipercalcemia: producción de péptido asociado y simulador de la hormona paratiroidea o factores humorales como el factor activador de osteoclastos. .- Hipertensión por producción neoplásica de renina. (prorrenina) .- Sd Stauffer de disfunción hepática rreversivle: elevación de FA, bilirrubinas, TP prolongado, hipoalbuminemia e hipergammaglobulinemia. Frecuencia reportada va de 3 a 20%. Puede estar asociado a la producción excesiva del factor estimulador de colonias de granulocitos-macrófagos por el tumor. Hormona ACTH: Síndrome de Cushing Prolactina: galactorrea Gonadotropinas: en mujeres hirsutismo, amenorrea y calvicie de patrón masculino; en hombres: ginecomastia y disminución de líbido. .- Si el sd paraneoplásico no se resuelve tras nefrectomía se debe pensar en metástasis indetectable, lo cual implica un mal pronóstico. TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España.

39 Estudio del Carcinoma de Células Renales
Laboratorio USG Biopsia renal TAC *** IRM ** *Rx Tórax *Angiografía renal .-Laboratorio: anemia normo-normo consistente con enfermedad crónica. Hematuria micoscópica, VSG aumentada: datos muy inespecíficos y que pueden pasar desapercibidos. .- USG: más preciso para definir quistes simples: zona bien circunscrita sin ecos internos y visualización adecuada de su pared con reforzamiento posterior. .- Biopsia: Establecer diagnóstico histopatológico, neoplasia primaria o metastásica, para pacientes que esten en plan vigilante, Entre más grande sea el tumor, más sensible es la prueba. .- TAC: elección para detección y estadificación. El tumor es hipodenso en comparación con el parénquima normal, característica que se hace más notable con contraste IV. También puede ser útil en caso de Rx tórax no concluyente o para valorar tumores antes de cirugía conservadora, para delinear extensión y vascularización .- IRM: estadificación, superior a TAC en valoración de involucro vascular y compromiso de la VCI .- RxTórax: metástasis pulmonares .- Angiografía Renal: Desplazado por TAC, puede ser útil cuando se quiere realizar nefrectomía parcial en un paciente con un solo riñón, aunque la TAC o RM pueden ser más eficaces. .-Gammagrama renal Imagen 3: TAC sin y con contraste que muestra masa solida en riñon derecho. Paciente con Cáncer de conducto colector. TANAGHO, E., MCANINCH, j. Urología General de Smith, Editorial El Manual Moderno, 14° Edición, México 2009, pp

40 Enfermedad localizada
Tratamiento Enfermedad localizada Alternativos Nefrectomía radical Nefrectomía laparoscópica Nefrectomía parcial Extracción de trombos Radioterapia coadyuvante. Crioablación Ablación con radiofrecuencia Vigilancia expectante. Depende del estadio de la neoplasia al momento de diagnóstico. .- Nefrectomía radical: bloque renal y fascia envolvente, suprarrenal ipsilateral (a menos que el tumor este en el polo inferior), mitad proximal del uréter y ganglios linfáticos hasta el área de seción de los vasos renales. .-Nefrectomía parcial: neoplasias bilaterales, tumores menores de 4 cm, localizados, periféricos, incidentales, incluso con riñón contralateral normal. Tumores Estadio T1 o T2 * T3 y T4 son forzozamente radicales .-Extracción de trombos neoplásicos que pueden estar en la vena renal, VCI, hepáticas y hasta aurícula derecha .-La nefrectomía laparoscópica radical para tumores de menos de 10 cm y sin extensión local o trombos. .-Crioablación con nitrógeno líquido o gas argón, abordaje percutáneoo laparoscópico. .-Ablación con radiofrecuencia, laparoscópico, pacientes ancianos, monorrenales, formas familiares de neoplasias múltiples Los tipos de energía más desarrollados para ablación tumoral se basan en la utilización del frío (crioablación) o del calor (radiofrecuencia, high-intensity focused ultrasound [HIFU], termoterapia inducida por láser [LITT] o ablación por microondas [MW]). A continuación describimos brevemente el mecanismo de acción de las técnicas más importantes: − Crioterapia: utiliza agujas que se introducen en el tumor, creando en su interior dos ciclos de enfriamiento (producido por gas argón) y dos de deshielo (producido por gas helio). El efecto conduce a muerte celular por hielo intracelular y daño isquémico de la microvasculatura. Se llegan a alcanzar temperaturas de –40 a –50 ºC22. − Radiofrecuencia: utiliza electrodos en agujas con electricidad monopolar o bipolar a alta frecuencia alternante ( kHz). Ocasiona daño celular irreversible por el calentamiento produciendo necrosis coagulativa, llegando a alcanzar temperaturas de ºC22. − HIFU: se utiliza un cristal piezoeléctrico y un reflector paraboloide para crear un haz ultrasónico de alta intensidad. Produce necrosis celular23. Eur Urol 2007 Jun;51(6): Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España

