ANÁLISIS CRÍTICO DE LOS PRINCIPALES ENSAYOS FASE III CON RISEDRONATO González SP, Lanchares JL Departamento de Obstetricia y Ginecología Hospital Clínico.

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1 ANÁLISIS CRÍTICO DE LOS PRINCIPALES ENSAYOS FASE III CON RISEDRONATO González SP, Lanchares JL Departamento de Obstetricia y Ginecología Hospital Clínico Universitario Salamanca

2 Estructura de los Bifosfonatos Aminobifosfonatos Etidronato Tiludronato Clodronato O OH PCO P N Pamidronato Ibandronato Alendronato O PC O P H OH O P C O P Cl OH (CH 2 ) 2 CH 3 (CH 2 ) 4 CH 3 O OH P C OP (CH 2 ) 2 NH2NH2 OH Piridinil-Bifosfonatos O OH PCO P CH 3 OH S Cl Risedronato O N CH 2 C P OH P OH OH O O P C OP (CH 2 ) 3 NH2NH2 OH 6con nitrógeno para aumentar la potencia 6nitrogeno incorporado dentro del anillo piridinil que reduce las propiedades alcalinas

3 Mecanismo de acción Se unen a cristales de apatita. Se acumulan en los osteoclastos : – del borde en cepillo. – de la actividad enzimática. – de la producción de fosfatasa ácida. Disminuyen el número de osteoclastos. Incrementan la apoptosis. reclutamiento de cél. precursoras.

4 Programa Clínico de Fase III con Risedronato en OPM (tratamiento y prevención) EstudioPacientes aleatorizados Duración del tratamiento (años) VERT - NA 2,4583 VERT - Europa 1,2263 Hip - NA 4,9493 Hip - Europe 4,5783 DMO - NA 648 648 1.5 1.5 DMO - Europa 543 5432 OPM Prevención 383 (+111 ) 383 (+111 )2(3) THS/Risedronato 524 5241 Total 15,420 15,420

5 Estudios en Fracturas Vertebrales VERT Reginster JY. Osteoporosis Int. 2000 Harris ST. JAMA. 1999

6 Eficacia Vertebral con Risedronato en OPM (Estudios VERT) Objetivos Determinar la eficacia del Risedronato en: –Reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales –Aumento de DMO Determinar la seguridad y la tolerabilidad del Risedronato mediante la monitorización de: –Efectos adversos –Histología/histomorfometría ósea

7 Criterios de Inclusión Principales  > 5 años post-menopausia  < 85 años Multi-Nacional:  2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4)  2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4) Norteamericano :  2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4), ó 1 fractura vertebral y DMO (T-score)  -2 en columna lumbar METODOLOGÍA

8 NO se excluyeron: Pacientes con patología gastrointestinalPacientes con patología gastrointestinal previa o activa Pacientes con ingesta concomitante de AINEs o aspirinaPacientes con ingesta concomitante de AINEs o aspirina

9  3 años, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble- ciego, controlado frente a placebo acientes recibieron un comprimido diario de placebo, 2.5 mg ó 5 mg de risedronato  Las pacientes recibieron un comprimido diario de placebo, 2.5 mg ó 5 mg de risedronato  1,000 mg de calcio al día  Vitamina D: 500 IU/día, si los niveles basales eran bajos (<40 nmol/L) (los pacientes con dosis de 2.5 mg de risedronato fueron retirados de los estudios: entre el 1er y 2º año en el NA, y entre el 2º y 3er año en el MN) Diseño y Régimen de dosificación

10 Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 Año (ESTUDIO MORFOMETRICO) 61% p<0.001 65% p<0.001

11 Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 Año 65% p<0.001 74% p<0.001 Pacientes de alto riesgo* * >2 fracturas vertebrales prevalentes

12 VERT – Estudio norteamericano Pacientes (%) Meses Control Risedronato 5.0 mg VERT - Estudio Multinational Reginster et al, OI 2000; 11:83-91 INCIDENCIA ACUMULADA DE FRACTURAS VERTEBRALES NUEVAS Reducción del riesgo absoluto 5.0% Reducción del riesgo absoluto 10.9% 0-3 años: 41% 0-3 años: 49% Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52

13 1235 Control RISEDRONATO 4 Incidencia acumulada de Fracturas Vertebrales Nuevas: Análisis a los 4 a 5 años de la extensión del estudio VERT-MN Pacientes (%) Años 45 40 35 30 25 20 15 10 5 0-5 años 50% # #p<0.001 frente al control. Hoskingi, D. et al. J Bone Miner Res 2000;15 (suppl 1):S150.

14 VERT-NA 0 VERT-MNConjunto 5 10 15 20 36% p=0.05 33% p=0.063 39% p=0.023 Roux et al., Arthritis & Rheumatism 1999 Risedronato 5 mg Control Pacientes (%) Reducción del riesgo de fracturas no vertebrales con Risedronato a los 3 años

15 Cambios en DMO en los estudios VERT *p < 0.05, frente al valor basal (p< 0.05, frente al control). Harris et al, JAMA 1999; 282: 1344-52. Reginster et al, OI 2000; 11:83-91. ControlRisedronato 5.0 mg Estudio norteamericano Estudio multinacional 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 0612182436 Mes *Ü*Ü * * *Ü*Ü *Ü*Ü *Ü*Ü *Ü*Ü Cambio porcentual desde el valor basal 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 061218243036 *Ü*Ü *Ü*Ü * *Ü*Ü *Ü*Ü **** *Ü*Ü *Ü*Ü Mes 30 DMO en Columna Lumbar

