FARMACOCINÉTICA.

Presentación del tema: "FARMACOCINÉTICA."— Transcripción de la presentación:

1 FARMACOCINÉTICA

2 Farmacocinética: Estudia el curso temporal de las concentraciones y cantidades de los fármacos, y de sus metabolitos, en los líquidos biológicos, tejidos y excretas, así como su relación con la respuesta farmacológica, y construye modelos adecuados para interpretar estos datos.

3 El fármaco interactúa con sus receptores en la biofase,
para lo cual debe alcanzar un intervalo de concentraciones. Si la concentración es muy baja: dosis sub-terapéutica Si la concentración es muy alta: efectos tóxicos (indeseables)

4 La concentración de un fármaco en su lugar de acción
depende de la: Absorción Distribución Eliminación

5 Fijación a tejidos inactivos
PROCESOS FARMACOCINÉTICOS Fijación a tejidos inactivos Plasma Tejidos activos Metabolismo Excreción D D x f F F FP F M M MP Fex Mex

6 Curso temporal de la cantidad de fármaco en el lugar de absorción, del fármaco y su metabolito en el cuerpo, y del metabolito excretados tras la administración de una dosis por vía extravascular.

7 Algunos conceptos: Concentración mínima eficaz (CME): aquella por encima de la cual se observa el efecto terapéutico Concentración mínima tóxica (CMT): aquella por encima de la cual suelen observarse efectos tóxicos. Índice terapéutico: es el cociente entre CMT y CME Periodo de latencia (PL): tiempo que transcurre desde la administración hasta el inicio del efecto (hasta que la concentración plasmática alcanza la CME).

8 Intensidad del efecto: depende (para muchos fármacos)
de la concentración máxima que se alcance. Duración de la acción: también se conoce como tiempo eficaz (TE). Corresponde al tiempo transcurrido entre que se alcanza la CME y el momento en que desciende por debajo de ésta.

9 Curso temporal de la concentración plasmática de un fármaco y relación con sus efectos.

10 Variabilidad individual
Ineficacia del fármaco Efecto deseado del fármaco efecto Efecto tóxico del fármaco nº individuos

11 Factores que inciden en la variabilidad individual:
Factores fisiológicos: patrón genético, edad, hábitos alimenti- cios, ingesta de alcohol, hábito de fumar, embarazo. Factores patológicos: función renal, hepática o cardiaca. Interacciones con otros fármacos que alteren la respuesta.

12 Farmacocinética clínica:
Su objetivo es alcanzar y mantener la concentración plasmá- tica necesaria para conseguir el efecto terapéutico sin llegar a producir efectos tóxicos.

13 Mecanismos de transporte que inciden en los procesos farmacocinéticos
Moléculas pequeñas: Difusión pasiva Difusión facilitada Transporte activo Moléculas grandes: Pinocitosis Exocitosis

14 Mecanismos de transporte que inciden en los procesos farmacocinéticos
Factores que inciden en la velocidad de difusión: Tamaño Liposolubilidad Grado de ionización

15 Difusión pasiva: La velocidad depende de la Ley de Fick: A mayor gradiente de concentración, menor tamaño de la molécula y mayor liposolubilidad, mayor velocidad. La mayoría de los fármacos son electrolitos débiles. Su nivel de ionización depende de su pKa y siguen la fórmula de Henderson-Hasselbach: pH = pKa + log ([base]/[ácido])

16 Cuando la membrana separa los medios de diferente pH, el
fármaco se acumulará en el lado donde se produzca su mayor nivel de ionización. Sin embargo nunca se produce un equilibrio debido a la continua absorción.

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18 Transporte activo: Funciona contra el gradiente electroquímico y requiere ATP. Características: Saturable Susceptible de inhibición competitiva Inhibido por mecanismos o substancias que interfieran con la producción de energía. Ej.: túbulo proximal renal, tubo digestivo, tracto biliar, paso de LCR a la sangre, paso de sangre a la saliva.

19 Otros sistemas de transporte:
Filtración Difusión facilitada Exocitosis o endocitosis Ionóforos Liposomas

20 Filtración: Paso de sustancias a través de hendiduras intercelulares. Difusión facilitada: Paso a sustancias a favor del gradiente de concentración a través de proteínas transportadoras. Susceptible de saturación e inhibición competitiva. Exocitosis y endocitosis: Transporte de macromoléculas. Ionóforos: Moléculas pequeñas sintetizadas por microorganismos que que aumentan la permeabilidad de la bicapa lipídica de la mem- brana. Liposomas: Su usan para favorecer el acceso de fármaco a las células. Son estructuras sintéticas que forman bicapas.

