Manifestaciones Clínicas

Presentación del tema: "Manifestaciones Clínicas"— Transcripción de la presentación:

1 Manifestaciones Clínicas
Infecciones Oportunistas Neoplasias

2 Infecciones por Parásitos
Toxoplasmosis Parásitos intestinales Leishmaniasis

3 La encefalitis toxoplásmica es la infección secundaria del sistema nervioso central más frecuente en pacientes VIH+. Suele aparecer por reactivación de una infección latente en pacientes inmunodeprimidos (CD4 < 100/uL) con serología positiva para T. gondii. Se presenta con síntomas neurológicos inespecíficos con o sin fiebre y en la TAC craneal el patrón más habitual es el de una o varias imágenes localizadas “en anillo” con captación de contraste, edema perilesional y efecto de masa, como se aprecia en esta diapositiva. En la RNM se suelen observar lesiones múltiples. El diagnóstico diferencial se debe hacer principalmente con el linfoma cerebral: éste debe sospecharse en pacientes con serología negativa para T. gondii, profilaxis anti-toxoplasma correcta o imágenes únicas en la TAC y sobre todo en la RNM. En ocasiones las imágenes de la ET no son tan típicas como en esta diapositiva y puede no verse captación de contraste, efecto de masa o edema.

4 Profilaxis y Tratamiento de la Encefalitis Toxoplásmica
Profilaxis primaria (CD4 <100; serología T. gondii +) 1ª elección: Cotrimoxazol 960 mg 3d/semana Alternativas: Dapsona/pirimetamina Tratamiento episodio agudo 1ª elección: Sulfadiacina 1g/6horas + pirimetamina 50mg/d (más ac. folínico) Alternativas: Clindamicina+pirimetamina; atovacuona, macrólidos. Profilaxis secundaria 1ª alternativa: Sulfadiacina 1g/12horas+pirimetamina 25mg/d (más ac. folínico) o sulfadiacina 1g/12horas+ pirimetamina 50mg/d 3d/semana Alternativas: igual que en episodio agudo pero menor dosis La profilaxis primaria de la encefalitis toxoplásmica está indicada en pacientes VIH+ con serología positiva para T. gondii y CD4 < 100/uL. Al igual que en la profilaxis primaria de la PCP, cotrimoxazol 960 mg 3 días por semana es la pauta de elección. Aquí también dapsona/pirimetamina (100 mg/50 mg 2 días por semana) es la alternativa para pacientes que no toleran la sulfadiacina. En el episodio agudo de encefalitis toxoplásmica el tratamiento de elección es la asociación de sulfadiacina (1 gr/6 hs), pirimetamina (50 mg/d) y ácido folínico (10 mg/d). En pacientes que no toleran sulfadiacina se usa clindamicina (600 mg/6 hs) más pirimetamina, pauta de eficacia similar en el tratamiento de la infección inicial pero menor en la profilaxis secundaria. Otras alternativas con las que hay menos experiencia son atovacuona, claritromicina o azitromicina asociados a pirimetamina. Tras el episodio agudo se debe continuar con una pauta de profilaxis secundaria (o tratamiento de mantenimiento) para evitar las recaídas. Al igual que en la PCP, en pacientes que recuperan los CD4 por encima de 200/uL, las pautas de profilaxis de toxoplasmosis pueden suspenderse.

5 Parásitos Causantes de Infecciones Intestinales
Cryptosporidium parvum * Isospora belli Microsporidia (E. bieneusi, E. cuniculi)* Cyclospora Giardia lamblia, E. coli, E. nana, B. hominis (*) Con cierta frecuencia también localización extraintestinal (vía biliar, etc.) Estos son los parásitos causantes de infecciones intestinales en pacientes VIH+: Cryptosporidium, Isospora belli y Microsporidia pueden provocar un cuadro subagudo/crónico de diarrea, con pocas o múltiples deposiciones al día y pérdida de peso importante con emanciación. Con cierta frecuencia en casos de Cryptosporidium y Microsporidia y raramente en I. belli, pueden aparecer manifestaciones extraintestinales: afectación de vía biliar, pulmonar, etc. Cyclospora es otro protozoo que causa diarrea en viajeros y en pacientes infectados por el VIH. Otros protozoos causantes de diarrea en individuos VIH+ son Giardia lamblia, Entamoeba coli, Endolimax nana y Blastocystis hominis. Sin embargo, la mera presencia de alguno de estos tres últimos en las heces de pacientes VIH+ no implica que sean causantes del cuadro.

6 Leishmaniasis Frecuente en zonas endémicas
Aparición en pacientes inmunodeprimidos (CD4<200) Clínica similar a personas VIH negativas aunque con cierta frecuencia localizaciones atípicas Tratamiento: antimoniales pentavalentes anfotericina B anfotericina liposomal Recaídas frecuentes tras suspensión de tratamiento La leishmaniasis visceral es una infección oportunista que se observa con cierta frecuencia en personas con infección por VIH en zonas endémicas como España. Suele aparecer en pacientes inmunodeprimidos y se manifiesta en general de forma similar a otros pacientes: fiebre de días o semanas, pancitopenia, hepatoesplenomegalia e hipergamaglobulinemia. Sin embargo, en los pacientes infectados por el VIH se han descrito numerosos casos de localizaciones atípicas como lengua, tubo digestivo, piel, etc. El tratamiento inicial suele ser Glucantime (850 mg/d durante 3-4 semanas), aunque en los últimos años se han descrito casos curados con Anfotericinas liposomales (3 mg/kg/d 5-10 días). Anfotericina B y pentamidina intravenosa son otras alternativas terapéuticas. Antes de la era TARGA las recaídas tras el tratamiento del episodio agudo eran muy frecuentes. Glucantime de mantenimiento podría evitar algunas de estas recaídas.

