Diagnóstico prenatal de aneuploidías:

Diagnóstico prenatal de aneuploidías:
¿Es preciso auditar los resultados? XVII Congreso SESEGO. Madrid, de mayo del 2012 Carmina Comas Sección de Medicina Fetal. Departamento de Obstetricia, Ginecología y Reproducción Institut Universitari Dexeus. Barcelona

Diagnóstico prenatal de aneuploidías ¿Es necesario auditar resultados?
Importancia creciente aspectos médico-legales Coste/beneficio de las pruebas Métodos de valoración continuada del rendimiento clínico Necesidad de implementar controles de calidad en el ámbito de la medicina fetal En el ámbito del DP, el creciente impacto de los aspectos legales, asi como la necesidad de implementar decisiones eficaces en términos de coste/beneficio, obligan a establecer métodos para evaluar nuestra actividad clinica diaria. Todo ello ha contribuido al reciente desarrollo de métodos de control de calidad… Guidelines de Sociedades científicas para asegurar la fiabilidad y eficacia de los programas de SSD Because of the increasing impact of legal aspects in US practice and the need to ensure that US procedures are cost-effective as well as clinically effective,it has become necessary to develop systems to measure continuously clinical performance. These factors have contributed to the development of quality assurance and quality control systems in fetal medicine. Recently, several statements have addressed guidelines specific to first-trimester screening for DS, providing the necessary information to ensure accurate and reliable DS screening results given a screening protocol. Ej: 1. American College of Obstetricians and Gynecologists ACOG has prepared Clinical Management Guidelines for obstetrician-gynecologists for screening for fetal chromosomal abnormalities.67 These policy guidelines include recommendations for screening in the first and/or second trimesters, ultrasound markers and dating, as well as analyte combinations. 2. Canadian Society of Obstetricians and Gynaecologists of Canada Clinical Practice Guideline for Prenatal Screening for Fetal Aneuploidy.71 These guidelines include recommendations for screening in the first and/or second trimesters, ultrasound markers and dating, as well as analyte combinations. 3. Technical standards and guidelines: Prenatal screening for Down syndrome that includes first-trimester biochemistry and/or ultrasound measurements Glenn E. Palomaki, BA, BS1, Jo Ellen S. Lee, PhD2, Jacob A. Canick, PhD1,Geraldine A. McDowell, PhD3, and Alan E. Donnenfeld, MD4, for the ACMG Laboratory Quality Assurance Committee Disclaimer: These Standards and Guidelines are designed primarily as an educational resource for clinical laboratory directors to help them provide quality clinical laboratory genetic services. Adherence to thesestandards and guidelines does not necessarily ensure a successful medical outcome. These standards and guidelines should not be considered inclusive of all proper procedures and tests or exclusive of other procedures and tests that are reasonably directed to obtaining the same results. In determining the propriety of any specific procedure or test, the clinical laboratory director should apply his or her own professional judgment to the specific clinical circumstances presented by the individual patient or specimen. It may be prudent, however, to document in the laboratory record the rationale for any significant deviation from these standards and guidelines. ACOG Committee on Practice Bulletin. ACOG practice bulletin nº 77: screening for fetal CA. Obstet Gynecol 2007;109: Summers AM et al. Society Obstet Gynecol Canada. Prenatal Screening for CA. J Obstet Gynecol Can 2007;29; Palomaki GE et al. Technical standards and guidelines: prenatal screening for DS…. Genet Med 2009;11: Comas, SESEGO 2012

técnicas invasivas cribado de SD Diagnóstico prenatal de aneuploidías
¿Es necesario auditar resultados? técnicas invasivas cribado de SD Nosotros nos centraremos en la importancia de la auditoria de resultados en el ámbito de la medicina fetal, y específicamente en la ecografía de primer trimestre, fundamentalmente en el cribado prenatal de aneuploidías y, en menor profundidad, en las TI de DP (excluyendo el control de calidad en citogenética, que por razones de tiempo no puede incluirse en esta charla).

