Pie diabético Infectado Proceso Multifactorial

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1 El Papel de los Carbapenémicos en el Manejo del Pie Diabético Infectado

2 Pie diabético Infectado Proceso Multifactorial
Colonización Bacteriana Vascularización La infección del pie diabético es una consecuencia multifactorial a consecuencia de una mala vascularización y una mala inervación periférica aunado a una falta de cuidados del paciente hacia la extremidad y que puede consecuentemente colonizarse inicialmente por bacterias y posteriormente sobrevenir la infección. Cuidados Generales Inervación Periférica

3 Factores de Riesgo para la ulceración y la infección del pie
R1. P887 Table2 Factor de Riesgo Mecanismo de la lesión o deterioro Neuropatía motora periférica Anatomía y biomecánica anormal del pie, con dedos en garra, arco elevado y articulaciones metatarsofalángicas subluxadas, que llevan a un aumento de presión, formación de callos y úlceras Neuropatía sensorial periférica Carencia de sensación protectora que lleva a lesiones menores que no se atienden causadas por exceso de presión o lesión mecánica o térmica. Neuropatía autonómica periférica Sudoración deficiente que conduce a piel seca, quebradiza Deforminades Neuro-osteoartropáticas (ej., enfermedad de Charcot) o mobilidad limitada de articulaciones Anatomía y biomecánica anormal que conduce a exceso de presión, especialmente en el área plantar media Insuficiencia Vascular (arterial) Viabilidad tisular deteriorada, cicatrización de heridas y liberación de neutrófilos Hiperglicemia y otros trastornos metabólicos Función inmunológica deteriorada (especialmente neutrófilos) y cicatrización de heridas y enlace cruzado de exceso de colágeno Incapacidades del paciente Visión reducida, movilidad limitada y amputación (es) previas Comportamientos de mala adaptación del paciente Adherencia inadecuada a las medidas de precaución e inspección del pie y procedimientos de higiene, cumplimiento pobre con el cuidado médico, actividades inadecuadas, peso en exceso y uso pobre de calzado Fallas del sistema para el cuidado de la salud Educación inadecuada del paciente y monitoreo del control glicémico y cuidado de los pies Esta tabla muestra los factores de riesgo asociados a infección del pie diabético a los cuales se ha asociado la ulceración y la infección como son Neuropatía e insuficiencia vascular aunados a la falta de cuidados del miembro afectado. Referemcia: 1. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885–910. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885–910.

4 Síndrome de Infección del pie
Microbiología Patógeno asociados a varios síndromes clínicos de la infección de pie. Síndrome de Infección del pie Patógenos Celulitis sin una herida abierta de la piel Estreptococos b-hemolíticos a y Estafilococos aureus Ulcera infectada y sin exposición previa b S. aureus y estreptococos b-hemolíticos a Ulcera infectada que es crónica o fue previamente tratada con terapia antibiótica c S. aureus, estreptococos b-hemolíticos, y enterobacteriaceae Ulcera que está macerada debido a remojo c Pseudomonas aeruginosa (con frecuencia en combinación con otros organismos) Heridas de larga duración que no sanan con terapia antibiótica de amplio espectro d Cocos aerobios grampositivos (S. aureus , Estafilococos coagulasa negativo y enterococos), difteroides, Enterobacteriaceae, especies Pseudomonas, bastoncillos gramnegativos no fermentativos y posiblemente hongos “Pie fétido”: necrosis excesiva o gangrena, maloliente Cocos mixtos grampositivos incluyendo enterococos, Enterobacteriaceae, bastoncillos gramnegativos no fermentativos, y anaerobios comprometidos a Grupos A, B, C, y G. b Con frecuencia monomicrobiana. c Usualmente polimicrobiana. d Especies resistentes a antibióticos (ej. S. Aureus resistente a meticilina, enterococos resistentes a vancomicina, o b-lactamasas de amplio espectro que producen bastoncillos gramnegativos )son comunes R1. P887 Table 3 Esta tabla muestra la microbiología asociada a las infecciones del pie diabético de acuerdo al estadío clínico de la misma, en la cual se observa que predominan los cocos grampositivos así como los bacilos gramnegativos (enterobacterias) en la mayoría de los diversos síndromes clínicos de la infección del pie diabético. Referencia: 1. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885–910. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885–910.

5 Clasificación Clínica
Clasificación clínica de una infección diabética del pie. Manifestación clínica de la infección Severidad de la Infección PEDIS gradea Herida que carece de purulencia o alguna manifestación de inflamación Sin infección 1 Presencia de 2 manifestaciones de la inflamación (purulencia, o eritema, dolor, sensibilidad, calor, o endurecimiento), pero cualquier celulitis/eritema que se extiende 2cm alrededor de la úlcera, y la infección se limita a la piel o tejidos subcutáneos superficiales; ninguna otra complicación local o enfermedad sistémica. Leve 2 Infección (como arriba) en un paciente que está sistémicamente bien y metabólicamente estable pero que tiene 1 de las siguientes características: celulitis que se extiende 12 cm, veteado linfangítico (lymphangitic streaking). Distribuido bajo la fascia superficial, absceso de tejido profundo, gangrena e implicación del musculo, tendón, articulación o hueso. Moderada 3 Infección en un paciente con toxicidad sistémica o inestabilidad metabólica (ej. fiebre, escalofríos, taquicardia, hipotensión, confusión, vómito, leucocitosis, acidosis, hiperglucemia severa, o azotemia) Severa 4 NOTA. Las definiciones de términos se pueden encontrar en las notas al pie de la tabla 4. La izquemia de los pies puede aumentar la severidad de cualquier infección, y la presencia de isquemia crítica con frecuencia hace severa la infección. PEDIS, perfusión, grado/tamaño, profundidad/pérdida del tejido, infección, y sensación. a International Consensus on the Diabetic Foot [23]. R1. P887 Table 6 Esta tabla muestra la clasificación clínica de la infección del pie diabético de leve, moderada a severa o sin infección. Referemcia: 1. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885–910. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885–910.

6 R1. P887 Table 8 Tabla que muestra las recomendaciones de tratamientos antimicrobianos para las infecciones del pie diabético de acuerdo al estadío clínico del pie diabético. Referemcia: 1. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885–910. Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG, y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis. 2004;39(7):885–910.

7 Resistencia a antibióticos
Ref 3, p 151, C2, ¶1, L1-5 Ref 3, p 153, C1, ¶2, L1-7 Ref 3, p 151, C2, ¶1, L3-5 Ref 4, p 166, C2, ¶4, L5-10, ¶5, L1-3, 5-10 Un problema mundial Se asocia con incremento en la morbilidad, mortalidad y costos nosocomiales Se presenta tanto en hospitales como en la comunidad Es resultado de factores tales como el mal uso de antibióticos La resistencia bacteriana al tratamiento con antibióticos es un problema mundial con resultados adversos severos. Entre los pacientes hospitalizados, por ejemplo, la resistencia a los antibióticos se ha asociado con el incremento en la morbilidad y mortalidad, hospitalización prolongada e incremento en los costos nosocomiales.1,2 Desafortunadamente, la aparición y diseminación de patógenos resistentes no se limita a pacientes hospitalizados, la resistencia se presenta también en el entorno de pacientes ambulatorios.3 El uso inadecuado de antibióticos, en particular el abuso de algunos fármacos, como la penicilina, cefalosporinas de segunda y tercera generación y fluoroquinolonas y el uso excesivo de antibióticos entre pacientes ambulatorios siguen siendo factores importantes en la resistencia bacteriana.3,4 Además, según la Sociedad de Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos (IDSA), pueden no estar disponibles antibióticos eficaces para tratar pacientes gravemente enfermos en un futuro cercano.1 CMK Ref 1, p 3, C2, Bullets 2, 3 Ref 2, p 185, C1, ¶1, L7-12; p 189, C2, ¶2, L4-7 Ref 3, p 153, C1, ¶2, L1-7 Ref 3, p 151, C2, ¶ 1, L3-5 Ref 4, p 166, C2, ¶4, L5-10, ¶5, L1-3, 5-10 Ref 1, p 3, C1, ¶4, L9-11 Adaptado de la Infectious Diseases Society of America (UDSA). Disponible en Consultado en julio de 2005; Cosgrove SE y cols. Arch Intern Med 2002;162:185–190; Ben-David D, Rubinstein E Curr Opin Infect Dis 2002;15:151–156; Colodner R y cols. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163–167. Referencias Infectious Diseases Society of America (IDSA). Bad bugs, no drugs: As antibiotic discovery stagnates…A public health crisis brews. Disponible en Consultado en julio 2005. Cosgrove SE, Kaye KS, Eliopoulous GM y cols. Health and economic outcomes of the emergence of third-generation cephalosporin resistance in Enterobacter species. Arch Intern Med 2002;162:185–190. Ben-David D, Rubenstein E. Appropriate use of antibiotics for respiratory infections: Review of recent statements. Curr Opin Infect Dis 2002;15:151–156. Colodner R, Rock W, Chazan B y cols. Risk factors for the development of extended-spectrum beta-lactamase-producing bacteria in nonhospitalized patients. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2004;23:163–167.