7 Infecciones por Hongos
Neumocistis Candidiasis Criptococosis

8 La neumonia por Pneumocystis carinii (PCP) es la infección oportunista más frecuente en pacientes con SIDA en EEUU y la segunda después de la tuberculosis en España. Se presenta en pacientes con CD4 < 200/uL y se manifiesta con un cuadro subagudo de días o semanas de evolución de fiebre, tos con expectoración blanquecina, disnea progresiva y a veces dolor centrotorácico. El paciente suele estar taquipneico, pueden auscultarse crepitantes bilaterales -a veces la auscultación es normal-, y si no se sabía que el paciente era VIH+, la presencia de muguet en la exploración de la cavidad oral puede hacer sospechar el diagnóstico de PCP en un paciente con neumonia intersticial. Como puede verse en esta diapositiva, en la radiografía de tórax lo más habitual es observar infiltrados alveolointersticiales bilaterales, aunque en ocasiones puede verse una imagen alveolar, cavitación y hasta en un 10% una radiografía normal.

9 Profilaxis y tratamiento de la neumonía por P. carinii
Profilaxis primaria (CD4 <200) y secundaria (episodio previo PCP) 1ª elección: Cotrimoxazol 960 mg 3d/semana Alternativas: Dapsona/pirimetamina, pentamidina aerosol Tratamiento episodio agudo 1ª elección: Cotrimoxazol (20 mg/kg/d trimetoprima) IV o VO 21 días (repartido en 3-4 tomas) + Prednisona si IR Alternativas: Pentamidina IV. Casos leves/moderados: pentamidina aerosol, clindamicina/primaquina, atovacuona La profilaxis primaria de la neumonia por Pneumocystis carinii (PCP) está indicada en pacientes infectados por el VIH con CD4 < 200/uL o con candidiasis oral. La pauta más utilizada es cotrimoxazol 960 mg (1 tableta de septin forte) 3 días por semana. Un 10-20% de pacientes no tolera el fármaco por hipersensibilidad u otros efectos adversos. Las alternativas son dapsona/pirimetamina (100 mg/ 50 mg 2 días por semana) o pentamidina en aerosol (300 mg/mes). Tras un episodio agudo de PCP se debe continuar con una pauta de profilaxis secundaria para evitar las recaídas. En pacientes que recuperan la inmunidad (CD4 > 200) se pueden suspender las pautas de profilaxis. Cotrimoxazol, a las dosis y duración indicada, también es el fármaco de elección en el tratamiento del episodio agudo de PCP. En casos con PO2 < 70 se recomienda añadir metilprednisolona (40 mg/12 horas). Pentamidina intravenosa es la alternativa más usada. En casos leves-moderados de PCP pueden usarse otras opciones como las que se enumeran aquí.

10 Candidiasis Mucosa Candidiasis orofaríngea Candidiasis esofágica
Infección oportunista más frecuente en pacientes infectados por el HIV (80% - 90%) Importancia pronóstica (progresión y mortalidad) Indicación de profilaxis frente a Pneumocystis carinii Candidiasis esofágica Enfermedad definitoria de sida Candidiasis vulvovaginal Problema importante para algunas mujeres infectadas por el VIH Asociación con la infección por VIH todavía por esclarecer Ante de la introducción del TARGA la mayoría de los pacientes infectados por el VIH sufrían algún tipo de candidiasis mucosa durante la evolución de su enfermedad. La candidiasis orofaríngea es la infección oportunista más frecuente y fue una de las primeras enfermedades que se asociaron con la infección por VIH. Su presencia indica un deterioro importante de la inmunidad celular y es una indicación clara de iniciar profilaxis anti Pneumocystis carinii. La candidiasis esófágica ha sido una de las enfermedades marcadoras de sida más frecuentes. Se considera que ocurre por extensión directa desde la cavidad orofaríngea aunque no siempre existe candidiasis oral concurrente. La candidiasis vulvoganial era un problema importante para algunas mujeres infectadas por el VIH si bien la relación entre ambas entidades permanece todavía sin aclarar. A pesar de lo frecuente de la candidiasis mucosa, la candidiasis invasora o diseminada no es más frecuente en este grupo de población. Berenguer J. Diagnóstico y tratamiento de las infecciones por hongos en pacientes infectados por el Virus de la Inmunodeficiencia Humana. Recomendaciones del Consejo Asesor Clínico del Plan Nacional sobre el SIDA. 1999; 12: Feigal DW, Katz MH, Greenspan D, et al. The prevalence of oral lesions in HIV-infected homosexual and bisexual men: three San Francisco epidemiological cohorts. Aids. 1991; 5(5): White MH. Is vulvovaginal candidiasis an AIDS-related illness? Clin Infect Dis. 1996; 22 Suppl 2: S124-7. Laine L. The natural history of esophageal candidiasis after successful treatment in patients with AIDS. Gastroenterology. 1994; 107(3):