Antecedentes: Enfoque
I. Control de calidad en el cribado de SD Antecedentes: Enfoque MEDIDAS ÓPTIMAS MoM de medianas = MoM desviación estándar log 10 MoM = 0.09 ( ) para un individuo 0.10 ( ) para el centro 1. Control de las mediciones Interna / Externa Cuantitativa / Cualitativa Voluntaria / Obligatoria 2. Control epidemiológico Análisis Individual Valor Z, Valor Q Análisis Global TD TFP / IRP Media, DE Mediana, MoM, MoM Mediana Valores Delta Valores Z Distribución % aumento /día/semana Desviación estándar Log 10 MoM CUSUM 3. Validación empírica De forma genérica, el abordaje del control de calidad del cribado prenatal de CA puede realizarse desde diversos enfoques complementarios: 1. El Control de las mediciones de los marcadores/of measurements can be internal or external (according to who perform the audit, own itself audit or external independent audit) and qualitative or quantitative (depending on qualitative –frequently aggroupped in scores- or quantitative criteria) and voluntary or mandatory. Internal: Es el análisis de una o más muestras control, de valores conocidos, utilizadas al mismo tiempo y en paralelo con las muestras de los pacientes. Permite evaluar la PRECISIÓN del sistema analítico. Así, cuando , NO se observan se anormalidades en en los controles se concluye que las determinaciones de las muestras de pacientes, son FIABLES y se y puede proceder al informe de los resultados. Se espera que los valores del control se encuentren entre encuentren entre ±2 SD, , distribuyéndose de forma normal: simétrica - External: Distribución por medio de una entidad independiente de un material de control a un conjunto de entidades participantes Análisis en condiciones de rutina: Remitir resultados para su inclusión en una base de datos y posterior evaluación. Se presentan como •programas a largo plazo, •con un calendario de distribuciones •y un determinado esquema de análisis de los resultados - Qualitative:en base a criterios cualitativos (evaluacion de imágenes, scores de criterios cualitativos (limitacion: los citerios no pesan igual) Quantitative: en base a criterios cuantitativos (distribucion de medidas, medias, medianas, sd,…) 2. Control epidemiologico de la calidad del cribado: Centers/laboratories can epidemiological monitor a performance (of NT or biochemical analyts) of a test individually or by a global analysis. Es el proceso de observar ciertos indicadores para poder profundizar en el funcionamiento y resultados del proceso de cribado. Estos indicadores pueden ser poblacionales (ej distribucion de EM), de resultados (medianas) o de ambos (ej DR). Analisis individual/global a. Sólo éste asegura un control de calidad optimo/ ademas permite la automatizacion de sus indicadores de forma simple b. Estos indicadores podrán compararse entre laboratorios o con los datos esperados según modelos matemáticos. c. Para efectuar dicho control es necesario el mantenimiento de una base de datos central que permita generar una serie de informes estandarizados sobre el desarrollo del programa, tanto a nivel global como individualizado. El objetivo final del cribado es obtener una optima TD y E (TFP), sin alejarse de los estándares - La TD y E se relacionan con la distribución de la EM de la población, por lo que es imprescindible relacionar ambos. - La TD y E no son unos óptimos controles de calidad del programa de cribado, dada la baja prevalencia de la condición que estamos intentando detectar + necesidad de seguimiento perinatal completo. De ahí la importancia de monitorizar otros indicadores de calidad. Analisis individual Es un método de medida de las prestaciones del laboratorio participante con respecto al resto de laboratorios. Se determina el desvío del resultado de del cada laboratorio, con respecto al valor consenso para ese método. Valor Z: Es el Nºde DE que se desvía el valor del a laboratorio del Valor Consenso Valor Q…. Analisis global: DR (aunque en los estudios prospectivos intervencionales la TD observada está algo sobreestimada por el sesgo de incluir a los casos de T21 no viables, y conviene corregirla por una formula, según los casos de T21 detectados y terminados, detectados pero no terminados, no detectados y terminados y no detectados y nacidos, y considerando la tasa de supervivencia intrautero de la T21) FPR, IPR ( index positive results, diferente a FPR, no requiere seguimiento) Media, SD (si es una distribucion parametrica, cuando se distribuyen normalmente) 2 Approaches to quantifying the deviation of NT from the normal median: 1. Medians (to divide NT by the normal median to produce a MoM; commonly used by biochemists), median MoM (si es una distribucion no parametrica): la conversion a medianas es un metodo que permite normalizar los datos; grand MoM (mediana de MoM) es mas robusto 2. Delta NT (valor medido – esperado)(to substract the normal median from the NT measurement and to produce a deviation in mm referred as delta NT)(relative difference from the expected median) Z- scores: valor medido – valor esperado/SD Parameter distribution (GA, MA,…) % increase of measurements/day/w SD log 10 MoM (evalua el grado de dispersion, a mayor n menor dispersion) Lo + importante: mediana de MoM (1+/- limites estadisticos o IC 95%); SD log10 MoM: Si desviacion>10% mean MoM results compromised y/o SD of log10 >0.02 (puede ser mayor en curvas individuales, pero debe ser menor en curvas por centro): results compromised: si no se cumplen, se recomiendan medidas correctoras o utilizar curvas propias de cada centro y/o operador. Frecuencia de controles depende del nº de muestras. Si pocas muestras, apareceran grandes variaciones; si largos intervalos, baja calidad del control. 3. Control de la exactitud del riesgo predicho/Validación empírica: - Este método permite validar empíricamente el riesgo estimado por los programas de cribado que usan diferentes algoritmos y/o diferente combinación de marcadores. La validacion empírica consiste en agrupar por categorías a las gestantes cribadas de acuerdo con el valor de riesgo predicho por el sistema de cálculo, de modo que la media del riesgo predicho en cada uno de los grupos se compare con la prevalencia observada. La diferencia entre estas dos magnitudes representa la calidad de la estimacion de los riesgos individuales. - Comparar la TFP observada con la esperada según la distribucion de la EM de la poblacion cribada. Este sistema se ha empleado satisfactoriamente para validar los programas de cribado de 2 y 1 trimestre. Mediana MoM: valor medido /mediana Delta: valor medido - valor esperado Z score: (valor medido – valor esperado) /DE Comas, SESEGO 2012

¿ Cómo garantizar un cribado preciso y fiable?