8 Paciente hospitalizado con infección adquirida en la comunidad
El abuso de 3GC y de quinolonas ha llevado al desarrollo de RMO y pocas opciones han llegado a estar disponibles Organismos resistentes a múltiples medicamentos Paciente hospitalizado con infección adquirida en la comunidad R1. DOF Diapositiva 12 Cefalosporinas y quinolonas son los agentes trabajadores Han comprobado seleccionar resistencia durante la terapia Producción de BLAE Alto coto para el Sistema de cuidado de la Salud Selecciona patógeno resistente Menos antibióticos efectivos disponibles para tratamiento Amplia resistencia antimicrobiana Una vez que un patógeno produce la infección, el tratamiento antimicrobiano puede ser esencial. Sin embargo, el uso antimicrobiano promueve la selección de cepas antimicrobianas resistentes de patógenos. Conforme el predominio de cepas resistentes aumenta en una población, las infecciones subsecuentes tienen mayor probabilidad de ser causadas por estas cepas resistentes. Afortunadamente, este ciclo emergente de resistencia antimicrobiana/resistencia a múltiples medicamentos puede interrumpirse. La prevención de infecciones en primer lugar ciertamente reducirá la necesidad de la exposición antimicrobiana y la aparición y selección de cepas resistentes. El diagnóstico y tratamiento eficaces beneficiarán al paciente y disminuirán la oportunidad para el desarrollo y la selección de microbios resistentes; esto requiere un diagnostico rápido y preciso, la identificación del patógeno causante, y la determinación de su susceptibilidad antimicrobiana. Optimizar el uso antimicrobiano es otra estrategia clave; el uso óptimo asegurará el cuidado apropiado del paciente y al mismo tiempo evitará el abuso de los antimicrobianos de amplio espectro y el tratamiento innecesario. Finalmente, prevenir la transmisión de organismos resistentes de una persona a otra es crítica para los esfuerzos exitosos de prevención. 1. Datos en archivo, MSD. Medical Training INVANZ (Sergio García) 2008. Alta morbilidad y mortalidad Datos en archivo, MSD. 8 8

9 ¿Qué es “Daño Colateral” ?

10 “Daño Colateral” “Daño colateral es el efecto adverso ecológico de un tratamiento antibiótico … es decir, la selección de organismos resistentes a antibiótico y el desarrollo no deseado de colonización o infección con dichos organismos” Slide and Notes: Ref 1 p S341 par 1 Las preguntas más frecuentes que se hacen para considerar un tratamiento apropiado antimicrobiano están enfocadas en la eficacia clínica bacteriológica así como en la seguridad. Sin embargo con el incremento a nivel mundial de los agentes antimicrobianos resistentes a cepas, se debería considerar una pregunta más asociada al impacto llamado “daño colateral”, que significa el efecto adverso ecológico de un tratamiento antibiótico, es decir, la selección de organismos resistentes a un antibiótico en el desarrollo no deseado de colonización o infección con dichos organismos de acuerdo con Paterson y cols.1 Referencia: 1. Paterson DL. “Collateral damage” from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345. Paterson DL y cols Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345.

11 Selección de Patógenos resistentes a antibióticos
Resumen del “daño colateral” potencial por el uso de cefalosporinas y quinolonas Clases de medicamentos y patógenos seleccionados para: +Cefalosporinas de tercera generación Enterococos resistentes a vancomicina (ERV) Especies de Klebsiella productoras de BLAEs Especies de Acinetobacter resistentes a ß-lactámicos Clostridium difficile +Quinolonas Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM) Bacilos Gram negativos resistentes a quinolonas, incluyendo Pseudomonas aeruginosa Ref 1 p S343 Table 1 Dos clases de antibióticos son ligados comunmente con el “daño colateral” estos son las cefalosporinas y quinolonas.1 La tabla muestra un resumen del potencial de “daño colateral” por el uso de cefalosporinas y quinolonas.1 Las cefalosporinas son elegidas frecuentemente para Enterococos resistentes a vancomicina (ERV), especies de Klebsiella productoras de BLAEs y especies de Acinetobacter resistentes a ß-lactámicos y Clostridium difficile.1 En la actualidad muchos estudios controlados han mostrado que el uso de cefalosporinas de tercera generación pueden ser un factor de riesgo para las infecciones por ERV.1 Las quinolonas son elegidas frecuentemente para Staphylococcus aureus resistente a meticilina (SARM), Bacilos Gram negativos resistentes a quinolonas, incluyendo Pseudomonas aeruginosa.1 Referencia: 1. Paterson DL. “Collateral damage” from cephalosporin or quinolone antibiotic therapy. Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345. Ref 1 p S341 par 1 L 11-17 S343 Table 1 p S342 L 8-10 Adaptado de Paterson DL Clin Infect Dis 2004;38(Suppl 4):S341–S345.

12 Ertapenem: Impacto en el Manejo Integral del Pie Diabético Infectado

13 Ertapenem: Carbapenémico del Grupo 1
Ref 1, p ii8, Fig 1, C2, ¶1 Ref 1, p ii7, C2, ¶1, L8-11; p ii8, Fig 1 Ref 1, p ii8, Fig 1 Ref 1, p ii8, C2, ¶1 Ref 2, p 539, C1, L2-4 Ref 3, p 331, C2, ¶2, L1-2 Trans hidroxietiol, exclusivo de los carbapenémicos contribuye a su estabilidad ante betalactamasas 1-beta metilo reduce la hidrólisis renal, permite el uso como fármaco único Hay tres características particularmente notables en la estructura clínica de ertapenem.1,2 El grupo trans hidroxietilo es único de los carbapenémicos y contribuye a su estabilidad ante betalactamasas.1 El grupo 1-beta metilo reduce la hidrólisis renal, por lo que permite el uso como un fármaco único. El grupo benzoato cambia la carga molecular en general, por lo que tiene una alta unión a proteínas e incrementa la vida media de eliminación lo que permite la dosificación de una vez al día.1,2 Esta característica es la única diferencia estructural entre ertapenem y meropenem.3 N O H 2 O Mecanismo de acción: Inhibe la síntesis de la pared celular como otros beta lactámicos fijándose a las proteínas fijadoras de penicilina (PFP) 2 y 3 preferentemente, El benzoato cambia la carga molecular en general, aumenta la lipofilicidad y la unión a proteínas; incrementa la t1/2 permitiendo una dosis una vez al día Adaptado de Hammond ML J Antimicrob Chemother 2004;53(suppl S2):ii7–ii9. Referencias Hammond ML. Ertapenem: A group 1 carbapenem with distinct antibacterial and pharmacological properties. J Antimicrob Chemother 2004;53(suppl S2):ii7–ii9. Shah PM, Isaacs RD. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003;52:538–542. Livermore DM, Sefton AM, Scott GM. Properties and potential of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2005;52:331–344.

14 Clasificación de los Carbapenems
Ref 1, p 541, C2, ¶1, L8-15 Ref 5, p 557, C1, ¶1, L6; p 562, C1, ¶3, L1-5 Ref 2, p 189, Table II Ref 1, p 541, C2, ¶1, L1-2, 8-15 Ref 1, p 541, C2, ¶1, L15-18 Ref 1, p 538, C1, ¶1, L7-9; p 541, C2, ¶1, L11-14 Ref 2, p 188, C1, ¶1 Ref 3, p 2, C3, L1 Ref 1, p 541, C1, ¶1, L8-10, ¶3, L3-7, C2, ¶1, L8-10, ¶3, L1-7 Ref 4, p 857, C1, ¶2, L7-10 Ref 1, p 541, C2, ¶1, L14-15 Ref 5, p 557, C1, ¶1, L6; p 562, C1, ¶3, L1-5 Carbapenémicos GRUPO 1 (infecciones al ingreso al hospital–actividad limitada contra bacilos gramnegativos no fermentativos) Carbapenémicos GRUPO 3 (Actividad SARM) Ertapenem Imipenem Meropenem Panipenem Biapenem Doripenem (en investigación) CS-023 (en investigación) Carbapenémicos GRUPO 2 (infecciones adquiridas en el hospital–actividad contra Pseudomonas y Acinetobacter) El creciente número de carbapenémicos con diferentes perfiles de actividad antimicrobiana indica que esta clase ya no debe ser considerada homogénea.1 Una situación análoga es la clase de las cefalosporinas, que necesitó un esquema de clasificación basado en la actividad antimicrobiana; esto ayudó a los médicos a comprender dónde prescribir cada uno de estos antibióticos en forma apropiada. De igual modo, se ha propuesto un sistema de clasificación para los carbapenémicos. En este esquema, los primeros carbapenémicos disponibles a la venta, imipenem y meropenem, se clasifican en el grupo 2.1 Estos fármacos de amplio espectro poseen actividad contra bacilos gramnegativos no fermentadores y son muy adecuados para usarse en el tratamiento de infecciones nosocomiales. Entre otros carbapenémicos del grupo 2 disponibles se encuentran panipenem, comercializado en Japón desde 1993 y biapenem.2 Doripenem, en desarrollo, también es un fármaco que pertenece al grupo 2.3 Ertapenem es el primer carbapenémico del grupo 1 que estuvo disponible. Este fármaco posee una actividad de amplio espectro contra patógenos aerobios y anaerobios, pero actividad limitada contra bacilos gramnegativos no fermentadores. Este perfil puede hacer que ertapenem en particular sea muy adecuado para el tratamiento de infecciones adquiridas en la comunidad en pacientes que acuden al hospital.1,4 Se ha propuesto en la categoría un grupo 3 para fármacos con actividad clínicamente útil contra Staphylococcus aureus resistente a meticilina.1 En la actualidad no hay carbapenémicos del grupo 3 clínicamente disponibles.5 SARM= S. aureus resistente a meticilina Referencias Shah PM, Isaacs RD. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003;52: 538–542. Mouton JW, Touw DJ, Horrevorts AM y cols. Comparative pharmacokinetics of the carbapenems. Clinical implications. Clin Pharmacokinet 2000;39:185–201. Livermore DM. The need for new antibiotics. Clin Microbiol Infect 2004;10(suppl 4):1–9. Brink AJ, Feldman C, Grolman DC y cols. Appropriate use of carbapenems. S Afr Med J 2004; 94(10 pt 2):857–861. Thomson KS, Smith Moland E. CS-023 (R ), a noval carbapenem with enhanced in vitro activity against oxacillin-resistant staphylococci and Pseudomonas aeruginosa. J Antimicrob Chemother 2004;54:557–562.