11 Formas Clínicas de Candidiasis Orofaríngea
Pseudomembranosa Atrófica (eritematosa) Hipertrófica Queilitis angular La forma clínica más frecuente es la candidiasis pseudomembranosa aunque en ocasiones pueden verse otras formas clínicas como la atrófica, la hipertrófica y la queilitis angular. Hasta el 40% de los pacientes con candidiasis oral tienen afectación esofágica que puede cursar de forma asintomática. El diagnóstico es clínico pero puede confirmarse mediante examen directo de un raspado de las lesiones. El cultivo no es necesario para establecer el diagnóstico y en ocasiones puede confundir dado que muchas personas están colonizadas por Candida. Los cultivos pueden estar indicados siempre que queramos realizar pruebas de sensibilidad in vitro a los antifúngicos o estudios de tipado molecular. Candida albicans es el patógeno predominante en todas los tipos de candidosis en el paciente infectado por VIH. En raras ocasiones pueden verse infecciones por otras especies como C. glabrata, C. parapsilosis, C. tropicalis, y C. kruseii. Greenspan D, Greenspan JS. Oral lesions of HIV infections: features and therapy. AIDS Clin Rev. 1990: Odds FC. Candida and candidosis. 2nd ed. ed London: Bailliere Tindall; 1988.

12 Candidiasis Esofágica
Infección diagnóstica de sida Extensión directa desde la bucofaringe Síntomas Disfagia (dificultad para tragar) Odinofagia (dolor al tragar) Dudar de la etiología fúngica si hay odinofagia intensa Casi todos los pacientes sufren una recaída al 2º o 3er mes La candidiasis del esófago es una infección diagnóstica de sida, aunque se han descrito casos complicando la primoinfección por el VIH. Se supone que ocurre por extensión directa desde la bucofaringe, aunque paradójicamente solo la mitad de los pacientes tienen candidiasis oral coincidente. Los síntomas de esta micosis son disfagia (dificultad para tragar) y odinofagia (dolor al tragar) pero pueden faltar; de hecho, algunos casos se diagnostican de manera casual al practicar una endoscopia por otro motivo. Debemos dudar de la etiología fúngica cuando exista odinofagia intensa o dolor no relacionado con la ingesta; en estos casos la enfermedad que motiva los síntomas suele ser de etiología vírica, péptica, idiopática o tumoral . Una vez finalizado el tratamiento de la esofagitis por candida, y en ausencia de recuperación inmunológica, casi todos los pacientes sufren una recaída al segundo o tercer mes; en muchos casos asintomática y sin muguet acompañante. Bonacini M, Young T, Laine L. The causes of esophageal symptoms in human immunodeficiency virus infection. A prospective study of 110 patients. Arch Intern Med. 1991; 151(8): Laine L. The natural history of esophageal candidiasis after successful treatment in patients with AIDS. Gastroenterology. 1994; 107(3): Wilcox CM, Straub RF, Alexander LN, Clark WS. Etiology of esophageal disease in human immunodeficiency virus-infected patients who fail antifungal therapy. Am J Med. 1996; 101(6):

13 Cryptococcus Neoformans
Levadura encapsulada Se conocen 2 variedades C. neoformans var. neoformans C. neoformans var. gattii Incidencia  con SIDA Puerta de entrada respiratoria Manifestaciones clínicas Meningitis Funguemia Otras La criptococosis es una infección causada por Cryptococcus neoformans. Se conocen 2 variedades de C. neoformans, C. neoformans var. neoformans que es la variedad que produce infecciones en el SIDA, y C. neoformans var. gattii que causa infecciones en sujetos inmunocompetentes. La incidencia de esta micosis aumentó de manera espectacular con el sida y posteriormente se redujo con el uso masivo de fluconazol y sobre todo con el empleo de TARGA. Speed B, Dunt D. Clinical and host differences between infections with the two varieties of Cryptococcus neoformans. Clin Infect Dis. 1995; 21(1): Kovacs JA, Kovacs AA, Polis M, et al. Cryptococcosis in the acquired immunodeficiency syndrome. Ann Intern Med. 1985; 103(4):

14 Clínica de la Criptococosis en el SIDA
Fiebre (60% - 80%) Cefalea (>70%) Nauseas y vómitos (40% - 70%) Rigidez de nuca (20% - 30%) Fotofobia (20%) Alteración del sensorio (19% - 28%) Convulsiones (4% - 8%) La criptococosis ocurre en enfermos con recuentos de linfocitos CD4 < 100/mm3. Se caracteriza clínicamente por fiebre, malestar general y cefalea. En ocasiones pueden verse infiltrados pulmonares y lesiones cutáneas. Es importante señalar que pocos pacientes (25%-30%) tienen síndrome meníngeo claro. El perfil licuoral de la meningitis criptocócica en el SIDA es muy típico: escasos leucocitos, elevación discreta de proteínas y glucosa normal o levemente disminuida. El diagnóstico se establece por examen directo del LCR con tinta china que tiene una sensibilidad muy alta en pacientes infectados por el VIH . La detección del antígeno polisacárido de la cápsula -en suero o LCR- permite establecer el diagnóstico rápido de criptococosis en la mayoría de los casos y resulta una excelente prueba de escrutinio para pacientes con infección por el VIH y fiebre. C. neoformans se puede cultivar a partir de LCR, hemocultivo, sedimento urinario -especialmente tras masaje prostático-, muestras respiratorias y material de biopsia Chuck SL, Sande MA. Infections with Cryptococcus neoformans in the acquired immunodeficiency syndrome. The New England Journal of Medicine. 1989; 321: Mitchell TG, Perfect JR. Cryptococcosis in the era of AIDS-100 years after the discovery of Cryptococcus neoformans. Clin Microbiol Rev. 1995; 8(4):