I. Control de calidad en el cribado de SD ¿ Cómo garantizar un cribado preciso y fiable? Riesgo basal EM, EG, historia familiar Marcadores bioquímicos Marcadores ecográficos Información Información demográfica básica EG CRL Peso materno Número de fetos y corionicidad Historia familiar de SD Identificación del ecografista y el centro Otros: Raza materna, diabetes, técnicas de reproducción asistida, tabaquismo Software Informe Consentimiento informado These are the relevant parameters we have to take into account in DS screening protocols: Información necesaria para el calculo y correcta interpretación de los resultados algunos datos son imprescindibles, otros no lo son pero mejoran la fiabilidad de la estimación del calculo: Background risk Maternal age, gestational age, family history Biochemistry US Intake information. Informacion necesaria para la correcta interpretación de los resultados (algunos datos son imprescindibles, como la EM, EG,…otros no lo son pero mejoran la fiabilidad de la estimación del calculo: ART, tabaco,…. (hoy en dia la mayoria de laboratorios los consideran) Basic demographic information GA (method on which it is based) (mejor en semanas y días o decimales): No hay consenso sobre la ecuacion a utilizar para la conversion de CRL a EG, la mayoría según CRL (Robert y Fleming 1975, actualización inglesa BUM; o Hadlock 1992), mejor no datar por parametros ecograficos que están alterados en T21 como LF o LH Maternal weight: en general, los valores son mayores en bajo peso y menores en alto peso (por efecto de dilución). Esta asociación es mas fuerte para los marcadores de origen fetal (sobretodo la PAPPA) y menor en los de origen materno (estriol). La corrección por peso mejora discretamente los resultados del cribado (para T21 y T18). Formulas de corrección por peso proporcionada por las casas comerciales hasta disponer de las formulas propias Number of fetuses: Family history of DS: After a DS pregnacy, the risk of recurrence, chromosome specific, is 0.6% higher that the background risk based on MA. Actually, the recurrence risk is higher only in a 5% of couples (because of germinal mosaicism or genetic defect that interferes with the normal process of dysjunction), being not increased in 95% of the couples. CRL Identification of sonographer and center Maternal race, DID, ART (including ovulation induction) (no consenso actual, pero en FIV los F+ estan aumentados, PAPPA +bajo y bHCG mas alta, correccion a discrecion del centro), smoking status ( en fumadoras los dos valores estan disminuidos un 10-20%, efecto independiente del nº de cigarrillos yes/non) Software Report Informed consent: las pacientes deben ser informadas de los beneficios y limitaciones del cribado antes de su realizacion Final risk relies on 1.Background risk: based on Maternal age, gestational age, family history 2. Biochemistry 3. US data Clinical information required fot reliable interpretation of data GA (and method on which it is based) (mejor en semanas y días o decimales): No hay consenso sobre la ecuacion a utilizar para la conversion de CRL a EG, la mayoría según CRL (Robert y Fleming 1975, actualización inglesa BUM; o Hadlock 1992): First trimester screening is based on on GA estimated from the CRL measurement (programs should make efforts to avoid using GA estimates based on US measurements known to be different in DS pregnancies such as LF, LH. Maternal weight: particulary for PAPP-A values (were the relationship between values and MW is stronger than for any other marker). Adjusting for MW provides a slight improvement in fisrt-T screening. Number of fetuses: Overall, Down syndrome screening in twin pregnancies is less effective than for singleton pregnancies. The levels of serum markers in twin pregnancies are pregnancy specific. In contrast, NT measurements are fetal specific. Algorithms for assigning a pregnancy-specific risk when combining NT and biochemistry have been published. Such algorithms can also take into account the zygosity of twins by observing chorionicity. Family history of DS: Family history of Down syndrome increases the a priori risk, depending on the degree of relatedness and the mode of inheritance. Laboratories may choose to include a recommendation for genetic counseling in the report if a family history suggests an a priori risk higher than the patient’s agerelated risk. Alternatively, laboratories may choose to incorporate a previous affected pregnancy into the Down syndrome risk estimate using published algorithms CRL values Each laboratory may choose to collect information regarding maternal race, DID, ART (no consenso actual, pero en FIV los F+ estan aumentados, PAPPA +bajo y bHCG mas alta, correccion a discrecion del centro), smoking status ( en fumadoras los dos valores estan disminuidos un 10-20%, efecto independiente del nº de cigarrillos yes/non). They can be incorporated into risk calculation. Informed consent: Patients shoud be informed about the benefits and limitations f prenatal screening before testing. Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD ¿ Cómo garantizar un cribado preciso y fiable? Recogida de la muestra Transporte de la muestra Procesamiento de la muestra Metodología del análisis Resultado del análisis Validación analítica Validación clínica Utilidad clínica Implicaciones éticas, legales y sociales Riesgo basal EM, EG, historia familiar Marcadores bioquímicos Marcadores ecográficos Información Información demográfica básica EG CRL Peso materno Número de fetos y corionicidad Historia familiar de SD Identificación del ecografista y el centro Otros: Raza materna, diabetes, técnicas de reproducción asistida, tabaquismo Software Informe Consentimiento informado Suero centrifugado Sangre entera Dried whole blood spots Embalaje Modo de transporte Duración Rango temperatura Analizadores Reactivos Protocolos de calibración Controles internos Valores de normalidad MoM Factores de corrección Valores propios Actualización periódica Puntos de corte Monitorización largo plazo Auditoría externa According to biochemistry, we have to consider: . Specimen collection: uso de tecnicas de flebotomia estandar, tipo de muestra (muestra de suero centrifigada habitualmente –otras: sangre total, dried whole blood spots) (comparado con el suero, la dried blood spot tiene menor efectividad para PAPPA y HCG total pero mejora en la free bHCG por su menor estabilidad). Ventajas dried blood spot/sangre seca: mejor efectividad free b, metodo menos invasivo de extraccion, facilidad de transporte. . Specimen transportation: identificacion de la muestra, tipo de caja de transporte, rangos de temperatura (suero y dried blood spot mas estables que la sangre completa a los cambios de tº, evitar altas temperaturas), reportar el tiempo de transporte, analisis de las muestras recomendable pocos minutos despues de la extraccion, en caso contrario refrigerar a 4º hasta el análisis ( Cruz J, Nicolaides, UOG 2010), mantener el paquete refrigerado (control de la cadena de frio) . Specimen processing and storage: PAPPA , hCG (intact o total): buena estabilidad (= variaciones aceptables si estan dentro del 10%), pueden determinarse en suero almacenado a 4-8ºC hasta 6 dias, a -20ºC varios meses Free bHCG: menor estabilidad a altas temperaturas, se genera espontáneamente a altas temperaturas al disociarse de la molecula intacta ( y especialmente en muestras de sangre completa: por el aumento mas significativo de la freeB por la temperatura) Si las medianas se generan de las muestras congeladas, los efectos de la congelacion/descongelacion deben ser previamente analizados y corregidos. . Assay methodologies Tipo de analizadores: Kryptor, Delphya y Roche (máxima fiabilidad) (no: Immulite,…) Reactivos: kits para PAPPA y free-bHCG (aunque por ejemplo en USA la FDA no tiene aceptadas sus licencias para el cribado de SD, solo se acepta su uso como kits de investiagcion. Standards and calibration procedures: los kits comerciales proporcionan protocolos de calibracion especificos, y es responsabilidad de las empresas el haber validad previamente su efectividad. Assay controls: proporcionados por el propio kit, permiten chequear los reactivos y la performance del resto de aspectos tecnicos Valores de normalidad: establedidos por las propias casas comerciales o por el propio laboratorio (si dispone de sufiecientes muestras), necesidad de actualización periodica de medianas Quality control: Los protocolos estandar usados en los laboratorios clincios son apropiados para el control de calidad interno. El laboratorio debe validar el metodo usado (demostrar la variabilidad intra e inter obervador descrita por la casa comercial). Habitualmente, la calibracion y protocolos de mantenimiento son proporcionados por la propia casa comercial. . Assays results Los valores obtenidos deben convertirse en MoM, que posteriormente deberan ser ajustados por diversos factores (peso ,…) Preferible no usar las medianas de las casas comerciales Preferible calcular medianas propias: 100 muestras por semana gestacional; el analisis de regresion permite utilizar muestras menores con medianas razonables, usar medianas especificas para cada dia mejora la efectividad, la extrapolacion de valores (<11sem) no proporciona resultados fiables (porque el comportamiento de los parametros bioquimicos no es el mismo en uno y otro periodo) Actualización periodica de medianas: Almenos anualmente o cuando aparece una desviación >10% o entre 5-10% consistente en el tiempo. Forma sencilla de monitorización: overall median MoM (lo mas proxima a 1, lo mas estable posible). Otras opciones recomendables: sonografic specific MoM, center-specific,…) Factores de correccion (obligatorios y recomendables) Definición de cut-off de riesgo Long-term monitoring: es conveniente el seguimiento perinatal completo, a fin de valorar los F+ y F- y poder hablar de froma fiable en terminos de TD y especificidad. Alternativa: Monitorizacion epidemiológica (comparando los datos publicados con lo propios, en términos de log means, log SD,…) Auditoria externa: Cada laboratorio puede participar en auditorias externas (que comparan la performance de los diferentes laboratorios), incluyendo los parametros bioquimicos y los indices de riesgo. Ej: United Kingdom National External Quality Assessment Service . Analytic validity: se define por la habilidad para una medicion fiable de un analito especifico de uso clinico. Cada laboratorio es responsible de documentar su validacion interna, de acuerdo con criterios estandarizados. Incluye la precision intra e interobservador, establecimiento de los limites bajos de deteccion (repetir las muestras con valores inferiores a éstos para descartar un error técnico, o por encima de los estandares de calibracion, repetir muestras replicadas con coeficientes de variacion >10%...)) . Clinical validity: se define por la capacidad de un test para identificar correctamente el objeto clinico de su interes (SD). Se define en temrinos de S (o TD: proporcio de SD con resultado positivo) y E (1-TFP, proporcion de sanos con un resultado negativo). Varia segun el cut-off definido previamente, y tambien por la distribucion de