15 Concentración plasmática promedio mcg/mL
Ertapenem: Concentraciones plasmáticas después de una Dosis de 1g IV e IM* 1000 100 10 R1/A/9/t1/A Concentración plasmática promedio mcg/mL 1 g IV 1 g IM En esta diapositiva se muestran las concentraciones plasmáticas promedio de ertapenem después de una sola dosis de 1 gramo infundida durante 30 minutos y la administración IM de una dosis única de un gramo en adultos jóvenes sanos. Como se puede observar, las concentraciones plasmáticas por arriba del punto de corte de 4 mcg/ml se alcanzan rápidamente y se mantienen durante una parte significativa del intervalo de dosificación. Asimismo, los datos de modelos animales sugieren que las concentraciones por arriba de la CIM se mantienen durante el porcentaje del intervalo de dosificación requerido para lograr un efecto bacteriostático.1 Es posible emplear la dosificación una vez al día ya que las concentraciones plasmáticas de ertapenem por arriba del punto de corte de 4 mcg/ml se alcanzan rápidamente y se mantienen durante una parte significativa del intervalo de dosificación. Referencia: 1. Datos en archivo, MSD. R1/A/9/t1/A R1/A/12,13/A 4 mcg/ml R1/B/24/A Tiempo (hr) *Administración de dosis única. Las dosis IV se infundieron a una velocidad constante durante 30 minutos. R1/A/3/A, 9/t1/A, 12,13/A

16 Ertapenem: Metabolismo y Excreción
R1/A/5,6/A, 10/B R1/A/9/B 85% a 95% de unión a proteínas Minimiza interacciones medicamentosas R1/A/3/B R1/A/10/C No se requiere ajustar la dosis en la mayoría de los pacientes R1/B/30,31/A,B;1/A/10/E,B El ertapenem es metabolizado en los riñones a forma de anillo abierto. Virtualmente, no se observa metabolismo hepático.1 Estudios in vitro en microsomas hepáticos humanos indican que el ertapenem no inhibe el metabolismo mediado por ninguna de las seis isoenzimas principales del CYP450, minimizando el riesgo de interacciones medicamentosas. Dado este perfil, ertapenem no requiere de ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia hepática. Se ha observado nefrotoxicidad limitada con ertapenem (0.2%) y sólo se requiere de ajuste en la dosis en pacientes con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina <30 ml/min/1.73 m2). En estos pacientes, la dosis debe reducirse a 500 mg al día.1 Ertapenem se une en forma importante a las proteínas, hecho responsable de su larga vida media y dosificación una vez al día. Una vez en el torrente sanguíneo, el ertapenem se une de manera importante a las proteínas. El ertapenem se metaboliza principalmente en los riñones, limitando el potencial de interacciones medicamentosas en la vía del CYP450. Referencia: 1. Datos en archivo, MSD. R1/A/5,6/A, 10/B,3/C Alcanza elevadas concentraciones en la orina R1/E/215/t40/A Data on File, MSD R1/A/3/B R1/A/9/t1/A,B R1/A/9,10/B

17 Guías IDSA seleccionadas en la terapia empírica para las infecciones diabéticas del pie, con base en la severidad clínica Ref 1, p 898, Table 8 Ref 1, p 886, C1, ¶1, L1-2 Ref 1, p 892, C2, ¶1, L1-16; p 894, Table 6 R1. P887 Table 8 Tipo de Terapia Clase Moderadas Severas Agente único Carbapenem Ertapenem Imipenem/cilastatina Inhibidor Beta-lactámico/ beta-lactamasa Ampicilina/sulbactam Amoxicilina/clavulanato Ticarcilina/clavulanato Piperacillin/tazobactam Piperacilina/ tazobactam Cefalosporinas Cefoxitina Ceftriaxona Fluoroquinolonas Levofloxacina or ciprofloxacina con clindamicina Levofloxacina o ciprofloxacina conh clindamicina IDSA ha publicado las guías para la terapia empírica de las infecciones del pie diabético basadas en la severidad clínica de las infecciones.1 Las infecciones tienen un rango de leves a severas. Las infecciones leves son distintas de las lesiones clínicamente no infectadas y son de otra manera fácilmente identificables. Las infecciones severas son potencialmente peligrosas para la vida y requieren la hospitalización inmediata y tratamiento intensivo. En medio están las infecciones moderadas que cubren un amplio espectro de heridas, incluyendo algunas que pueden ser complicado y peligrosas para la vida. Una infección moderada tiene por lo menos una de las siguientes características: celulitis >2 cm, veteado limfangítico, diseminación entre la fascia superficial, absceso de tejido profundo, gangrena, e implicación del músculo, del tendón, del empalme, o del hueso. La terapia empírica con un solo agente con ertapenem es apropiada para los pacientes con infecciones diabéticas del pie de severidad moderada, e imipenem/cilastatina es apropiado para los pacientes con infecciones severas.1 Adaptado de Lipsky BA, y cols. Clin Infect Dis 2004;39:885–910. Reference Lipsky BA, Berendt AR, Deery HG y cols. Diagnosis and treatment of diabetic foot infections. Clin Infect Dis 2004;39:885–910. 17

18 Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703.
Ertapenem versus piperacilina/tazobactam en las infecciones del pie diabético (SIDESTEP): ensayo prospectivo, aleatorizado, controlado, doble-ciego, multicéntrico Ertapenem es un fármaco que se administra una sola vez por día, poseedor de un amplio espectro de acción que incluye a la mayoría de los patógenos comúnmente aislados en las infecciones del pie diabético, e incluso brinda protección in vitro contra Staphylococcus aureus sensibles a la meticilina, estreptococos, Enterobacterias y anaerobios.1 A diferencia de fármacos tales como imipenem o piperacilina-tazobactam, que poseen un espectro de acción más amplio, ertapenem carece de actividad contra las especies de Enterococcus o Pseudomonas. Sin embargo, toda vez que sea posible se prefiere el uso de alternativas más específicas, de espectro reducido, en lugar de antimicrobianos de amplio espectro para el tratamiento empírico de infecciones tales como las que se producen en el pie diabético. El estudio ertapenem versus piperacilina-tazobactam para las infecciones del pie diabético (SIDESTEP) fue conducido para evaluar si el uso de ertapenem es tan eficaz y bien tolerado como el tratamiento con agentes de espectro más amplio, en las infecciones del pie diabético.1 SIDESTEP=Study of Infections in Diabetic feet comparing Efficacy, Safety, and Tolerability of Ertapenem versus Piperacillin-tazobactam Source A (WPC), p 1, §III Ref 1, p 1695, C2, ¶1, L1,3-7; p 1701, C2, ¶1, L3-8; p 1702, C1, ¶1, L7-9 Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. SIDESTEP = Study of Infections in Diabetic feet comparing Efficacy, Safety, and Tolerability of Ertapenem versus Piperacillin-tazobactam (estudio comparativo sobre eficacia, seguridad y tolerabilidad de ertapenem versus piperacilina-tazobactam en las infecciones del pie diabético) Ref 1, p 1695, C2, L7-9 Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

19 Diseño del estudio Prospectivo, multicéntrico, doble ciego, aleatorizado Ref 1, p 1696, C2, L1-7, 21-25, 29-30; p 1697, C1, ¶2, L1-8 Evaluación de seguimiento a los 10 días DCIV Ertapenem 1 g IV, 1 vez/ día Amoxicilina/ ácido clavulánico 875 mg/125 mg cada 12 horas Selección SIDESTEP es un estudio prospectivo, aleatorizado, controlado, doble-ciego, multicéntrico, con base en los EE.UU., conducido entre abril de 2001 y abril de Pacientes adultos diabéticos con infecciones del pie fueron seleccionados y aleatorizados para recibir tratamiento intravenoso con 1 g de ertapenem una vez por día o con 3,375 g de piperacilina-tazobactam cada seis horas.1 Aproximadamente 600 pacientes fueron aleatorizados y se asignaron alrededor de 200 pacientes a cada grupo de tratamiento.1 Al discontinuar el tratamiento intravenoso (DCIV), los investigadores podían cambiar al tratamiento oral con amoxicilina/ácido clavulánico (875 mg/125 mg) cada 12 horas en los pacientes que cumplieron con los criterios específicos de respuesta durante el tratamiento intravenoso. La duración máxima del tratamiento antimicrobiano fue de 28 días, comenzando por un mínimo de cinco días de tratamiento intravenoso, con o sin tratamiento oral subsiguiente. Dos momentos fueron importantes para la evaluación: la realizada al discontinuar el tratamiento intravenoso (criterio principal de valoración),1 y la evaluación de seguimiento realizada 10 días después de la última dosis del tratamiento antimicrobiano.1 Piperacilina-tazobactam 3,375 g IV cada 6 horas Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L1-5 Tratamiento IV (mínimo, 5 días) Tratamiento oral (optativo) Ref 1, p 1696, C1, ¶3, L3, C2, L1-7, L21-30; p 1697, C1, ¶2, L1-4; p 1698, Fig Antibioticoterapia (máximo 28 días) DCIV = discontinuación del tratamiento IV; IV=intravenoso Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Ref 1, p 1697, C1, ¶2, L6-8 Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