15 Tratamiento de la Criptococosis Asociada al SIDA
Durante décadas, la combinación de anfotericina B con fluorocitosina ha sido el tratamiento de elección de la meningitis criptocócica. El SIDA motivó cambios en los esquemas terapéuticos clásicos por las frecuentes recaídas secundarias a la reactivación de focos infecciosos silentes, sobre todo prostáticos El tratamiento de elección de la meningitis criptocócica en los pacientes con sida ha quedado bien establecido mediante ensayos clínicos aleatorios. Consta de una fase de inducción (2 semanas) con anfotericina B (0,7 mg/Kg/d) con o sin fluorocitosina (100 mg/Kg/d). Este último fármaco esteriliza más rápidamente el LCR pero no mejora la supervivencia. La fase de consolidación dura 8 semanas y consisten en la administración de fluconazol (400 mg/d). Posteriormente los pacientes deben recibir tratamiento de mantenimiento con fluconazol (200 mg/d) para prevenir las recidivas. van der Horst CM, Saag MS, Cloud GA, et al. Treatment of cryptococcal meningitis associated with the acquired immunodeficiency syndrome. National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group and AIDS Clinical Trials Group. N Engl J Med 1997; 337: Saag MS, Powderly WG, Cloud GA, et al. Comparison of amphotericin B with fluconazole in the treatment of acute AIDS-associated cryptococcal meningitis. The NIAID Mycoses Study Group and the AIDS Clinical Trials Group [see comments]. N Engl J Med 1992; 326: 83-9. Bozzette SA, Larsen RA, Chiu J, et al. A placebo-controlled trial of maintenance therapy with fluconazole after treatment of cryptococcal meningitis in the acquired immunodeficiency syndrome. California Collaborative Treatment Group. N Engl J Med 1991; 324: Powderly WG, Saag MS, Cloud GA, et al. A controlled trial of fluconazole or amphotericin B to prevent relapse of cryptococcal meningitis in patients with the acquired immunodeficiency syndrome. The NIAID AIDS Clinical Trials Group and Mycoses Study Group. N Engl J Med 1992; 326:

16 Criptococosis Tratamiento de la Hipertensión Intracraneal
Medir siempre la presión del LCR (P-LCR) P-LCR > 35 cm o > 25 cm y cefalea intensa o clínica encefalítica: Punciones lumbares evacuantes a diario ( cc) Plantearse drenaje externo o derivación lumbar o ventricular Es importante señalar que la mayor parte de las muertes de pacientes con criptococosis se concentran durante las primeras dos semanas y se deben, en la mayoría de los casos, a hipertensión intracraneal. De hecho el factor de riesgo más importante para mortalidad, por análisis multivariado, es la existencia de clínica encefalítica. Por dicho motivo es importante medir la presión de salida del LCR y tomar medidas para reducirla siempre que ésta supere los 35 cm de agua o los 25 cm en presencia de cefalea intensa o clínica encefalítica. Se puede optar inicialmente por punciones lumbares diarias con evacuación de 25 a 30 cc de líquido. Si esto no puede llevarse a cabo o resulta ineficaz, hay que contemplar la colocación de drenajes o de sistemas de derivación de LCR. Fessler RD, Sobel J, Guyot L, et al. Management of elevated intracranial pressure in patients with Cryptococcal meningitis. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1998; 17(2):

17 Infecciones por Virus Enfermedad por CMV LMP

18 Epidemiología de la Retinitis por CMV
Antes del TARGA 45% pacientes CMV+  enfermedad CMV 22% pacientes CD4 < 100  R-CMV en 2 años Complicaciones a largo plazo Amaurosis (50% ojos > 15 meses) Desprendimiento de retina (33%) Papilitis/Neuritis óptica (32%) Hasta el año 96 la enfermedad por CMV era un problema frecuente en enfermos con SIDA. El 45% de los que tenían serología positiva a CMV desarrollaban en algún momento enfermedad por este virus y de los pacientes con CD4 < 100 el 22% desarrollaba retinitis por CMV en el plazo de 2 años. La retinitis por CMV era un problema grave e incapacitante con frecuentes complicaciones que podían dar lugar a pérdida de la visión. El panorama ha cambiado mucho tras la introducción del TARGA pues se ha constatado un descenso espectacular en la incidencia de esta complicación y un cambio importante en su historia natural con prolongación de la supervivencia y disminución de las recaídas. La recuperación inmunológica ha hecho posible que podamos contemplar la retirada del tratamiento de mantenimiento, algo impensable hace algunos años. Algunos pacientes pueden tener un empeoramiento paradójico de la enfermedad por fenómenos inflamatorios al recuperar capacidad de respuesta frente al CMV. La vitritis por recuperación inmune es una inflamación del segmento posterior del ojo y que afecta a la visión. Puede verse en pacientes con retinitis activa o inactiva y su frecuencia es muy variable. El cuadro responde a esteroides sistémicos o perioculares pero pueden verse recaídas. Whitcup SM. Ocular manifestations of AIDS. Jama 1996; 275: Jacobson MA, Stanley H, Holtzer C, Margolis TP, Cunningham ET. Natural history and outcome of new AIDS-related cytomegalovirus retinitis diagnosed in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2000; 30: Whitcup SM. Cytomegalovirus retinitis in the era of highly active antiretroviral therapy. Jama 2000; 283:

19 Historia Natural de la LMP Asociada al SIDA
Después del TARGA Supervivencia prolongada  Mejoría clínica en algunos casos Antes del TARGA Invariablemente mortal  Mediana de supervivencia m Antes de la introducción del TARGA el pronóstico de la LMP asociada al sida era catastrófico. Los pacientes se deterioraban de forma progresiva y fallecían de 4 a 6 meses (como mediana) después de la confirmación del diagnóstico, aunque ocasionalmente algunos evolucionaban más lentamente y tenían supervivencias superiores al año. De manera excepcional, algunos mejoraban clínica y radiológicamente de forma espontánea. Hasta la fecha, todas las series publicadas han coincidido en que el TARGA prolonga la supervivencia de los pacientes con LMP. Sin embargo, los resultados son discrepantes con respecto al efecto sobre la LMP propiamente dicha (manifestaciones clínicas y anomalías radiológicas causadas por la enfermedad). Berger JR, Major EO. Progressive multifocal leukoencephalopathy. Semin Neurol 1999; 19: Mock DJ, Powers JM, Goodman AD, Blumenthal SR, Ergin N, Baker JV, Mattson DH, Assouline JG, Bergey EJ, Chen B, Epstein LG, Blumberg BM. Association of human herpesvirus 6 with the demyelinative lesions of progressive multifocal leukoencephalopathy. J Neurovirol 1999; 5: Holman RC, Torok TJ, Belay ED, Janssen RS, Schonberger LB. Progressive multifocal leukoencephalopathy in the United States, : increased mortality associated with HIV infection. Neuroepidemiology 1998; 17:

20 Infecciones por Micobacterias
Tuberculosis Enfermedad por MAC

21 Infecciones por Micobacterias
En España mayor frecuencia: M. tuberculosis En USA mayor frecuencia: M. avium complex Tipo de micobacteria según CD4: >100/L M. tuberculosis <100/L M. tuberculosis M. avium M. kansasii Otras Mayor peligro salud pública: TBC multiresistente Las infecciones por micobacterias son frecuentes en pacientes VIH+ aunque su distribución geográfica varía. Mientras que en EEUU MAC es muy prevalente, en España es mucho más frecuente la infección por M. tuberculosis (MT). El estado inmunitario también influye en el tipo de micobacteria que podemos encontrar: mientras que por debajo de 100 CD4/uL pueden manifestarse tanto M. tuberculosis como micobacterias atípicas, en pacientes con menor deterioro de su inmunidad es muy improbable una infección por M. avium o M. kansasii. Las implicaciones de las infecciones por M. tuberculosis u otras micobacterias es diferente desde el punto de vista de salud pública, por el riesgo de contagio de M. tuberculosis a la población general (de hecho la incidencia de TBC ha aumentado en muchos países coincidiendo con la epidemia de SIDA), agravado ante la posibilidad de contagio de cepas multirresistentes.

22 Neoplasias Sarcoma de Kaposi Linfomas

23 Características Generales del Sarcoma de Kaposi
Asociado a SIDA Neoplasia más frecuente en pacientes VIH + Aparece como 1ª manifestación de la infección por el VIH pero también en fases avanzadas de la infección HHV-8 relacionado con su etiopatogenia Afecta fundamentalmente a pacientes homosexuales Pronóstico depende en gran parte de la infección por VIH Disminución de frecuencia con el uso de TARGA El sarcoma de Kaposi es la neoplasia más frecuente diagnosticada en pacientes VIH+, y una de las complicaciones más características y estigmatizantes desde los inicios de la epidemia de SIDA. Suele ser la primera manifestación clínica en pacientes VIH+ aunque en una proporción importante de pacientes puede aparecer en fases avanzadas de la infección. En los últimos años, múltiples estudios han sugerido que el HHV-8 tiene un papel importante en la etiopatogenia del SK asociado a SIDA o no. El SK continúa afectando principalmente a pacientes homosexuales aunque también se observan casos en mujeres, drogadictos, etc. El pronóstico de pacientes con SK depende en gran parte de la infección por el VIH, aunque en formas graves del tumor este puede causar la muerte. Con la utilización de pautas de TARGA, la incidencia del SK ha disminuido al igual que la de la mayoría de enfermedades oportunistas.

24 Manifestaciones Clínicas del Sarcoma de
Kaposi Asociado a SIDA Lesiones cutáneas diseminadas en la mayoría de casos Mayor frecuencia de localización en la parte superior del cuerpo que en sarcoma de Kaposi clásico Obstrucción linfática frecuente con aparición de edema en extremidades, cara o genitales Afectación oral hasta en el 50% de los casos Afectación visceral (gastrointestinal, pulmonar) con frecuencia variable según las series clínicas o necropsias (6-50% pulmonar, 30-80% gastrointestinal) Puede haber sarcoma de Kaposi visceral sin lesiones cutáneas El SK asociado a SIDA presenta en la mayoría de casos lesiones cutáneas diseminadas. A diferencia del SK clásico es muy frecuente la localización de las lesiones en parte superior del cuerpo: cabeza (incluyendo cuero cabelludo), tronco y extremidades superiores. La aparición de edema en cara, genitales y miembros inferiores es característica y se debe a obstrucción linfática. Hasta en un 50% de casos puede haber afectación en cavidad oral con lesiones en paladar, encías o lengua. En un porcentaje muy variable de pacientes, dependiendo que las series sean clínicas o necrópsicas -dado que muchos pacientes presentan lesiones asintomáticas-, se observa afectación visceral, principalmente gastrointestinal y con menor frecuencia pulmonar. Esta afectación es la de peor pronóstico. En ocasiones puede detectarse SK visceral sin que existan lesiones cutáneas.