EM. VPP: Proporcion de tests positivos que identifican correctamente los casos. Tambien expresado en OR or OAPR (odds of being affected given a positive result) VPN: Proporcion de resultados negativos que identifica correctamente los sanos. Dada la baja prevalencia de SD, tiene poco valor. . Clinical utility Beneficios y riegos asociados al test (habitualmente solicitados por los gestores de salud, en términos de coste/beneficio del programa). Indicadores utilizados: resultados del test en pruebas piloto publicadas, monitorizacion de los controles de calidad del laboratorio, descripción de posibles efectos adversos medicos o psicosociales, descripcion de seguimiento e intervenciones realizadas en los casos +, costes sanitarios,… Otras condiciones asociadas a alto riesgo ( F+, otras cromosomopatias –T18,13 por si solas no justificarian un programa de cribado, pero se aprovecha la informacion del cribado de SD, aunque se requiere otro algoritmo de calculo de riesgo, preferible no sumar riesgos-, resultado perinatal adverso) Aspectos etico-legales: confidencialidad, aspectos legales de patentes, licencias, procesos de acreditación y auditoria, propiedad de las muestras almacenadas…. . Specimen collection: the serum is the most common sample type (with some advantatges of the dried whole blood spots, as the improve performance for the free beta sub-unit of HCG because stabilities issues, less invasive collection method and easier transportation): analysis of blood samples should be undertaken within a few minutes of collection, otherwise the samples should be refrigerated at 4ºC until the analysis (Nicolaides 2010) . Specimen transportation: specify the collection site, mode of transportation and temperature range We have to consider the acceptability of a sample for both clinical (GA out of range) and sample-related caracteristics (insuficient quantity, gross hemolysis,…) and stability issues, before processing and storage. Reactivos/reagents: kits para PAPPA y free-bHCG (aunque por ejemplo en USA la FDA no tiene aceptadas sus licencias para el cribado de SD, solo se acepta su uso como kits de investigacion). Standards and calibration procedures: los kits comerciales proporcionan protocolos de calibracion especificos, y es responsabilidad de las empresas el haber validado previamente su efectividad. Quality control: Los protocolos estandar usados en los laboratorios clinicos son apropiados para el control de calidad interno. El laboratorio debe validar el metodo usado (demostrar la variabilidad intra e inter obervador descrita por la casa comercial). Habitualmente, la calibracion y protocolos de mantenimiento son proporcionados por la propia casa comercial. Converting assay results to multiples of the median Variables that have a significant impact on calculation of the MoM level (ime of testing, GA, dationg method to use) Factors that may be used to adjust the MoM levels (maternal weight, race, diabetes status, smoking, ART, prenatal screening software for computing the risk, selection of screening cut-off levels, multiple pregnancies, family history) Historically, women have been offered diagnostic testing if they were 35 years of age or older (term risk of about 1:380; first-trimester risk of about 1:220). Screening programs that combine NT measurements with PAPP-A and free beta-hCG or hCG measurements in combination with maternal age (at 11 through 13 completed weeks, combined) may continue to use this cutoff level with the expectation of about a 85% Down syndrome detection rate (DR) and a 5% falsepositive rate. It might also be acceptable to choose a higher risk cutoff level (e.g., first-trimester risk of 1:150) that is associated with a lower DR of about 81% and a lower false-positive rate of about 4%. . Analytic validity: The analytic validity of a test defines its ability to accurately and reliably measure a specific analyte that is to be used clinically. . Clinical validity: The clinical validity of a genetic test defines its ability to accurately and reliably identify the clinical phenotype of interest. In this instance, it is the ability of the assigned Down syndrome risk (based on maternal age, ultrasound marker(s), and multiple maternal serum analyte measurements) to identify pregnancies in which the fetus is affected with Down syndrome. Clinical sensitivity (or the detection rate [DR]) is the proportion of pregnancies with Down syndrome that has a positive test result (risk at or above the specified risk cutoff level). Clinical specificity (or 1—false-positive rate) is the proportion of unaffected pregnancies that has a negative test result (risk below the specified risk cutoff level). Positive predictive value. The PPV is the proportion of positive test results that correctly identifies pregnancies with Down syndrome [number of true positives/(true positives false positives)]. The PPV can also be expressed as an odds ratio and is referred to as the odds of being affected given a positive result (OAPR). Negative predictive value. The NPV is the proportion of negative tests that correctly identifies unaffected pregnancies [number of true negatives/(true negatives false negatives)]. Because the prevalence of Down syndrome is low, the NPV is generally not computed. Clinical utility addresses the risks and benefits associated with testing in the routine clinical practice. This information may be requested by those ordering or paying for testing, and the laboratory should be able to provide a reasonably accurate summary of the published literature. Other conditions associated with a high Down syndrome risk estimate a. Delivery of an unaffected infant is the most common outcome associated with high Down syndrome risk. b. Other chromosome abnormalities (e.g., T18, Turner syndrome,and triploidy). c. Other fetal/placental/maternal abnormalities or conditions (these may occasionally be identified, but the strengths of these associations are low). . The laboratory should be familiar with the ethical, legal, and social issues regarding genetic testing in general, and those specifically applicable to maternal serum screening for Down syndrome. Confidencialidad Patentes Licencias Propiedad Acreditación Comas, SESEGO 2012