20 Objetivos: Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L1-3 Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L3-5, ¶2, L1-7, ¶3, L9-16, ¶4, L1-8 Principal: Comparación de la eficacia clínica de ertapenem versus piperacilina-tazobactam en los pacientes evaluables, al discontinuar el tratamiento IV Secundario: Comparación entre ertapenem y piperacilina-tazobactam en la evaluación de seguimiento realizada 10 días después de la última dosis de tratamiento antimicrobiano Eficacia Respuesta clínica Respuesta microbiológica (en pacientes con patógenos confirmados) Perfil de seguridad y tolerabilidad El criterio principal de valoración del estudio SIDESTEP fue la comparación entre ertapenem y piperacilina-tazobactam con relación al porcentaje de pacientes que alcanzaron una respuesta clínica favorable (definida como cura o mejoría) en la evaluación realizada al discontinuar el tratamiento IV.1 El criterio secundario de valoración incluyó una comparación entre ertapenem y piperacilina-tazobactam en la evaluación de seguimiento realizada a los 10 días, que evaluó la eficacia a través de las respuestas clínicas y microbiológicas en pacientes con patógenos confirmados a nivel basal.1 Los perfiles de tolerabilidad y seguridad de los tratamientos del estudio también se compararon en todos los pacientes que habían recibido una dosis del tratamiento asignado, como mínimo.1 Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L1-3 Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L3-5, ¶2, L1-7 Ref 1, p 1697, C2, ¶4, L1-6 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

21 Objetivo Primario Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L1-3, C2, ¶5, L1-4; p 1698, C2, ¶1, L1-9 Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L1-3 Ref 1, p 1698, C2, L1-5 Ref 1, p 1697, C2, ¶5, L4; p 1698, C1, L1-3 Ertapenem es al menos tan eficaz como piperacilina-tazobactam con relación al porcentaje de pacientes con respuesta clínica favorable (pacientes clínicamente evaluables al discontinuar el tratamiento IV) Respuesta clínica favorable: cura o mejoría Tasa esperada de respuestas ~70% para ambos tratamientos Criterios de no inferioridad IC 95% para diferencias entre proporciones (ertapenem – piperacilina-tazobactam) contiene 0 Límite inferior del IC > –15% El análisis estadístico del estudio SIDESTEP se basó en un enfoque de no inferioridad para determinar si ertapenem es tan eficaz como piperacilina-tazobactam para tratar las infecciones del pie diabético.1 Específicamente, el criterio principal de valoración estableció que ertapenem debía ser al menos tan eficaz como piperacilina-tazobactam con respecto al porcentaje de pacientes con respuesta clínica favorable que resultaron clínicamente evaluables hasta el momento de discontinuar el tratamiento intravenoso (incluyéndolo).1 La respuesta clínica favorable se definió como la cura o la mejoría de la infección en la evaluación de seguimiento realizada al discontinuar el tratamiento IV. La evaluación de la cura o respuesta clínica se basó en la resolución de todos (cura) o de la mayoría (mejoría) de los signos y síntomas de infección, en especial de la fiebre, la linfangitis y el drenaje purulento, que no requerían tratamiento antibiótico IV adicional. En cada grupo de tratamiento se esperaban tasas de respuesta del 70% aproximadamente. El fracaso terapéutico se caracterizó por la persistencia o la progresión de la mayoría o de todos los signos y síntomas de infección durante el tratamiento y la necesidad de recurrir al tratamiento sistémico adicional con antibióticos, a la cirugía o a otros tratamientos, debido al fracaso terapéutico contra la infección o al empeoramiento de la misma después de 48 horas de tratamiento.1 La respuesta clínica se consideró una recaída cuando los signos y síntomas empeoraron después de discontinuar el tratamiento en un paciente que previamente había mostrado una respuesta favorable.1 El análisis de no inferioridad estipuló dos criterios para los límites de los intervalos de confianza del 95%, con respecto a la diferencia de las tasas de respuesta entre los grupos de tratamiento. El intervalo de confianza del 95% debía incluir el cero y su límite inferior debía ser mayor que –15%.1 Esto significa que la tasa de respuesta con ertapenem debía superar a la de piperacilina-tazobactam y no podía ser más de 15% inferior. Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L1-3, ¶5, L1-4 Ref 1, p 1698, C2, ¶1, L1-7; p 1697, C1, ¶2, L8-14; p 1698, C2, L1-5 Ref 1, p 1697, C1, ¶2, L14-23, C2, L1-2 IC = intervalo de confianza Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Ref 1, p 1697, C1, ¶2, L17-20 Ref 1, p 1697, C2, ¶5, L4; p 1698, C1, L1-3 Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

22 Objetivo Secundario Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L3-5 En los pacientes evaluables, ertapenem es al menos tan eficaz como piperacilina-tazobactam en la evaluación de seguimiento (10 días después de la antibioticoterapia), con relación a la proporción de Respuestas clínicas favorables La hipótesis secundaria del estudio SIDESTEP fue la tasa de respuestas al tratamiento entre los pacientes evaluables, en el seguimiento realizado a los 10 días.1 Esta hipótesis planteó que ertapenem sería al menos tan eficaz como piperacilina-tazobactam con relación a la tasa de respuestas clínicas favorables, en ese momento.1 Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L3-5 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

23 Poblaciones para el análisis
Ref 1, p 1698, C2, ¶1, L1-7 Ref 1, p 1698, C2, ¶1, L7-9; p1697, C2, ¶3, L9-16 Ref 1, p 1698, C2, ¶1, L1-4; p 1699, C2, ¶2, L9-11 Principal Pacientes clínicamente evaluables al discontinuar el tratamiento IV Secundaria Pacientes clínicamente evaluables en la evaluación de seguimiento a los 10 días Microbiológicamente evaluables, un subgrupo de la población clínicamente evaluable Sensibilidad Análisis de intención de tratar modificado (MITT) Recibieron ≥1 dosis de tratamiento del estudio; pacientes con resultados faltantes/ indeterminados, considerados como fracasos terapéuticos Las evaluaciones de eficacia se basaron en las tres poblaciones del estudio. La población sobre la que se condujo el análisis del criterio principal de valoración comprendió a todos los pacientes clínicamente evaluables, hasta (e incluso) la evaluación al discontinuar el tratamiento IV.1 El análisis del criterio secundario de valoración se condujo en la población de pacientes clínicamente evaluables, en el seguimiento realizado a los 10 días.1 La evaluación microbiológica incluyó a todos los pacientes evaluables con uno o más patógenos sensibles a ambos compuestos del estudio en el cultivo previo al tratamiento, y cuya respuesta microbiológica era evaluable en el seguimiento realizado 10 días después de discontinuar el tratamiento.1 El análisis modificado de la población por intención de tratar (MITT) incluyó a todos los pacientes evaluables que habían recibido al menos una dosis del tratamiento del estudio; los pacientes con datos faltantes o indeterminados sobre resultados, se consideraron fracasos terapéuticos.1 Ref 1, p 1698, C2, ¶2, L5-7; p 1697, C2, ¶1, L7-9 Ref 1, p 1697, C2, ¶3, L9-15 Ref 1, p 1697, C2, ¶3, L1-3; p 1698, C2, ¶1, L1-4; p 1699, C2, ¶2, L9-11 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

24 Criterios de inclusión
Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L3 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L3-4 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L3-5, 11-13 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L5-11 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L4-5; p 1697, C1, ¶1, L1-3 Ref 1, p 1696, C2, L3-7 Ref 1, p 1696, C2, L12-17 Hombres o mujeres ≥18 años de edad Diabetes mellitus de tipo I o II controlada con dieta o medicación Infección moderada a grave del pie Documentación clínica (± microbiológica) Sin extensión más allá de la rodilla Requiere 5–28 días de antibioticoterapia oral o IV Vancomicina aceptable en casos probados o sospechados de S. aureus resistente a la meticilina o Enterococcus spp Los pacientes que ingresaron al estudio SIDESTEP satisfacían los criterios especificados. Hombres y mujeres adultos, de 18 años o mayores, con diabetes de tipo 1 o 2 controlada con dieta o medicación e infecciones moderadas a graves del pie, resultaron elegibles.1 La infección se diagnosticó sobre la base de pruebas clínicas y de laboratorio, y no podía extenderse más allá de la rodilla. Los pacientes elegibles recibieron antibioticoterapia intravenosa durante cinco días como mínimo, pero no más de 28 días.1 Se aceptó el uso de vancomicina en pacientes en quienes se conocía o sospechaba una infección con especies de Enterococcus potencialmente resistentes a los antibióticos o con S. aureus resistente a la meticilina. Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L3-5, 11-13; p 1697, C1, ¶2, L1-3 Ref 1, p 1696, C2, L3-7, 12-17, 29-30 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

25 Criterios de exclusión
Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L11-22 Ref 1, p 1696, c1, ¶1, L12,15,16 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L39-44 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L16-19 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L28-30 No requiere antibióticos IV Infecciones leves, quemaduras, fascitis necrosante >24 horas de antibioticoterapia durante las 72 horas previas, a menos que se considere fracaso clínico Osteomielitis, a menos que todo el hueso infectado haya sido eliminado Necesidad de revascularización Algunos pacientes con ciertas características fueron excluidos del estudio SIDESTEP. Estas características incluyeron infecciones que no requirieran antibióticos IV; la presencia de infecciones del pie diabético consideradas leves o asociadas a quemaduras térmicas o a fascitis necrosante; el uso previo de antibioticoterapia por más de 24 horas durante las 72 horas previas a la selección para ingresar a este estudio, a menos que dicho tratamiento previo hubiera probado ser clínicamente ineficaz; un diagnóstico de osteomielitis, a menos que se hubiera eliminado todo el hueso infectado y la necesidad de realizar algún procedimiento de revascularización debido a la perfusión arterial insuficiente.1 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L9-22, 28-30, 39-44 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