25 En esta diapositiva puede observarse un paciente con múltiples lesiones cutáneas típicas de sarcoma de Kaposi, violáceas y sobreelevadas. Cuando están en actividad algunas de ellas pueden tener un halo amarillento alrededor y cuando responden al tratamiento el halo desaparece, las lesiones se aplanan y cambian de color volviéndose marrones. En casos de respuesta completa las lesiones pueden desaparecer (las pequeñas tienen más facilidad que las grandes) o quedar como lesiones residuales hiperpigmentadas (marrones) a pesar de que exista una respuesta completa que puede confirmarse por biopsia.

26 Linfomas en Pacientes Infectados por el VIH
Los linfomas no Hodgkinianos (LNH) sistémicos agresivos están incluidos en la lista de enfermedades marcadoras de sida desde 1985 y son la segunda neoplasia más frecuente tras el S. de Kaposi en pacientes infectados por el VIH El Linfoma primario del SNC (LPSNC) es 1000 veces más frecuente entre los pacientes infectados por VIH que entre la población general. Se presenta en pacientes con una grave afectación inmunológica (mediana de 24 CD4/uL). Este tumor ha desaparecido prácticamente tras la introducción del TARGA. Los LNH sistémicos más frecuentes son el LNH B difuso de célula grande (LNH-CG) y el LNH de Burkitt o Burkitt-like (LNH-Burkitt) según la reciente clasificación REAL. Se presentan en estadios avanzados de la clasificación de Ann Arbor con frecuente afectación extraganglionar. La respuesta al tratamiento es peor con los LNH-Burkitt pese a que los enfermos suelen estar mejor desde el punto de vista inmunológico. La incidencia del LNH-CG ha descendido en los últimos años pero no se ha constatado lo mismo con el LNH-Burkitt. En los últimos años se han descrito subtipos como el linfoma primario de cavidades relacionado con herpes virus humano tipo 8. El Linfoma de Hodgkin no se considera enfermedad definitoria de sida pese a que su incidencia es hasta 8 veces superior entre la población infectada por el VIH que entre la población general. En el VIH existe un predominio de las variedades histológicas desfavorables como celularidad mixta y depleción linfocitaria lo contrario de la población general en donde resultan más frecuentes los subtipos de predominio linfocitario y esclerosis nodular. La incidencia de este tumor no ha caído con el TARGA. Levine AM, Seneviratne L, Espina BM, et al. Evolving characteristics of AIDS-related lymphoma. Blood 2000; 96: Matthews GV, Bower M, Mandalia S, Powles T, Nelson MR, Gazzard BG. Changes in acquired immunodeficiency syndrome-related lymphoma since the introduction of highly active antiretroviral therapy. Blood 2000; 96:

27 Impacto del TARGA sobre las Enfermedades Oportunistas
1. Descenso drástico en su incidencia 2. Modificación de la presentación clínica (enfermedad por reconstitución inmunológica) 3. Posibilidad de retirada de las profilaxis secundarias La inhibición de la replicación del VIH por el TARGA no sólo evita el deterioro inmune en los pacientes infectados sino que en aquellos con enfermedad avanzada da lugar a un aumento paulatino de los linfocitos T CD4+ naïve y de memoria con capacidad de proliferar «in vitro» y de generar citoquinas en respuesta a patógenos oportunistas, así como una recuperación de la respuesta retardada a antígenos. En la clínica esto se ha traducido en 3 aspectos: a. En una reducción drástica de la incidencia de las infecciones oportunistas, incluso de aquellas para las que no se conocen medidas preventivas. b. En el empeoramiento paradójico de los síntomas y signos de diferentes enfermedades o en la aparición de los síntomas de la enfermedad coincidiendo con el inicio de la respuesta inmune tras el TARGA. c. En la posibilidad de retirar las profilaxis frente a diferentes infecciones oportunistas. Ledergerber B, Egger M, Erard V, et al. AIDS-related opportunistic illnesses occurring after initiation of potent antiretroviral therapy: the Swiss HIV Cohort Study. Jama 1999; 282: Mocroft A, Katlama C, Johnson AM, et al. AIDS across Europe, : the EuroSIDA study. Lancet 2000; 356: Lederman MM, Valdez H. Immune restoration with antiretroviral therapies: implications for clinical management. Jama 2000; 284:

28 Incidencia de Infecciones Oportunistas en Pacientes Infectados por VIH
En el año 2000 los Centers for Disease Control and Prevention (CDC) han publicado una actualización (a septiembre de 1999) de la epidemiología de las infecciones oportunistas en los EEUU utilizando los datos del Adult and Adolescent Spectrum of Disease Project. Esta base de datos de pacientes es la más grande del mundo y cuenta con información de más de personas atendidas en más de 100 centros clínicos. En dicho estudio queda reflejada de manera patente la caída de la incidencia de casi todas las enfermedades definitorias de sida salvo los linfomas no Hodgkin sistémicos y el cáncer invasivo de cuello uterino. Tampoco se observó descenso en la incidencia de la enfermedad de Hodgkin (aunque esta no se considera enfermedad definitoria de SIDA). Sorprendentemente no se mencionan datos sobre algunas infecciones oportunistas como la leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). Kaplan JE, Hanson D, Dworkin MS, et al. Epidemiology of human immunodeficiency virus-associated opportunistic infections in the United States in the era of highly active antiretroviral therapy. Clin Infect Dis 2000; 30 Suppl 1: S5-14. Kaplan JE et al (ASD Project) Clin Infect Dis 2000

29 Goals of Therapy & Tools to Achieve Goals ¿Eradication of HIV
Goals of Therapy & Tools to Achieve Goals ¿Eradication of HIV? Not possible with current antiretroviral medications Maximal & durable suppression of viral load Restoration or preservation of immunologic function Improvement in quality of life Reduction of HIV-related morbidity and mortality Maximize adherence Rational sequencing of therapy Preservation of future treatment options Use of resistance testing in selected clinical settings

30 Considerations in Initiating Therapy: Chronically HIV-Infected Patient, Asymptomatic
Current guidelines advise initiation of therapy for CD4 <350 cells/ml3 at any viral load If VL>55,000, may consider therapy at any CD4 Individualize treatment decisions

31 Indications for ART in the Chronically HIV-Infected Patient
Treat all (regardless of viral load): Symptomatic (AIDS, severe symptoms) Asymptomatic, CD4 <200 cells/mm3 Asymptomatic, CD4 >200/mm3 but <350 cells/ mm3 * * Treatment should be offered, although controversial

32 Indications for ART in the Chronically HIV-Infected Patient
Clinical benefit has been demonstrated for patients w/ CD4 <200 mm3; however, most experts would offer therapy at a CD4 threshold <350 mm3

33 Current Antiretroviral Medications
PI Amprenavir APV Atazamavir ATV Indinavir IDV Lopinavir LPV Nelfinavir NFV Ritonavir RTV Saquinavir SQV soft gel SGC hard gel HGC Fusion Inhibitor Enfuvirtide T-20 NRTI Abacavir ABC Didanosine DDI Emtricitabine FTC Lamivudine 3TC Stavudine D4T Zidovudine ZDV Zalcitabine DDC Tenofovir TDF NNRTI Delavirdine DLV Efavirenz EFV Nevirapine NVP

34 Initial Treatment for Previously-Untreated Patients: Choosing regimens
Three categories: One NNRTI + two NRTIs One PI + two NRTIs Three NRTIs Few clinical endpoints to guide choices Advantages and disadvantages to each type of regimen Individualize regimen choice

35 Antiretroviral Components in Initial Therapy: NNRTIs
ADVANTAGES Less fat maldistribution and dyslipidemia than PI-based regimens PI options preserved for future use DISADVANTAGES Resistance - single mutation Cross resistance among NNRTIs Rash Potential drug interactions (CYP450)

36 Antiretroviral Components in Initial Therapy: PIs
ADVANTAGES NNRTI options preserved for future use Longest prospective data DISADVANTAGES Metabolic complications (fat maldistribution, dyslipidemia, insulin resistance) Greater potential for drug interactions (CYP3A4)

37 Antiretroviral Components in Initial Therapy: NRTIs
ADVANTAGES Established backbone of combination therapy Limited cross resistance within the class Minimal drug interactions Triple NRTI regimen spares PI and NNRTI for future options DISADVANTAGES Lactic acidosis reported with most NRTIs Triple NRTI regimens show inferior virologic response compared to efavirenz-based regimen; and compared to indinavir if VL>100,000

38 Initial Treatment: NNRTI-Based Regimens
*Avoid in pregnant women or women with pregnancy potential #pills/ day Preferred Regimen Efavirenz +lamivudine + (zidovudine or tenofovir or stavudine)* 3-5 Alternative Regimens Efavirenz +lamivudine + didanosine* Nevirapine + lamivudine + (zidovudine or stavudine or didanosine) 4-6

39 Initial Treatment: PI-Based Regimens
#pills/day Preferred Regimen Lopinavir + ritonavir (Kaletra) + lamivudine + (zidovudine or stavudine) 8-10 Alternative Regimens Amprenavir + ritonavir +lamivudine + (zidovudine or stavudine) Indinavir + lamivudine + (zidovudine or stavudine) Indinavir + ritonavir + lamivudine + (zidovudine or stavudine) Nelfinavir + lamivudine + (zidovudine or stavudine) Saquinavir (hard or soft gel capsule) + ritonavir + lamivudine + (zidovudine or stavudine) 12-14 8-12 6-14 14-16

40 Initial Treatment: NRTI-Based Regimens
#pills/day Alternative Regimens Abacavir + lamivudine + zidovudine Abacavir + lamivudine + stavudine 2 4-6

41 Antiretroviral Medications: Should not be offered
Regimens not recommended: Monotherapy (except in prevention of perinatal HIV transmission) Two-agent combinations

42 Adherence A major determinant of degree and duration of viral suppression Poor adherence associated with virologic failure Optimal suppression requires 90-95% adherence Suboptimal adherence is common

43 Adverse Effects: NRTIs
Abacavir - hypersensitivity reaction, lactic acidosis (LA) Didanosine - peripheral neuropathy (PN), LA, GI intolerance, pancreatitis, Stavudine - PN, LA, pancreatitis, lipodystrophy, rapidly progressive ascending neuromuscular weakness (rare) Tenofovir - HA, GI, LA, renal insufficiency (rare) Zalcitabine - PN, LA Zidovudine - HA, GI, LA, bone marrow suppression Pregnant women might be at increased risk for lactic acidosis and liver damage when treated with the combination of stavudine and didanosine. This combination should be used for pregnant women only when the potential benefit outweighs the potential risk.