Marcadores bioquímicos
I. Control de calidad en el cribado de SD Marcadores bioquímicos Control interno Control externo Cada laboratorio debe adoptar controles internos de la precisión del sistema analitico/de sus determinaciones (precision intra e interensayo) y es muy recomendable (en España todavia no obligatorio) suscribir un control externo en agencias internacionales como la UK NEQAS: UK national external quality assessment schemes for maternal serum screening. Control intern: Analisis de 1 o mas muestras control, de valores conocidos, al mismo tiempo y en paralelo con las muestras de pacientes, evaluando la precision del sistema analitico Al laboratori, abans de començar la rutina diaria passem cada dia un control intern. Hi ha tres nivells: alt, mitjà i baix que es van alternant (un dia l'alt, el seguent dia el mitjà i el tercer dia el baix). Es mesuren cada vegada les tres magnituds emprades en el cribratge prenatal (fBHCG, PAPPA iAFP). En cas que no entrin els controls cal iniciar mesures correctores, les quals inclouen succesivament: recalibració del reactiu, canvi del reactiu, comprobació del funcionament de l'instrument. La casa comercial que fabrica els controls que utilitzem és Brahms. Control extern: A Espanya hi ha el programa de la SEQC (Societat Espanyola de Química Clínica) per a diverses magnituds, entre elles l'alfa-fetoproteïna. És una mostra de valor desconegut que mensualment s'envia als organitzadors els quals després en retornen els resultats, comparant-los amb altres laboratoris. Per a la fBHCG i PAPPA cal utilitzar com control extern el programa de UKNEQAS. Adjunt: - L'informe de la SEQC per a l'alfafetoproteïna de l'ultim mes. - Control interno bhCG Each laboratory should adopt internal controls of the precision of their measurements (intra-and inter-precision) and is highly recommended (not yet mandatory in Spain) enter into an external control in international agencies such as the UK NEQAS. SEQC (Sociedad Española de Química Clínica) muestras de valor conocido realizado durante la rutina permite la corrección inmediata muestras con valor desconocido anónimo, interlaboratorios rendimiento pasado

Down’s Syndrome Screening Statistical Support Service (DQASS)
I. Control de calidad en el cribado de SD Marcadores bioquímicos Down’s Syndrome Screening Statistical Support Service (DQASS) National register database >2006 Epidemiological control Mandatory UK External control Mandatory UK Conscientes de la importancia de los controles de cribado en el ámbito del cribado de CA de 1 trimestre, algunas sociedades cientificas han empezado a pronunicarse en este sentido, poniendo en marcha algunas iniciativas que faciliten el control externo de calidad. Por ejemplo: NHS (National Health system) DS Screening de UK (Reino Unido): sistema de control por Internet para auditar el desarrollo de programas de cribado de SD en Inglaterra. - Per a la fBHCG i PAPPA cal utilitzar com control extern el programa de UKNEQAS (nosaltres hi participem des de fa un any aproximadament, considera acceptable una variacio fins aun 10%). - Pel que fa a controls de qualitat a Anglaterra son obligatoris, l’UKNEQAS pel que fa a la bioquímica i darrerament el DQASS pels aspectes epidemiològics del qual t’adjunto unes imatges del díptic que varen presentar al Canadà a la última reunió del DSSG. All laboratories must participate in the United Kingdom National External Quality Assessment Service (UKNEQAS) scheme for First Trimester Downs Syndrome Screening. The performance in this scheme must be such that the analytical bias from the Method Mean for free ß-hCG and PAPP-A does not deviate by more than 10% on an ongoing basis. Also in UK, recently the DQASS, founded in 2006 to improve screening services in England, allows support and control of epidemiological aspects. DSSG: Some of the work in prenatal screening is carried out under the Down’s Syndrome Screening Statistical Support Service (DQASS), funded by the Department of Health National Screening Committee, based in the University of Plymouth. DQASS was formed in April 2006 to improve screening services in England. It now also provides support to Scotland, Wales and has international links with screening programs in the US, Canada and Europe. All providers of prenatal screening in the UK are mandated to submit data on a bi-annual basis to DQASS which maintains the national database of all prenatal screening tests carried out in the UK. DQASS works with screening service providers, with suppliers of devices and reagents and with the National Screening Committee to improve the safety and efficacy of prenatal screening. Funding for DQASS provides a research fellow in statistics, administrative support and supervisory time. Our role in DQASS and the links with screening providers in the UK mean that we are ideally placed to run large scale multi-centre studies in the area of fetal and maternal risk assessment

Does the equipment matter?