21 ABSORCIÓN Comprende las etapas de liberación del fármaco de su forma farmacéutica, su disolución, la entrada al organismo desde el lugar de administración, los mecanismos de transporte, la velocidad y la cantidad de fármaco que accede a la circulación sistémica. Depende de: Las características fisicoquímicas del fármaco. Las características de la preparación farmacéutica Las características del lugar de absorción La eliminación presistémica y fenómeno “primer paso”

22 Primer paso hepático: Se refiere a la metabolización hepática que se produce del fármaco absorbido en el tracto gastrointestinal y que llega al hígado por la vena porta antes de entrar en la circulación sistémica.

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24 Vías de administración
Vías enterales: oral, sublingual, rectal. Vías parenterales: intravenosa, intraarterial, intramuscular, subcutánea. Otras vías: dérmica, nasal, epidural, intratecal, intraventricular, inhalatoria, conjuntival, uretral, vesical, vaginal, intraperitoneal.

25 Cinética de absorción Cuantifica la entrada del fármaco en la circulación sistémica. Contempla los estudios de la velocidad de absorción, la cantidad absorbida y los factores que la alteran. Velocidad de absorción: número de moléculas de un fármaco que se absorbe por unidad de tiempo. Depende de la constante de absorción (Ka) y del número de moléculas que se encuentren en solución en el lugar de absorción. Semivida de absorción (t1/2a) : tiempo que tarda en reducirse a la mitad el número de moléculas que quedan por absorberse.

26 Absorción Orden 1 Orden 0

27 Cantidad absorbida: Es igual a la administrada cuando el fármaco se administra por vía intravascular y corresponde al área bajo la curva (AUC) de las concentraciones plasmáticas. Otras vías: la cantidad absorbida es menor a la administrada debido a la preparación farmacéutica y a la eliminación presistémica.

28 Fracción de absorción disponible (f):
Es la fracción de la dosis administrada que llega a la circulación sistémica en una forma inalterada. Se obtiene dividiendo el área bajo al curva obtenida tras la adminsitración extravascular (AUCev) por la obtenida por vía intravenosa (AUCiv), teniendo en cuenta la dosis administrada (D) por cada vía y el aclaramiento (Cl) del individuo. f = AUCev AUCiv x Div/(peso x Cliv) Dev/(peso x Clev)

29 Cuando la comparación de las áreas se realiza en los mismos
pacientes y la dosis por vía extravascular es igual a la intravenosa la fórmula se simplifica a: f = AUCev AUCiv La cantidad absorbida por vía extravascular será el producto de la dosis administrada por la fracción de absorción correspondiente a la forma farmacéutica y a la vía de administración utilizadas. Cantidad absorbida = D x f

30 Biodisponibilidad La biodisponibilidad de un fármaco indica la velocidad y la cantidad de la forma inalterada de un fármaco que accede a la circulación sistémica y, por lo tanto, está disponible para acceder a los tejidos y producir un efecto. Depende no sólo de la absorción, sino de la distribución y la eliminación.

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32 Factores que alteran la absorción
Factores fisiológicos: En el recién nacido, embarazo, ancianos, ingesta de alimentos. Factores patológicos: La absorción oral puede alterarse cuando hay vómitos, diarrea, enfermedades digestivas. Se ve alterada la absorción intramuscular por insuficiencia cardiaca. Factores yatrógenos: Interacciones que pueden afectar la absorción.

33 DISTRIBUCIÓN La distribución de los fármacos permite su acceso a los órganos en los que debe actuar y a los órganos que lo van a eliminar y condiciona las concentraciones que alcanzan en cada tejido. Las moléculas de un fármaco son transportadas en la sangre disueltas en el plasma, fijadas a proteínas plasmáticas o unidas a células sanguíneas. De todas estas posibilidades, la fijación a albúmina es la más frecuente e importante. a-glucoproteína es otra proteína importante para la unión, además de las lipoproteínas.