44 Adverse Effects: NNRTIs
Delavirdine – rash, headache, incr. transaminases Efavirenz - rash, CNS symptoms, incr. transaminases, teratogenic in primates Nevirapine - rash, hepatitis and hepatic necrosis

45 Adverse Effects: PIs Amprenavir - GI intolerance, rash
Indinavir - nephrolithiasis, GI intolerance, hyperbilirubinemia Lopinavir + ritonavir - GI intolerance, incr. transaminases Nelfinavir - diarrhea Ritonavir - GI intolerance, hepatitis All PIs: insulin resistance, hyperglycemia, and diabetes dyslipidemia and fat redistribution possible increased bleeding in hemophiliacs

46 Informe del Grupo de Expertos del NIH para definir los principios para el tratamiento de la infección VIH 1997 Principio 8 : Las mujeres deben recibir un tratamiento antirretroviral óptimo independientemente de su estatus gestacional

47 Treatment for Pregnant Women
In women not already on ARV, consider delay treatment until weeks gestation In women already on ARV, continue therapy, though effects of ARV on fetus in first trimester are uncertain

48 Treatment for Pregnant Women
Include zidovudine, if possible, in ARV regimen Recommend three-part zidovudine prophylaxis regimen

49 ¿Son contradictorias? Clínico: El mejor tto para mi paciente
Pediatra: No quiero riesgos para el niño

50 Seguridad del TAR: En el niño/a
AZT: Seguro a corto y medio plazo (NEJM 1999). Anemia. No malformaciones ni neoplasias Disfunción mitocondrial: 8 niños (Lancet 1999), registro USA> descarta asociación . Estudios observacionales con IP: ¿Prematuridad? No aconsejables: ddC, efavirenz, Hidroxiurea Indinavir , Abacavir-Amprenavir-Lopinavir

51 Post-Exposure Prophylaxis (PEP)
the use of therapeutic agents to prevent infection following exposure to a pathogen types of exposures include percutaneous (needlestick), splash, bite, sexual

52 HIV PEP exposures common
56 documented cases of health care workers contracting HIV from exposures; 138 other possible cases area of considerable concern but little data MMWR June 29, 2001 / 50(RR11);1-42

53 Risk of HIV Transmission following Percutaneous (needlestick) exposure
Pooled analysis of prospective studies on health care workers with occupational exposures suggests risk is approximately 0.3% (95% CI, 0.2% - 0.5%)1 Presence or absence of key risk factors may influence this risk in individual exposures 1. Bell DM. Am J Med 1997;102(suppl 5B):9-15.

54 TODOS LOS ACCIDENTES TRASCUTÁNEOS
0, 3% Exposición Mucosas : 0,09% Exposición piel no intacta :<<

55 Risk Factors for Seroconversion
*p<0.01 for all Cardo DM et al. NEJM 1997;337:

56 Other Likely Risk Factors
viral load glove use 50% decrease in volume of blood transmitted1 hollow bore vs solid bore large diameter needles weakly associated with increased risk (p = 0.08)2 drying conditions tenfold drop in infectivity every 9 hours3 Efficacy of gloves in reducing blood volumes transferred during simulated needlestick injury. Mast ST, Woolwine JD, Gerberding JL. Department of Medicine and Infectious Diseases, University of California, San Francisco. This study was designed to evaluate factors that affect blood volumes transferred to skin during simulated needlestick injuries in an in vitro paper prefilter model and an ex vivo porcine tissue model. The effect of needle type and size, penetration depth, and glove use on the volume of radiolabeled blood transferred was determined in each model. Blood volumes ranged from / microL (30-gauge needle, 0.5-cm depth, in vitro model) to / microL (18-gauge needle, 2.0-cm depth, in vitro model). Needle size and penetration depth were significantly associated with transfer volume. Glove material reduced the transferred blood volume by 46%-86% in both models. Transfer volumes were within the same order of magnitude for all conditions. Hence, virus titer in the source blood may be a better predictor of needlestick infectivity than is exposure volume. Regardless, gloves may exert some protective effect and should be worn whenever needles are handled. 1. Mast ST et al. JID 1993;168(6): 2. Cardo DM et al. NEJM 1997;337: 3. Resnick L et al, JAMA 1986;255(14): 3.

57 When should PEP be started?
efficacy of PEP thought to wane with time at what point is PEP “no longer worth it”? benefits of PEP risks of PEP time exposure

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59 Duration of PEP in animal model, 28 days more effective than 10 days or 3 days of PEP1 4 weeks (28 days) used in case-control study2 and recommended by CDC guidelines3 1. Tsai C-C et al. J Virol 1998;72: 2. Cardo DM et al. NEJM 1997;337: 3. MMWR June 29, 2001:50(RR11);1-42.

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61 MMWR June 29, 2001 / 50(RR11);1-42.