I. Control de calidad en el cribado de SD Marcadores bioquímicos Does the equipment matter? K Spencer Depart Bioquimica UK: Compara Immulite 2000 (analizador de múltiples parámetros bioquímicos, tb los de SD, empleado en grandes hospitales por su capacidad) con otras plataformas de analizadores específicamente diseñados para el análisis de los marcadores bioquímicos de SD Immulite (en comparación con Kryptor) Coeficiente de variación 15% (Kryptor 7%) PAPPA mas altos TD menores (en 5% aprox) FMF (validado en julio 2009) solo certifica las plataformas de Brahms y Perkin Elmer y Roche (2010). According to the literature, and regarding the analizer, clinical performance is better with BRAHMS, PERKIN ELMER and ROCHE platforms (the only 3 equipments currently recognized by the FMF). Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD ¿ Cómo garantizar un cribado preciso y fiable? RECOMENDACIONES para la bioquímica Análisis de las muestras <24-72h 2-8ºC 24h / -20ºC Controles internos Auditoría externa (UK NEQAS) Analizador y reactivos Monitorización de las medianas MoM Mediana MoM =1 Desviaciones < 10% Actualización valores Riesgo basal EM, EG, historia familiar Marcadores bioquímicos Marcadores ecográficos Información Información demográfica básica EG (method on which it is based) CRL Peso materno Número de fetos y corionicidad Historia familiar de SD Identificación del ecografista y el centro Otros: Raza materna, diabetes, técnicas de reproducción asistida, tabaquismo Software Informe Consentimiento informado La larga experiencia en el cribado de CA mediante marcadores bioquímicos ha llevado a un acuerdo sobre la forma en que debe realizarse el control de la calidad de las mediciones de los marcadores bioquímicos: Recomendaciones para garantizar la exactitud de las determinaciones: Muestras analizadas <72h:por la termolabilidad de la subunida B de la HCG, lo que hace imprecisa su medicion si transcurre mas tiempo, especialmente a altas temperaturas Analisis <24h manteniendo la muestra a 2-8, si >24h congelar a -20 Cada laboratorio debe adoptar Controles internos de precision de las determinaciones (precison intra e interensayo) Recomendable suscribir un Control externo con agencias internacionales como la UK NEQAS Equipos y reactivos especialmente diseñados para el cribado de SD que realicen las determinaciones de cada marcador en el rango de concentracion apropiado Controlas la distribucion de valores mediante la monitorización de mediana de MoM, que debe ser lo mas proxima a 1 , con desviaciones aceptables si son <10%. Actualización periódica de las medianas de cada marcador, laboratorio, analizador, reactivo, para cada rango de EG, para cada tecnica. Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD ¿ Cómo garantizar un cribado preciso y fiable? CRL modificado de Robinson 1975 (BMUS) GESTACIÓN MÚLTIPLE Menor efectividad Nº fetos Corionicidad Datación: CRL mayor Riesgos Riesgos individuales en DC Riesgo promedio en MC >2 fetuses: riesgo según EM+US MC: >20% discrepancia TN: riesgo TTTS FMF 2008 Riesgo basal EM, EG, historia familiar Marcadores bioquímicos Marcadores ecográficos Información Información demográfica básica EG CRL Peso materno Número de fetos y corionicidad Historia familiar de SD Identificación del ecografista y el centro Otros: Raza materna, diabetes, técnicas de reproducción asistida, tabaquismo Software Informe Consentimiento informado Biochemical quality controls are well established. However, the quality control of US markers is more difficult to achieve than for serum markers. Monitoring of images and proper training are essential, but the ongoing use of epidemiologic indicators is the only way to assure quality. In this sense, we have to keep in mind that there are 3 relevant sonographic parameters to consider in prenatal DS screenig: NT and CRL values. (+ nº of fetuses) - CRL: First-trimester screening using NT and biochemical measurements are nearly always interpreted based on a CRL estimate of gestational age. There is no universally accepted equation to convert CRL (in mm) to gestational age (in weeks days, or decimal weeks). This can cause problems when determining whether an NT measurement was taken within the acceptable gestational age window. Most groups suggest obtaining an NT measurement between and (weeks days). This range, when converted to CRL, is dependent on the equations used. Given that the CRL, and not the gestational age, is being measured, it is appropriate to use the CRL to define the screening window. Equations commonly used by sonographers include one published in 1992 by Hadlock et al (This yields CRL limits of 39 to 84 mm.) Other conversions are also available (Robinson (1975). UK National Screening Program guidelines: suggest to use modified CRL normograms from Robinson 1975: BMUS (British Medical US Society) - NT: expressed as MoM or delta NT (deviations from de gestation-specific normal median). The FMF has recently promote a mixture model of NT distribution, with 2 sets of disributions of NT in which proportions differ according to GA. - Multiple pregnancies: en gemelos el cribado es menos fiable. Los niveles de MS son gestacion-especificos (a difernecia d ela TN, que es feto-especifica). Algoritmos publicados (conveniente considerar la corionicidad). It is essential to determine the chorionicity based on the presence or absence of the lambda sign. Biochemistry can be included although with a less sensitivity than single pregnnacies, and the biochemical markers are affected by chorionicity. In dating MP, the CRL of the largest twin should be used. Risks according to published algorithms: In DC twins, individual risks will be given for each fetus, based on the findings of each fetus. In MC twins, the average risk will be displayed for each fetus. In multiple pregnancies with more than 2 fetuses the risk will be based only on US findings. Overall, risk assessment in twin prgnnacies has a lower performance than in singles. A large (>20%) discrepancy between NT in MC fetuses raises the possibility of early TTTS. Comas, SESEGO 2012

Marcadores ecográficos