26 Grupos de tratamiento Ref 1, p 1696, C2, L3-10, 21-25, 30-35; p 1698, Fig Ertapenem 1 g IV, 1 vez por día + placebo a las 6, 12, 18 horas Amoxicilina oral/ ácido clavulánico 875 mg/125 mg "Moderada" Estrato I Grados 0B, 0D, 1B y 1D Asignación aleatorizada Amoxicilina oral/ ácido clavulánico 875 mg/125 mg Piperacilina-tazobactam 3,375 g IV cada 6 horas 586 pacientes ingresados Los grupos de tratamiento del estudio SIDESTEP fueron estratificados según la intensidad de la enfermedad, antes de la asignación aleatorizada al tratamiento. Los 586 pacientes diabéticos fueron asignados al estrato I si tenían infección moderada del pie caracterizada por una herida relativamente superficial, con o sin isquemia, correspondiente a un grado 0 o 1, estadios B o D.1 Los pacientes con infecciones graves, caracterizadas por una herida más profunda, de grados 2 o 3, estadios B o D, se asignaron al estrato II.1 Los pacientes de ambos estratos fueron luego aleatorizados para recibir tratamiento ya sea con ertapenem 1 g por vía intravenosa, una vez por día más placebo de solución salina a las 6, 12 y 18 horas, o bien piperacilina-tazobactam a razón de 3,375 g por vía intravenosa cada seis horas.1 Después de un período mínimo de tratamiento de cinco días, los investigadores del estudio tenían la opción de cambiar a los pacientes a un tratamiento oral con amoxicilina/ácido clavulánico, 875 mg/125 mg cada 12 horas, en caso de que la respuesta al tratamiento intravenoso fuera evidente. Ref 1, p 1696, C2, L30-35; p 1698, Fig, C2, ¶4, L5-6 + calc: Calc: =586 Ertapenem 1 g IV, 1 vez por día + placebo a las 6, 12, 18 horas Amoxicilina oral/ ácido clavulánico 875 mg/125 mg "Grave" Estrato II Grados 2B, 2D, 3B y 3D Asignación aleatorizada Ref 1, p 1696, C2, L30-35 Amoxicilina oral/ ácido clavulánico 875 mg/125 mg Piperacilina-tazobactam 3,375 g IV cada 6 horas (optativo) Ref 1, p 1696, C2, L3-7, 21-29 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

27 Evaluaciones de la respuesta microbiológica
Ref 1, p 1697, C2, ¶2, L1-7 Resultados favorables Erradicación Erradicación presunta Se realizaron evaluaciones de la respuesta microbiológica en pacientes clínicamente evaluables, que contaran con datos microbiológicos suficientes antes, durante y después del tratamiento.1 Los resultados favorables se reportaron como erradicación (el cultivo de seguimiento mostraba ausencia del patógeno) o como erradicación presunta (se registró respuesta clínica favorable pero no se disponía de muestras para cultivo microbiológico). Ref 1, p 1697, C2, ¶3, L9-15, ¶2, L2-7 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

28 Perfil de seguridad: eventos adversos
Ref 1, p 1697, C2, ¶4, L1-8; p 1700, C2, ¶2, L1-9; p 1701, C1, L1-2, 7-13 Atención preferencial sobre los siguientes eventos adversos: EA relacionados con la droga EA serios relacionados con la droga Discontinuación relacionada con la droga El perfil de seguridad y la tolerabilidad de ertapenem y piperacilina-tazobactam se evaluaron en todos los pacientes que habían recibido al menos una dosis de tratamiento.1 Cada día durante el tratamiento y durante 14 días después del mismo, los investigadores del estudio controlaron a los pacientes en busca de evidencias de experiencias clínicas adversas, incluidas las reacciones en el sitio de la infusión y los valores anormales de laboratorio. El análisis de las experiencias adversas incluyó una determinación realizada por el investigador acerca de si las experiencias adversas individuales tenían relación con el fármaco (posible, probable o definitivamente relacionadas con el fármaco), si eran serias y estaban relacionadas con la droga o si resultaron en la discontinuación del tratamiento del estudio debido a su relación con el fármaco. Ref 1, p 1697, C2, ¶4, L1-8; p 1700, C2, ¶2, L4-9; p 1701, C1, L1-2, 7-13 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

29 Ingreso y seguimiento de pacientes
Examinados: 639 Ref 1, p 1698, Fig + calc Calc: Treated: =586–12 Not Treated= =574 Aleatorizados: 586 Tratados: 574 Ertapenem (289) Piperacilina-tazobactam (285) Perdidos durante seguimiento: 8 Discontinuaron el estudio: 38 Perdidos durante seguimiento: 4 Discontinuaron el estudio: 54 En el estudio SIDESTEP, se examinaron 639 pacientes con diabetes de tipo 1 o 2 e infecciones del pie; 586 fueron asignados al azar a los grupos de tratamiento y 574 recibieron al menos una dosis del tratamiento del estudio.1 Así, 289 pacientes del grupo tratado con ertapenem y 285 pacientes del grupo tratado con piperacilina-tazobactam se incluyeron en el análisis MITT clínico, de los cuales 244 y 226, respectivamente, fueron incluidos en el análisis MITT microbiológico. La evaluación realizada al discontinuar el tratamiento IV, incluyó 226 y 219 pacientes clínicamente evaluables que recibieron ertapenem y piperacilina-tazobactam, respectivamente.1 La evaluación de seguimiento realizada a los 10 días incluyó 206 y 196 pacientes clínicamente evaluables de los grupos tratados con ertapenem y piperacilina-tazobactam, respectivamente, y la correspondiente evaluación microbiológica incluyó 151 y 135 pacientes, respectivamente.1 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L1-5; p 1698, Fig + calc Calc: Treated: =586–12 Not Treated= =574 MITT clínico: 289 MITT microbiológico 244 MITT clínico: 285 MITT microbiológico: 226 Evaluación clínica al discontinuar el tratamiento IV: 226 Evaluación clínica al discontinuar el tratamiento IV: 219 Evaluación clínica de seguimiento: 206 Evaluación microbiológica de seguimiento: 151 Evaluación clínica de seguimiento: 196 Evaluación microbiológica de seguimiento: 135 Ref 1, p 1698, Fig Ref 1, p 1698, Fig Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

30 Características basales de los pacientes
Ref 1, p 1699, Table 1 Ertapenem (n=289) Piperacilina-tazobactam (n=287) Género Masculino, % Femenino, % 61 39 68 32 Raza, % Negros 9 Hispánicos 23 22 Blancos 67 Otros 1 Edad Mediana, años (rango) 59 (25–90) 57 (22–94) A nivel basal, las características de los pacientes fueron similares entre los pacientes aleatorizados para recibir ertapenem o piperacilina-tazobactam.1 La mayoría de los pacientes de ambos grupos de tratamiento eran hombres de raza blanca. La mediana de edad del grupo tratado con ertapenem fue de 59 años, con límites de 25 a 90 años; la mediana de edad del grupo tratado con piperacilina-tazobactam fue de 57 años, con límites de 22 a 94 años; Ref 1, p 1698, C2, ¶4, L1-4; p 1699, Table 1 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

31 Estrato y clasificación de las lesiones a nivel basal
Ref 1, p 1699, Table 1 Ertapenem (n=289) Piperacilina-tazobactam (n=287) Moderadas, no. (%) 196 (68) 188 (66) Grado 0, estadio B Grado 0, estadio D Grado 1, estadio B Grado 1, estadio D 4 (1) 181 (63) 11 (4) 6 (2) 1 (<1) 173 (60) 8 (3) Graves, no. (%) 93 (32) 99 (34) Grado 2, estadio B Grado 2, estadio D Grado 3, estadio B Grado 3, estadio D 66 (23) 20 (7) 3 (1) 67 (23) 5 (2) 19 (7) Los pacientes fueron estratificados a nivel basal de acuerdo con el sistema de clasificación de las lesiones diabéticas de la Universidad de Texas (EE.UU.) Los pacientes del estrato I tenían lesiones relativamente superficiales, con o sin isquemia (grado 0 o 1, estadio B o D) y los del estrato II, tenían lesiones más profundas (grado 2 o 3, estadio B o D). Aproximadamente el 65% de los pacientes de cada grupo de tratamiento tenía infección moderada de las lesiones, a nivel basal.1 Ref 1, p 1696, C2, L30-35; p 1699, Table 1 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

32 Piperacilina-tazobactam
Objetivo Primario Proporción de pacientes clínicamente evaluables con respuesta favorable en la evaluación realizada al discontinuar el tratamiento IV Ref 1, p 1699, C2, ¶2, L1-5, L16-17; p 1702, C1, ¶1, L1-3; p 1696, C2, L3-7 (doses) 100 94% 92% 80 Proporción de pacientes (%) 60 El criterio principal de valoración del estudio SIDESTEP (que ertapenem es similar a piperacilina-tazobactam con respecto a las respuestas favorables entre los pacientes clínicamente evaluables, en la evaluación realizada al discontinuar el tratamiento IV) resultó satisfecho.1 En general, el 94% de los 226 pacientes tratados con ertapenem y el y 92% de los 219 pacientes tratados con piperacilina-tazobactam alcanzaron una respuesta clínica favorable al discontinuar el tratamiento intravenoso. Esta diferencia no fue estadísticamente significativa.1 Este hallazgo demuestra que en el tratamiento de las infecciones del pie diabético, la administración intravenosa de 1 g de ertapenem una vez por día es tan eficaz como la de 3,375 g de piperacilina-tazobactam IV cada seis horas.1 Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L1-3; p 1698, C2, ¶1, L5-7; p 1699, C2, ¶2, L1-5 Ref 1, p 1699, C2, ¶2, L15-16 Ref 1, p 1696, C2, L3-7; p 1702, C1, ¶1, L1-3 40 20 Ertapenem 1 g, una vez por día (n=226) Piperacilina-tazobactam 3,375 g cada 6 horas (n=219) Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