16 Fosfatasa Alcalina Osea Específica -40 -30 -20 -10 0 10 061218243036 Meses % Cambio mediano desde basal % Cambio mediano desde basal control 2.5 mg 5.0 mg * * * * *# # p  0.05 vs. control * p  0.05 vs. basal Multi-Nacional

17 Tolerancia: –Incidencia de efectos adversos –Tasa de abandonos –Número de endoscopias –Número de hallazgos patológicos Estudio histológico SIMILAR A PLACEBO ESTUDIO BIÓPSICO: Microestructura normal

18 Crítica al estudio VERT Alta tasa de abandonos: 40%- 45% Para definir una fractura vertebral radiológica han utilizado una disminución en la altura de los cuerpos vertebrales del 15% (en contra de las directrices internacionales: 20%). En la población escogida para el estudio todas las pacientes son de alto riesgo.

19 CONCLUSIONES VERT El estudio VERT demuestra la eficacia de risedronato en mujeres con osteoporosis postmenopáusica establecida Reducción rápida y clínicamente importante del riesgo de fractura vertebral y no vertebral La tolerancia al fármaco fue buena incluso en pacientes con patología gastrointestinal previa

20 HIP Intervention Program H.I.P. Mc Clung MR, et al. N EngJ Med.2001;344:333-340

21 Objetivos del programa PRIMARIO – Eficacia en la reducción de fracturas de cadera SECUNDARIOS – Fracturas no vertebrales – Fracturas vertebrales – DMO – Perfil de seguridad

22 METODOLOGIA DISEÑO DEL ESTUDIO –Realizado entre Nov, 1993 y Abr, 1998 –Ensayo clínico multicéntrico, multinacional, aleatorizado, a doble ciego, controlado frente a placebo (RIS 2,5 mg/d, RIS 5 mg/d, Placebo/d) –Suplemento de calcio con / sin vitamina D –Seguimiento: 3 años –No exclusión por patología gastrointestinal ni terapia gastroerosiva o gastroprotectora concomitante

23 Dos protocolos idénticos RHE (Europeo): – 87 centros en Europa, Australia, Nueva Zelanda – 4549 pacientes aleatorizadas RHN (Norteamericano): – 96 centros en EEUU y Canada – 4948 pacientes aleatorizadas Resumen del Programa

24 Grupo 1 DMO baja n=5445 70-79 años DMO CF (puntuación T) 1 Factor de Riesgo: Dificultad para bipedestación Marcha inestable Lesión por caída previa Prueba de coordinación mano-ojo (1-12) Tabaquismo previo o actual Fx de cadera previa Historia de Fx. de cadera materna Longitud de cuello femoral > 11,1 cm DMO CF (puntuación T) < - 4 Criterios de inclusión

25 Grupo 2 Factores de Riesgo Clínicos n=3886 > 80 años no requisitos densitométricos + > 1 Factor de Riesgo no esquelético Tscore 11,1 cm Tscore < - 4 Criterios de inclusion

26 Fractura de Cadera Total de la muestra 30% p=0.02 232 pacientes con fractura de cadera

27 Fractura de cadera Grupo 1 0 1 2 3 061218243036 Meses % pacientes 40% p=0.009 Control RIS 101 pacientes con fractura de cadera

28 60% p=0.003 Fractura de cadera Grupo 1 con Fracturas Vertebrales Prevalentes 47 pacientes con fractura de cadera

29 Estudio HIP Grupo 2: Subgrupos 25% CI=(-31,57%) p= 0.32 8% CI=(-34,36%) p=0.69 43/131378/257321/31631/625 8% CI=(-80,35%) p=0.75 22/99747/1948

30 30 ESTUDIO HIP RIESGOS RELATIVOS EN SUBGRUPOS 00.20.40.60.811.2 Riesgo Relativo Grupo 2 Grupo 1 + Fx. V. Prevalente Grupo 1 Población total RR=.7 RR=.6 RR=.4 RR=.8 P=0.02 P=0.009 P=0.003 P=0.4

31 Fracturas no vertebrales p=0.03 p=0.01 N.S.

32 DMO – 2,1-3,4 % en cuello femoral – 3,8-4,8 % en el trocánter EFECTOS ADVERSOS –Tipo –Gravedad –Abandonos SIMILAR A PLACEBO INDEPENDIENTEMENTE DE LA EDAD

33 Crítica al estudio HIP No datos en mujeres <70 años Análisis conjunto de 2.5 + 5 mg Abandonos-incumplimiento 36-50% En >80 años : No resulta eficaz

34 Conclusiones HIP El risedronato reduce el riesgo de fracturas de cadera y otras fracturas no-vertebrales en mujeres con osteoporosis confirmada. No hubo efecto en mujeres seleccionadas en base sólo en los factores de riesgo clínico La evaluación de la DMO es valiosa para identificar pacientes en las cuales el tratamiento está indicado. El risedronato es bien tolerado, aun en el grupo de mujeres de edad avanzada.

35 Conclusiones generales de los estudios HIP-VERT Risedronato produce una reducción rápida y sostenida del riesgo de fracturas, en pacientes osteoporóticas. Hubo una importante disminución en la incidencia de fracturas de cadera (HIP) y vértebras (VERT), así como en otras localizaciones Estos datos enfatizan la importancia del tratamiento antirresortivo para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en la osteoporosis postmenopáusica.

36 MUCHAS GRACIAS