41 Enfermedad diseminada
Tratamiento Enfermedad diseminada Agentes biológicos Cirugía + terapia adyuvante Nefrectomía + extirpación de focos metastásicos Radioterapia TNF-alfa IL-2 Agentes antiangiogénicos: - Inhibidores de Tirocin cinasa: Sunitinib, Sorefenib - Anticuerpo monoclonal de VEGF: Bevacizumab - Inhibidor de mTOR: Tensirrolimus, Everolimus Objetivo: tratamiento paliativo, aumentar la supervivencia lo mayor posible. La cirugía laparoscópica puede reducir la estancia hospitalaria y hemorragias. Sunitinib, Sorefenib: anticinasas Sunitinib inhibe las señales celulares por unión a múltiples receptores de tirosina quinasa (RTKs). Estos incluyen todos los receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-Rs) y receptores del factor dde crecimiento endotelial (VEGFRs), los cuales juegan un papel en la angiogénesis y en la proliferación de células tumorales. La inhibición simultánea de estos receptores genera una fuerte disminución de la neovascularización tumoral y de esta manera lleva a la reducción del tumor. Bevacizumab: Anticuerpo monoclonal Vs VEGF Tensirrolimus: agente inhibidor de mTOR- cinasa de vía de VEGF promotora de angiogénesis. inhibidor específico de la diana de la rapamicina en mamíferos. Temsirolimus is a specific inhibitor of mTOR and interferes with the synthesis of proteins that regulate proliferation, growth, and survival of tumor cells. Treatment with temsirolimus leads to cell cycle arrest in the G1 phase, and also inhibits tumor angiogenesis by reducing synthesis of VEGF mTOR (mammalian target of rapamycin) is a kinase enzyme inside the cell that collects and interprets the numerous and varied growth and survival signals received by tumor cells Eur Urol 2007 Jun;51(6): Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España

42 Tratamiento Enfermedad diseminada Metástasectomía
− En metástasis sincrónicas resecables en pacientes con buen estado general y tumor de bajo riesgo. − En recurrencias o metástasis residuales tras un tratamiento sistémico. − En metástasis metacrónicas solitarias para mejorar el pronóstico. Objetivo: tratamiento paliativo, aumentar la supervivencia lo mayor posible. La cirugía laparoscópica puede reducir la estancia hospitalaria y hemorragias. Sunitinib, Sorefenib: anticinasas Sunitinib inhibe las señales celulares por unión a múltiples receptores de tirosina quinasa (RTKs). Estos incluyen todos los receptores de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF-Rs) y receptores del factor dde crecimiento endotelial (VEGFRs), los cuales juegan un papel en la angiogénesis y en la proliferación de células tumorales. La inhibición simultánea de estos receptores genera una fuerte disminución de la neovascularización tumoral y de esta manera lleva a la reducción del tumor. Bevacizumab: Anticuerpo monoclonal Vs VEGF Tensirrolimus: agente inhibidor de mTOR- cinasa de vía de VEGF promotora de angiogénesis. inhibidor específico de la diana de la rapamicina en mamíferos. Temsirolimus is a specific inhibitor of mTOR and interferes with the synthesis of proteins that regulate proliferation, growth, and survival of tumor cells. Treatment with temsirolimus leads to cell cycle arrest in the G1 phase, and also inhibits tumor angiogenesis by reducing synthesis of VEGF mTOR (mammalian target of rapamycin) is a kinase enzyme inside the cell that collects and interprets the numerous and varied growth and survival signals received by tumor cells Eur Urol 2007 Jun;51(6): Hipernefroma N. Felip Santamaría, M. Téllez Martínez-Fornés y J. Borrego Hernando, Mayo 2010, Madrid, España

43 Carcinoma Urotelial Carcinoma de Vejiga

44 Urotelio y Carcinogénesis
Presencia de carcinogénicos Presencia de Promotores o iniciadores. Alteración en expresión genética. Daño al DNA: reparación anómala. Urotelio normal Modelo de Soloway y Hardeman: FANFT Hiperplasia Metaplasia Displasia Neoplasia - Sin restringirse al epitelio anormal. FANFT Forfamida. Inductor de carcinoma vesical en modelo murino para descripción de etapas de desarrollo de neoplasia. (1990) Productores o inductores: actúan en receptores celulares y alteran síntesis de proteínas. Carcinogénesis: también en presencia de epitelio normal. P53: Se ubica en brazo corto de cromosoma 17, expresión de oncogenes en estadios avanzados de carcinoma, supresión o ausencia de brazos de cormosomas en estudios moleculares. Anomalías en DNA: C-Ha-ras y p21. Brazo largo cromosoma 9 Brazo corto cromosoma 11 y 17 Mutación en p53 - Tanagho Emil A. y McAnich Jack W. Urología General de Smith. Carcinoma urotelial de vejiga, uréter y pelvicilla renal. 11ª edición. Editorial Manual Moderno. México D. F. págs 326 – 339 - Finn y Geneser Histología sobre bases biomoleculares. Histología del aparato Urinario. 3ª edición. Editorial panamericana. México D. F págs. 575 – 578-.