33 Piperacilina-tazobactam
Objetivo Secundario Proporción de pacientes clínicamente evaluables con respuesta favorable en la evaluación realizada a los 10 días Ref 1, p 1699, C2, ¶2, L5-9, 16-17; p 1702, C1, ¶1, L1-3; p 1696, C2, L3-7 (doses) 100 87% 83% 80 Proporción de pacientes (%) 60 Tal como ocurrió con el criterio principal de valoración, también se cumplió el criterio secundario de valoración del estudio SIDESTEP (que ertapenem es similar a piperacilina-tazobactam con respecto a la proporción de pacientes con respuesta clínica favorable en el seguimiento realizado a los 10 días).1 En esta evaluación, que fue ajustada según la intensidad de la enfermedad a nivel basal, el 87% de los 206 pacientes tratados con ertapenem y el 83% de los 196 pacientes que recibieron piperacilina-tazobactam tenían respuesta clínica favorable, 10 días después de discontinuar todos los tratamientos antimicrobianos. Esta diferencia fue no estadísticamente significativa. Estos hallazgos son una demostración adicional de que la administración de 1 g de ertapenem por vía intravenosa una vez por día es tan eficaz como la de 3,375 g de piperacilina-tazobactam por vía intravenosa cada seis horas para el tratamiento de las infecciones del pie diabético. 40 Ref 1, p 1697, C2, ¶1, L3-5; p 1699, C2, ¶2, L5-9,15-16; p 1696, C2, L3-7; p 1702, C1, ¶1, L1-3 20 Ertapenem 1 g, una vez por día (n=206) Piperacilina-tazobactam 3,375 g cada 6 horas (n=196) Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

34 Respuesta favorable en el seguimiento
Proporción de pacientes con respuesta favorable en el seguimiento realizado a los 10 días (análisis MITT) Ref 1, p 1699, C2, ¶2, L9-17; p 1702, C1, ¶1, L1-3; p 1696, C2, L3-7 (doses) 100 80 71% 66% 60 Proporción de pacientes (%) Los hallazgos del análisis MITT más conservador (incluidos todos los pacientes que recibieron ≥1 dosis del tratamiento del estudio; resultados faltantes/indeterminados, considerados fracasos) en el seguimiento realizado a los 10 días, concordaron con los análisis de los pacientes clínicamente evaluables.1 El análisis MITT mostró que el 71% de los 289 pacientes tratados con ertapenem y el 66% de los 285 pacientes tratados con piperacilina-tazobactam lograron una respuesta clínica favorable en el seguimiento realizado a los 10 días. La diferencia del 5% entre los grupos no fue estadísticamente significativa. Este hallazgo respalda la conclusión de que 1 g de ertapenem administrado por vía intravenosa una vez por día es tan eficaz como 3,375 g de piperacilina-tazobactam administrados por la misma vía cada seis horas, para el tratamiento de las infecciones del pie diabético.1 Ref 1, p 1699, C2, ¶2, L1-17 40 20 Ref 1, p 1696, C2, L3-7; p 1702, C1, ¶1, L1-3 Ertapenem 1 g, una vez por día (n=289) Piperacilina-tazobactam 3,375 g cada 6 horas (n=285) Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

35 Respuesta bacteriológica
Erradicación bacteriana después del tratamiento en pacientes con cultivos iniciales positivos de la lesión Ref 1, p 1700, C1, ¶2, L1-6 Diferencia: 12,5% (IC 95%: 7,2; 18,8) 100 93% 81% 80 60 Proporción de aislamientos (%) A nivel basal, los aislamientos de pacientes diabéticos con infecciones del pie, resultaron sensibles tanto a ertapenem como a piperacilina- tazobactam.1 En los pacientes tratados con ertapenem, el 93% de 384 aislamientos había sido erradicado o presuntamente erradicado en el seguimiento realizado a los 10 días, en comparación con el 81% de los 336 aislamientos en los pacientes que recibieron piperacilina-tazobactam. La diferencia del 12,5% con relación a la respuesta microbiológica mostró intervalos de confianza del 95% de 7,2 a 18,8, reflejo de tasas uniformemente más elevadas de erradicación con ertapenem para la mayoría de los cocos aerobios grampositivos, bacilos aerobios gramnegativos, cocos y bacilos anaerobios grampositivos, y bacilos y bacilococos anaerobios gramnegativos.1 Ref 1, p 1696, C1, ¶1, L11-15; p 1700, C1, ¶2, L1-6, Table 4 40 20 Ertapenem 1 g, una vez por día (n=384 aislamientos) Piperacilina-tazobactam 3,375 cada 6 horas (n=336 aislamientos) Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

36 Respuesta clínica favorable por patógeno basal*
Ref 1, p 1701, Table 5 Aislamiento Ertapenem (n=173) Piperacilina-tazobactam (n=151) Diferencia (IC) Cocos aerobios grampositivos 84.7 (149/176) 79.5 (132/166) 5.1 (–3.1, 13.6) Enterococcus** 86.4 (19/22) 88.9 (8/9) –2.5 Enterococcus faecalis 86.7 (13/15) 75.0 (12/16) 11.7 (–19.2, 41.1) Staphylococcus aureus – MS 84.5 (60/71) 81.3 (52/64) 3.3 (–9.9, 17.1) S. aureus – MR 77.8 (14/18) 66.7 (10/15) 11.1 (–19.8, 42.7) Streptococcus agalactiae 71.4 (15/21) 84.6 (22/26) –13.2 (–38.3, 10.9) Bacilos aerobios gramnegativos 87.7 (64/73) 76.8 (43/56) 10.9 (–2.3, 25.2) Enterobacteriaceae 85.7 (36/42) 78.8 (26/33) 6.9 (–11.1, 25.9) Pseudomonas aeruginosa 83.3 (15/18) 70.0 (7/10) 13.3 (–18.2, 48.7) Anaerobios Cocos grampositivos 89.2 (66/74) 77.4 (48/62) 11.8 (–0.8, 25.2) Bacilos grampositivos 88.5 (23/26) 70.6 (12/17) 17.9 (–6.9, 45.1) Bacilos gramnegativos 82.5 (33/40) 70.0 (28/40) 12.5 (–7.2, 31.3) Bacilococos gramnegativos anaerobios 84.0 (21/25) 68.8 (11/16) 15.3 (–10.8, 43.3) El análisis de las tasas de respuesta clínica por patógeno basal muestra una superioridad constante de ertapenem sobre piperacilina-tazobactam.1 Esta tabla muestra las tasas de respuesta clínica favorable asociadas con las distintas especies bacterianas, de las cuales se obtuvieron al menos 20 aislamientos a nivel basal. En general, ertapenem y piperacilina-tazobactam fueron comparables en pacientes en los que se aislaron aerobios o anaerobios tanto grampositivos como gramnegativos, con infecciones mono o polimicrobianas. En ninguno de los pacientes de este estudio se documentó persistencia de los patógenos basales relacionada con la resistencia antimicrobiana.1 Ref 1, p 1701, Table 5; p 1700, C1, ¶3, L1-3, C2, L2-12 Ref 1, p 1700, C2, ¶1, L1-3 *Especies con ≥20 aislamientos en la evaluación de seguimiento **Ninguna especie identificada MS=sensible a la meticilina; MR= resistente a la meticilina Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

37 Objetivo para medir el perfil de seguridad
No se observaron diferencias significativas entre ertapenem y piperacilina-tazobactam en cuanto a experiencias adversas relacionadas con la droga Ref 1, p 1700, C2, ¶2, L4-9; p 1701, C1, L1-2; p 1698, Table Ertapenem (N=289) Piperacilina-tazobactam (N=285) Evento n (%) Eventos adversos relacionados con el fármaco 44 15 57 20 Eventos adversos serios relacionados con el fármaco 1 0.3 Suspensiones debidas a eventos adversos relacionados con el fármaco 3 6 2 Ertapenem y piperacilina-tazobactam fueron igualmente bien tolerados.1 En general, no se observaron diferencias significativas entre ertapenem y piperacilina-tazobactam con respecto a las experiencias adversas relacionadas con los fármacos, experiencias adversas serias relacionadas con los fármacos o suspensiones del tratamiento del estudio debido a experiencias adversas. Las experiencias clínicas adversas observadas más comúnmente con ertapenem o piperacilina-tazobactam fueron, respectivamente: diarrea, 8% y 14%; náusea, 6% y 7% y cefalea, 4% y 6%.1 No se observaron diferencias significativas entre grupos de tratamiento con respecto a eventos adversos de laboratorio.1 Ref 1, p 1700, C2, ¶2, L4-9; p 1701, C1, L1-2 Ref 1, p 1701, C1, L2-6 Ref 1, p 1701, C1, L7-13 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