34 Distribución en los tejidos
Distribución regional: Fármacos liposolubles: acceso fácil a órganos irrigados (cerebro, corazón, hígado, riñones). Fármacos menos liposolubles: acceso fácil a tejidos cuyos capilares son ricos en hendiduras intercelulares (sinusoides hepáticos). La mayoría de los fármacos tienen la capacidad de fijarse a determinados tejidos en los que alcanzan concentraciones más altas que en el resto del organismo. Ej.: acumulación de fármacos liposolubles en la grasa.

35 Distribución a áreas especiales:
SNC Ojo Circulación fetal Acceso a secreciones exocrinas (lágrimas, saliva, leche o líquido prostático) Difusión pasiva o transporte activo

36 Barrera hematoencefálica (BHE):
Formada por un conjunto de estructuras que limitan el paso de sustancias hidrófilas desde los capilares hasta el SNC. las células endoteliales de los capilares están íntima- mente adosadas sin dejar espacios intercelulares debido a la presencia de zona ocludens. Además hay una membrana basal que forma un revestimiento continuo alrededor del endotelio. Las prolongaciones de los astrocitos también revisten la superficie capilar. Los fármacos sólo atraviesan la BHE por difusión pasiva. En algunos casos hay transporte activo (hexosas, aminoácidos, ácidos monocarboxílicos de cadena corta).

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38 Existe metabolización en células endoteliales de fármacos:
L-dopa  dopamina. Algunos núcleos cerebrales carecen de BHE, por lo tanto se favorece el ingreso de fármacos en esos puntos. Ej: eminencia media, área postrema, órgano subfornical, glándula pineal, órgano subcomisural. Condiciones patológicas que alteran la permeabilidad de la BHE: isquemia, anoxia, traumatismos, neoplasias, infecciones, enfermedades autoinmunes, hipertensión intracraneal.

39  Barrera placentaria:
Separa a la madre y el feto. Para atravesarla, los fármacos y sus metabolitos tiene que salir de los capilares maternos, atravesar una capa de células trofoblásticas y mesenquimáticas y entrar en los capilares fetales. Los fármacos traspasan por difusión pasiva. La placenta tiene enzimas que pueden metabolizar los fármacos.

40 Compartimentos farmacocinéticos
Compartimento central: incluye agua plasmática, intersticial e intracelular de los órganos bien irrigados y SNC si el fármaco atraviesa la BHE. Compartimento periférico superficial: agua intracelular poco accesible de los órganos poco irrigados (piel, grasa, músculo o médula ósea. Compartimento periférico profundo: depósitos tisulares a los que el fármaco se une fuertemente y de los cuales se libera con lentitud.

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43 La concentración activa del fármaco disminuye por la
ELIMINACIÓN La concentración activa del fármaco disminuye por la metabolización y la excreción. Sistema de excreción según su importancia: Vía urinaria > vía biliar-entérica > sudor > saliva > leche > epitelios descamados Vía urinaria: la cantidad final de un fármaco que se excreta por la orina es la resultante de la filtración glomerular y de la secreción tubular, menos la reabsorción tubular.

44 Excreción biliar e intestinal: circulación enterohepática:
La excreción biliar está muy relacionada con los procesos de biotransformación. Se produce principalmente por secreción activa con diferentes sistemas de transporte para sustancias ácidas, básicas y neutras. Se eliminan principalmente por la bilis: Sustancias con elevado peso molecular Sustancias con grupos polares Compuestos no ionizables Algunos compuestos organometálicos

45 Excreción intestinal:
Los fármacos pueden pasar directamente de la sangre a la luz intestinal, por difusión pasiva, en partes distales en que el gradiente de concentración y la diferencia de pH lo favorezcan. Circulación enterohepática: Los fármacos eliminados a la luz intestinal en forma activa a través de la bilis o del epitelio intestinal pueden reabsorberse pasivamente en el intestino a favor de un gradiente de concentración. Este fenómeno prolonga la duración del efecto.

46 Excreción a la leche: Los fármacos pasan a la leche por difusión pasiva en forma proporcional a su liposolubilidad e indirectamente proporcional según su grado de ionización y unión a proteínas plasmáticas. Excreción a la saliva: Poco importante desde el punto de vista cuantitativo. Además la mayor parte del fármaco excretado por la saliva pasa al tubo digestivo donde es reabsorbido.

47 Aclaramiento (clearence):
El aclaramiento (Cl) de un fármaco por un órgano indica la capacidad de ese órgano para eliminarlo. Se expresa mediante el número de mililitros de plasma que el órgano aclara (es decir, de los que elimina totalmente el fármaco) por unidad de tiempo.

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