45 Urotelio y Carcinogénesis

46 Carcinoma de Vejiga: Patogenia
Segundo más común del aparato urinario. Hombres 2.7:1 mujeres. Diagnóstico: 65 años de edad. Iniciadores o promotores: dosis y tiempos de exposición. Principales iniciadores: Tabaquismo 30% a 50%: alfa y beta naftilamina. Ocupacional hasta 15%: Industria del petróleo, hule, solventes, química, colorantes: benzidina, 4-aminobifenilo, naftilamina. Ciclofosfamida Trauma a Urotelio. Al momento de diagnóstico el 85% está localizado en vejiga y el 15% diseminado - Tanagho Emil A. y McAnich Jack W. Urología General de Smith. Carcinoma urotelial de vejiga, uréter y pelvicilla renal. 11ª edición. Editorial Manual Moderno. México D. F. págs 326 – 339

47 Clasificación Clasificación de Jewett y Strong, modificada por Marshall (comparación con TMN): Estadio 0 – Tis – Limitado al epitelio Estadio A – T1 – Lámina propia Estadio B1 – T2 – Músculo Estadio B2 – T3a – Músculo profundo Estadio C – T3B – Grasa perivesical Estadio D1- T4a – órganos contiguos Carcinomas no transicionales: Carcinoma de células escamosas. Adenocarcinoma Carcinoma indiferenciado Carcinoma mixto Carcinoma de células escamosas: relacionado a IVU, sonda vesical, schisostoma haematobium (endemicidad). - Tanagho Emil A. y McAnich Jack W. Urología General de Smith. Carcinoma urotelial de vejiga, uréter y pelvicilla renal. 11ª edición. Editorial Manual Moderno. México D. F. págs 326 – 339

48 Carcinoma de vejiga: Aspecto clínico y diagnóstico.
Estudios auxiliares diagnósticos: En sangre: Anemia, hiperazoemia. Citología Urinaria y Citometría de flujo. Imagen: Urografía excretora, radiografía de abdomen, tele de tórax, USG abdominal o endovesical, TC, IRM, Cistoscopia con toma de biopsia. Cuadro Clínico: Hematuria intermitente. Poliaquiuria, disuria y urgencia. Dolor óseo, abdominal en flancos o en fosas iliacas. Masas palpables. Hepatoesplenomegalia Piuria - Tanagho Emil A. y McAnich Jack W. Urología General de Smith. Carcinoma urotelial de vejiga, uréter y pelvicilla renal. 11ª edición. Editorial Manual Moderno. México D. F. págs 326 – 339

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51 Tratamiento Evaluación de estadio de la enfermedad.
Quimioterapia inravesical. Cirugía: -RTU, Cistectomía parcial o radical. Radioterapia Quimioterapia sistémica - Tanagho Emil A. y McAnich Jack W. Urología General de Smith. Carcinoma urotelial de vejiga, uréter y pelvicilla renal. 11ª edición. Editorial Manual Moderno. México D. F. págs 326 – 339

52 Carcinoma Urotelial Carcinoma de Uréter y Pelvis renal

53 Carcinoma de Uréter y Pelvis renal: Patogenia.
Principales iniciadores: Tabaco. Consumo crónico de analgésicos (acetaminofén, aspirina, cafeína). Nefropatía balcánica Estados inflamatorios crónicos. Carcinoma urotelial 90%. Carcinoma escamoso 10% en pelvis renal. 4% de los cánceres uroteliales. Pelvis 5:1 uréter. Diagnóstico: 65 años de edad. Hombres 2- 4 : 1 mujeres. - Tanagho Emil A. y McAnich Jack W. Urología General de Smith. Carcinoma urotelial de vejiga, uréter y pelvicilla renal. 11ª edición. Editorial Manual Moderno. México D. F. págs 326 – 339

54 Clasificación y Diagnóstico.
Cuadro clínico: Hematuria macroscópica 70% al 90% . Dolor en flancos, presencia de masa, hidronefrosis. Adenopatías y Hepatomegalia. Laboratorio: - Piuria y Bacteriuria. Citología característica. Síntomas por obstrucción tumoral o por coagulos sanguíneos obstructivos. Clasificación de Batata 1975 y TNM 1988. - Tanagho Emil A. y McAnich Jack W. Urología General de Smith. Carcinoma urotelial de vejiga, uréter y pelvicilla renal. 11ª edición. Editorial Manual Moderno. México D. F. págs 326 – 339

55 Diagnóstico por imagen.
Radiografía de abdomen, Urografía, Pielografía retrógrada USG, TC, MRI. Ureteropieloscopia Tratamiento: - Nefrouretectomía Radioterapia Quimioterapia sistémica - Tanagho Emil A. y McAnich Jack W. Urología General de Smith. Carcinoma urotelial de vejiga, uréter y pelvicilla renal. 11ª edición. Editorial Manual Moderno. México D. F. págs 326 – 339

56 Por su atención, gracias