38 Conclusiones del estudio SIDESTEP:
Criterio principal de valoración confirmado: Ertapenem 1 g IV una vez por día fue tan eficaz como piperacilina-tazobactam 3,375 mg IV cada 6 horas en pacientes diabéticos con infecciones del pie Ertapenem fue tan bien tolerado como el tratamiento comparativo Los resultados clínicos y el esquema de dosificación del ertapenem una sola vez por día sugieren una alternativa terapéutica conveniente para el tratamiento de las infecciones del pie diabético En conclusión, el criterio principal de valoración del estudio SIDESTEP fue confirmado a través del hallazgo de que 1 g de ertapenem IV una vez por día fue tan eficaz como 3,375 mg IV de piperacilina-tazobactam administrados cada seis horas para el tratamiento de pacientes diabéticos con infecciones del pie.1 Las tasas de respuestas favorables, tanto clínicas como microbiológicas, fueron similares en ambos grupos de tratamiento.1 La incidencia de experiencias adversas clínicas y de laboratorio relacionadas con las drogas y las tasas de discontinuación del tratamiento debido a experiencias adversas, fueron similares con ertapenem y piperacilina- tazobactam.1 Estos hallazgos clínicos y el esquema de dosificación de ertapenem una sola vez por día, sugieren que ésta es una alternativa conveniente con relación a piperacilina-tazobactam para el tratamiento de pacientes diabéticos con infecciones del pie. Ref 1, p 1699, C2, ¶2, L1-5; p 1701, C1, ¶1, L1-4; p 1702, C1, ¶1, L1-3 Ref 1, p 1699, C2, ¶2, L1-17; p 1700, C1, ¶2, L1-6, ¶3, L1-3, C2, L1 Ref 1, p 1700, C2, ¶2, L1-9; p 1701, C1, L1-13 Adaptado de Lipsky BA y cols. Lancet 2005;366:1695–1703. Referencia: 1. Lipsky BA, Armstrong DG, Citron DM y cols. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for diabetic foot infections (SIDESTEP): Prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet 2005;366:1695–1703.

39 INVANZ® INVANZ es marca registrada de Merck & Co. , Inc
INVANZ® INVANZ es marca registrada de Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., E.U.A. Derechos Reservados © 2008 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, N.J., E.U.A. Todos los derechos reservados. Prohibida su reproducción parcial o total. Ertapenem, MSD.

40 INVANZ ® Ref 1 pág. 1701, C2 párr. 2, L1-12 pág. 1696, C1 párr. 1, L11-22 Demostró actividad contra los aerobios gramnegativos y grampositivos para los que está indicado* Con un perfil de seguridad demostrado Ofrece los beneficios de la monoterapia empírica administrada 1 gr una vez al día** Está indicado para las infecciones moderadas o graves del pie diabético. *Los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a INVANZ. Muchas cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de las cepas deEnterococcus faecium son resistentes. C. difficile también es resistente. **La dosis habitual de INVANZ en los pacientes de 13 años de edad en adelante es de 1 gramo administrado una vez al día. La dosis habitual de INVANZ en los pacientes entre los 3 meses y los 12 años de edad es de 15 mg/kg dos veces al día (sin exceder de 1 g/día). En los pacientes cuya depuración de creatinina es mayor a 30 ml/min/1.73 m2, no es necesario ajustar la dosis. En los pacientes adultos con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina ≤30 ml/min/1.73 m2, incluidos los que se someten a hemodiálisis, deben administrarse 500 mg al día. No hay información respecto a los pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Referencias: Datos en archivo, MSD.

41 INVANZ® está indicado para el tratamiento de las infecciones moderadas a graves del pie diabético sin osteomielitis causadas por los siguientes microorganismos:* Ref 1 WPC Fuente C, P1, Microbiología * Los estafilococos resistentes a la meticilina son resistentes a INVANZ. Muchas cepas de Enterococcus faecalis y la mayoría de las cepas de Enterococcus faecium son resistentes. C. difficile también es resistente. Referencias: Datos en archivo, MSD.

42 INVANZ Un Gramo Una Dosis Una vez al día**
Ref 1. WPCIVZ- IV/IM p 3 par 5 Un Gramo Una Dosis Una vez al día** INVANZ se puede usar para tratar infecciones en pacientes con insuficiencia renal. En los pacientes adultos con depuración de la creatinina mayor de 30 ml/min/1.73 m2 no es necesario ajustar la dosificación, y los que tienen insuficiencia renal avanzada (depuración de la creatinina <30 ml/min/1.73 m2), incluyendo los que están en hemodiálisis, deben recibir 500 mg diarios. No existen datos en niños con insuficiencia renal. **La dosis habitual de INVANZ en los pacientes de 13 años de edad en adelante es de 1 gramo administrado una vez al día. La dosis habitual de INVANZ en los pacientes entre los 3 meses y los 12 años de edad es de 15 mg/kg dos veces al día (sin exceder de 1 g/día). En los pacientes cuya depuración de creatinina es mayor a 30 l/min/1.73 m2, no es necesario ajustar la dosis. En los pacientes adultos con insuficiencia renal avanzada (depuración de creatinina ≤30 ml/min/1.73 m2, incluidos los que se someten a hemodiálisis, deben administrarse 500 mg al día. No hay información respecto a los pacientes pediátricos con insuficiencia renal. Referencias: Datos en archivo, MSD;

43 Simplificación del Tratamiento de las Infecciones Polimicrobianas
R1/B/12/A; R2/831,832,839, ,846, 848/A; R3/1037, 1038, 1043, 1046, 1051/A Tradicionalmente se ha requerido tratamiento combinado o con múltiples dosis al día para el manejo apropiado de las infecciones polimicrobianas intraabdominales y de la piel y tejidos blandos1-3 Ertapenem proporciona una excelente cobertura contra aerobios y anaerobios Gram positivos y Gram negativos R1/A/1-3/A,B Tradicionalmente, las infecciones polimicrobianas en las que los anaerobios son una preocupación, han sido tratadas con diferentes esquemas combinados o de múltiples dosis.1-3 Esto señala la necesidad de contar con antibióticos de dosificación de una vez al día con cobertura frente a patógenos aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos.1,4 Ertapenem puede tener un papel único en cuanto a la tendencia hacia un tratamiento simplificado de las infecciones polimicrobianas. Como un antibiótico de dosificación única al día, tiene el potencial de reducir la necesidad de emplear esquemas de múltiples medicamentos o combinaciones con un agente antianaerobio.1 Como un antibiótico dosificado una vez al día, ertapenem tiene el potencial de reducir la necesidad de emplear esquemas de múltiples medicamentos o combinaciones con un agente antianaerobio. R1/B/12/A; R2/831,832,839, ,846, 848/A; R3/1037, 1038, 1043, 1046, 1051/A; R4/51,52/A Datos en archivo, MSD; Levison ME, Bush LM. En: Mandell GL y cols. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Livingstone, 2000: ; Swartz MN. En: Mandell GL y cols. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Livingstone, 2000: R1/B/12/A; 1/A/3/A Referencias: Datos en archivo, MSD; Levison ME, Bush LM. In: Mandell GL y cols. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Livingstone, 2000: ; Swartz MN. In: Mandell GL y cols. Principles and Practice of Infectious Diseases. New York: Churchill Livingstone, 2000:

44 Ertapenem: Una Ventaja Sobre la Terapia Actual
Ref 5 p 165 Table 4 par 5 L1-5 p 166 par 3 par 5 L 8-11 Ref 1 DOF source A p 1-2 Ref 20 p Table 2 Ref 21 p Table 1 p par 2 L4-7 Ref 22 p 699 Table Ref 23 p 229 Table 1 Ref 24 p 176 par 3 p 223 Table 15 par 2 L18-27 p Ref 25 p 886 Table 1 Ref 19 p 334 par 3 L Ref 26 Paterson p 30 Table 4 Ref 22 p 698 par last L10-12 p 699 Table 1 Ref 2 p 541 par 2 L Ref 27 p 1206 par 2 L Ref 28 p 634 par 3 L12-16p 636 par 1 L Ref 29 p 74 par last L Ref 5 p 166 par 3 L 8-11 Table 17 Ref 30 p 2206 par 1 L3-8 P 2211 par 3 Agente Problemas Ampicilina/sulbactam Se encontró resistencia entre E. coli en algunos países.1-3 Ceftriaxona Cobertura anaerobia limitada que puede requerir terapia de combinación.4 Posible resistencia de alto nivel a la cefalosporina entre productores ESBL.5 Riesgo de selección de Enterobacterias productoras de ESBL y productoras de AmpC beta lactamasa.6,7 Cobertura anaerobia limitada. Creciente prevalencia de bacilos gram negativos resistentes a la ciprofloxacina.8 Puede seleccionar o promover el bacilo gram negativo resistente a múltiples drogas.9-11 Fluoroquinolonas Es posible que la cobertura de amplio espectro (por ejemplo, Pseudomonas) no sea ventajosa en IIA; más útil en pacientes de riesgo más alto.12-13 Piperacilina/tazo No son utilizados ampliamente debido al riesgo de toxicidad (por ejemplo, ototoxicidad, nefrotoxicidad) y dificultad de obtener niveles de medicamento terapéuticos dentro de un estrecho rango terapéutico.14 Aminoglucósidos Los agentes antibióticos disponibles actualmente no proporcionan cobertura completa para todos los posibles patógenos, requieren múltiples dosis diarias, o requieren terapia de combinación y múltiples medicamentos, como se muestra en esta diapositiva. Los regímenes para el tratamiento efectivo de la infección intra-abdominal debe proporcionar cobertura de organismos aerobios y anaerobios.5 Mientras que los agentes son descritos en esta diapositiva, existen varios factores que impactan la elección del antibiótico Es notable que la ceftriaxona no proporcione usualmente cobertura anaerobia y puede ser combinado con un agente anti-anaerobio como el metronidazol.20,21 Se ha demostrado que la resistencia de alto nivel a la cefalosporina entre los productores beta lactamasa de espectro extendido (ESBL) conduce a resultados clínicos subóptimos.30 También existe el riesgo de selección de Enterobacteriaceae productores de ESBL y AmpC beta lactamasa.19,26 El ertapenem es activo frente a Enterobacteriaceae productores de ESBL y AmpC beta-lactamasa.2 La creciente resistencia a la quinolona debido al uso indiscriminado puede afectar de forma adversa los pacientes en la comunidad.22 Una creciente prevalencia de bacilos gram negativos resistentes a la ciprofloxacina ha sido observada.22 Las quinolonas pueden seleccionar o fomentar los bacilos gram negativos resistentes a múltiples medicamentos La E. coli, un patógeno común en la infección intra-abdominal, tiene una resistencia de alto nivel a la ampicilina/sulbactam.23,25 Es importante mencionar que las guías SIS indican que la cobertura de rutina de Pseudomonas y Enterococos no es necesariamente ventajosa.4 Las guías SIS recomiendan considerar agentes tales como piperacilina/tazobactam, imipenem, y meropenem para el tratamiento de pacientes de alto riesgo donde la cobertura Pseudomonas sea necesaria.5,24 Ertapenem Fue tan efectivo como pip/tazo en IIA complicadas. Cobertura gram positiva y negativa, aerobia y anaerobia apropiada, adecuada para infección polimicrobiana adquirida en comunidad.14* Ertapenem es activo frente Enterobacterias productoras de ESBL y productoras de AmpC beta lactamasa.15 ESBL= (Extended Spectrum B-Lactamase) Beta lactamasa de espectro extendido; pip/tazo-piperacilina/tazobactam *El ertpenem no es apropiado para infecciones donde las Pseudomonas, Acinetobacter spp., MRSA, C. difficile, o enterococos resistentes han sido identificados. Referencias: 1Pelak BA y cols. J Chemother 2002;14:227-33; 2Neuhauser MM y cols. JAMA 2003;289: ; 3Mandell GL y cols. Principles & Practice Infect Disease, 5th ed., Livermore DM y cols. Antimicrob Agents Chemother 2001;45: ; 5Paterson DL y colsl. J Clin Microbiol 2001;39: ; 6Paterson y cols: Ann Intern Med 2004; 140:26-32; 7Livermore DM y cols. JAC (2003) 52, ; 8Fridkin SK y cols. Emerg Infect Dis 2002;8: ; 9Blázquez J. Clin Infect Dis 2003; 37: ; 10Livermore DM. Clin Infect Dis 2002;34: ; 11Beaber JW y cols. Nature 2004;427:72-74; 12Mazuski JE y cols. Surg Infect 2002;3: ; 13Mazuski JE y cols. Surg Infect 2002;3: ; 14Solomkin JS y cols. Ann Surg 2003;237: ; 15Shah PM y cols. J Antimicrob Chemother 2003;52:

45 Ertapenem: Conveniente Dosificación Parenteral de Una Vez al Día
R1/A/1,3/A Esquema de Dosificación de Antibióticos Seleccionados en Infecciones Intraabdominales R1/A/3/A R6/1698/A R7/2767/A Agente Dosis Dosis por día Ertapenem 1 g 1 Piperacilina/tazobactam6 3.375 g 3–4 Ceftriaxona7 + Metronidazol8 1–2 g 7.5 mg/kg 1–2 4 R8/2968/A Ertapenem proporciona una excelente cobertura contra patógenos anaerobios y aerobios grampositivos y gramnegativos comunes en un esquema sencillo, cómodo, de un gramo, de una sola dosis, una vez al día. Como lo muestra esta diapositiva, otros esquemas tradicionalmente utilizados para las infecciones polimicrobianas –piperacilina/tazobactam y ceftriaxona más metronidazol – requieren múltiples gramos y múltiples dosis al día6-8 Ertapenem proporciona una excelente cobertura frente a patógenos aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos comunes en un esquema sencillo, cómodo, de un gramo, de una sola dosis, una vez vez al día. IVZ-2001-W-6038-SS (No trae referencias) Buscar las referencias o eliminar la diapositiva R1/A/1-3/A,B; R6/1698/A; R7/2767/A; R8/2968/A R1/A/1-3/A,B Información para prescribir de piperacilina/tazobactam, ceftriaxona sódica y metronidazol.

46 Conclusiones Ref 1, Source B, p 107, L4-6 Source A (WPC), p 2, §III; p 19-22, §XIXd; p 3, ¶6, L3-4 Ref 2, p 539, C2, L1-2 Ref 3, p ii80, C1, ¶2, L1-3 Ref 4, p 311, C1, ¶1, L2-4 Ref 1, Source A (WPC), p 6, §XI; p 7, ¶1, ¶2 Source B (WMA Clinical Microbiology), p 107, L4-6 Source A (WPC), p 1, §II, ¶3, Note Source A (WPC), p 2, §III Source A (WPC), p 6, §XI, ¶1, L4-5 Source A (WPC), p 6, §XI; p 7, ¶1, ¶2 Source A (WPC), p 3, ¶1; p 3, ¶6, L3-4 Ref 1, Source B, p 107, L4-6 Source A (WPC), p 2, §III; p 19-22, §XIXd; p 3, ¶6, L3-4 Ref 2, p 539, C2, L1-2 Ref 3, p ii80, C1, ¶2, L1-3 Ref 4, p 311, C1, ¶1, L2-4 Ref 1, Source A (WPC), p 6, §XI; p 7, ¶1, ¶2 Source B (WMA Clinical Microbiology), p 107, L4-6 Source A (WPC), p 1, §II, ¶3, Note Source A (WPC), p 2, §III Source A (WPC), p 6, §XI, ¶1, L4-5 Source A (WPC), p 6, §XI; p 7, ¶1, ¶2 Source A (WPC), p 3, ¶1; p 3, ¶6, L3-4 Excelente actividad contra patógenos grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios más comunes Eficacia clínica excelente para todas las indicaciones aprobadas* Carbapenémico no pseudomónico eficaz en el tratamiento de infecciones serias en las cuales no se sospecha de enterobacterias productoras de BLAE resistentes a múltiples fármacos. Excelente perfil de tolerabilidad, con mínima interacción medicamentosa Bajo riesgo de selección de resistencia en comparación con otras clases de antimicrobianos Un gramo, una dosis una vez al día IV o IM** En conclusión, ertapenem es un antibiótico eficaz y adecuado para el tratamiento de pacientes hospitalizados con infecciones moderadas a severas que se originan en la comunidad. Ertapenem ha demostrado excelente actividad contra la mayoría de los patógenos grampositivos y gramnegativos aerobios y anaerobios.1 Muchas cepas de E. faecalis y la mayor parte de las cepas de E. faecium son resistentes a ertapenem. Los estafilococos resistentes a meticilina también son resistentes a ertapenem. Este fármaco ha demostrado excelente eficacia clínica en todas las indicaciones aprobadas: infecciones intraabdominales complicadas, infecciones de piel y tejidos blandos complicadas, neumonía adquirida en la comunidad, infecciones de vías urinarias complicadas, infecciones pélvicas agudas y septicemia bacteriana. Ertapenem es un carbapenémico no pseudomónico que es adecuado para usarse en el tratamiento de infecciones serias en las cuales se sospecha de enterobacterias productoras de BLAE resistentes a múltiples fármacos.2 Ertapenem tiene un excelente perfil de seguridad y tolerabilidad, con mínimas interacciones medicamentosas.3 Debido al pequeño efecto en la vida media, no se recomienda la coadministración con probenecid para extender la vida media de ertapenem. Debido a que es un carbapenémico no pseudomónico, ertapenem posee un riesgo bajo para la selección de resistencia.4 Por último, ertapenem está indicado para usarse a una dosis, de un gramo, una vez al día por vía IV o IM en pacientes adultos. En pacientes con depuración de creatinina ≤30 ml/min/1.73m2, incluyendo aquellos bajo diálisis, la dosis recomendada es 500 mg al día. IM=intramuscular *Complicated intra-abdominal infections, complicated skin and skin-structure infections, community-acquired pneumonia, complicated urinary tract infections, acute pelvic infections, bacterial septicemia; **500 mg daily for patients with creatinine clearance ≤30 ml/min/1.73 m2 including those on hemodialysis Adapted from Shah PM, Isaacs RD J Antimicrob Chemother 2003;52:538–542; Teppler H, y cols. J Antimicrob Chemother 2004;53(suppl S2):ii75–ii81; Livermore DM, y cols. J Antimicrob Chemother 2005;55:306–311. Referencias: Datos en archivo, MSD. Shah PM, Isaacs RD. Ertapenem, the first of a new group of carbapenems. J Antimicrob Chemother 2003;52: 538–542. Teppler H, Gesser RM, Friedland IR y cols. Safety and tolerability of ertapenem. J Antimicrob Chemother 2004; 53(suppl S2):ii75–ii81. Livermore DM, Mushtaq S, Warner M. Selectivity of ertapenem for Pseudomonas aeruginosa mutants cross-resistant to other carbapenems. J Antimicrob Chemother 2005;55:306–311.

47 Ertapenem en el tratamiento de Infecciones de Pie Diabético
Antes de prescribir, consulte la información para prescribir del fabricante. Merck no recomienda el uso de ningún producto de ninguna forma diferente a la descrita en la información para prescribir. Antes de prescribir, consulte la información para prescribir del fabricante. Merck no recomienda el uso de ningún producto de ninguna forma diferente a la descrita en la información para prescribir. Derechos reservados © 2006 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Todos los derechos reservados IVZ-2008-LAMT SS Derechos reservados © 2006 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Todos los derechos reservados IVZ 2008-LAMT SS