I. Control de calidad en el cribado de SD Marcadores ecográficos 1. Control de las mediciones Interno / Externo Cualitativo / Cuantitativo Voluntario / Obligatorio 2. Control epidemiológico Unidad de MF / ecografista: TD TFP, IRP MoM Delta TN Valor Z % aumento /día/semana Desviación estándar Log 10 MoM CUSUM 3. Validación empírica 1. Control de medidas de TN: por ecografistas senior, analisis de imágenes, scores de puntuacion de las mediciones,… 2. El mas relevante es el control epidemiologico: Several methods have been described for the assessment of our performance in fetal medicine, however, the majority are not practicable in routine clinical practice (se han propuesto varios metodos, aunque la mayoriua no son aplicables en la práctica clinica, o tienen sus limitaciones) Qualitative: guidance by an expert, scoring methods, external audit Inconvenient: extensive qualitative analysis may prove to be too time consuming and therefore too expensive to apply on a large scale Quantitative: % error/absolute value, MoM (ratio of the expected to observed value), delta (difference between expected and observed value), Z scores (observed-expected/SD), delta, mean median MoM, % <5th >95th centile, mean and SD log 10 MoM, TD, TFP, CUSUM. The advantage of quantitative assesment are its relative simplicity and its potential for automation Methods for statistical process control developed in industry to monitor the quality of manufactured products (Métodos para el control estadístico de procesos desarrollados en la industria para controlar la calidad de los productos manufacturados) : Uno de los mas utilizados es el metodo CUSUM: a statistical toll that graphically presents outcomes of any consecutive procedures + estimates the putative factors diminishing the accuracy of the procedure + asesses the competence of the operator over a certain period of time focusing on systematic and random errors SEQUENTIAL MONITORING OF A CUMULATIVE PERFORMANCE MEASURE OVER TIME (first described by Page in 1954) With several adaptations, it has emerged as a suitable method for monitoring healthcare outcomes. Comas, SESEGO 2012

Marcadores ecográficos
I. Control de calidad en el cribado de SD Marcadores ecográficos FMF (UK) Evaluation of prenatal ultrasound measurements for purposes of quality assurance, as known from clinical laboratories analyses [2,3,11], has only recently received attention from the fetal medicine community [5,7,8,12-14]. From a historical perspective, the NT measurement quality certification policy from the FMF (UK) represents the pioneer and more relevant experience in that field [15,16]. In the United States (US), the Society for Maternal Fetal Medicine created the Nuchal Translucency Quality Review (NTQR) Program also perfroms in a similar function. Despite their common objectives, these two programs differ in their approach to quality control. The FMF has had a continuing reassessment and recertification process in place for nearly a decade, while the NTQR, in part by virtue of his shorter history, is still developing its program for continual monitoring and assessment. a. Maternal Fetal Medicine Foundation Mission Statement (UK): To improve the quality of Maternal Fetal Medicine clinical services by providing state of the art evidence-based educational programs and statistically valid monitoring systems to evaluate current practices and facilitate the transition of an emerging technology into clinical care. b. NTQR (USA): The Nuchal Translucency Quality Review is an outgrowth of efforts begun in late 2002 by the Society for Maternal – Fetal Medicine (SMFM). The SMFM began to investigate strategies to better assure that Nuchal Translucency measurements across the United States were accurate and reproducible and that there would be broad input to the program and procedures by leaders in the field from interested specialties including Obstetrics, Maternal Fetal Medicine, and Radiology. To facilitate the establishment of consensus educational content, procedures, and ongoing communication among leaders in the field across the United States, a Nuchal Translucency Oversight Committee (NTOC) was established. This group of volunteers includes experts in first trimester risk assessment and representatives from seven professional societies. The NTOC advised that an independent foundation, the Maternal – Fetal Medicine Foundation (MFMF) should be established to promote the educational and quality review goals in development. MFMF was established in December 2004 as a not-for-profit organization with an independent Board of Directors. The mission of the MFMF is broad and includes the establishment and maintenance of the Nuchal Translucency Education and Quality Review Program (NTQR). Additional committees evolved as the program developed. There are now over 40 volunteers including OB/GYNs, radiologists, MFMs, geneticists, osteopathic OB/GYNs, genetic counselors, laboratory representatives, and sonographers participating regularly as committee members, reviewers, and board members. These volunteers represent a variety of practice settings, geographical locations, and interests. Our goal is to provide an open forum to address the mutual needs and concerns of prenatal clinical care providers and diagnostic laboratories. The NTQR is a consensus national education and quality review program that is open to all providers of first trimester risk assessment regardless of specialty. The NTQR credentials and monitors both physician sonologists and non-physician sonographers. Evans UOG 2012: diferencias significativas en la performance de la medicion de la TN entre ecografistas acreditados por la FMF y la NTQR (tienen MoM menores y SD mayores, infraestiman, mayor desviaciond emedidas, menor deteccion de anomalias) NTQR from SMFM (USA) Global Congress 2010

CONTROL SECUENCIAL DE UNA MEDIDA ACUMULADA EN EL TIEMPO
I. Control de calidad en el cribado de SD Marcadores ecográficos Método para el control estadístico de procesos desarrollados en la industria para controlar la calidad de los productos manufacturados: CUSUM (CUmulative SUmmation Method) 1. Control de las mediciones Interno / Externo Cualitativo / Cuantitativo Voluntario / Obligatorio 2. Control epidemiológico Unidad de MF / ecografista: TD TFP, IRP MoM Delta TN Valor Z % aumento /día/semana Desviación estándar Log 10 MoM CUSUM 3. Validación empírica 1. Control de medidas de TN: por ecografistas senior, analisis de imágenes, scores de puntuacion de las mediciones,… 2. El mas relevante es el control epidemiologico: Several methods have been described for the assessment of our performance in fetal medicine, however, the majority are not practicable in routine clinical practice (se han propuesto varios metodos, aunque la mayoriua no son aplicables en la práctica clinica, o tienen sus limitaciones) Qualitative: guidance by an expert, scoring methods, external audit Inconvenient: extensive qualitative analysis may prove to be too time consuming and therefore too expensive to apply on a large scale Quantitative: % error/absolute value, MoM (ratio of the expected to observed value), delta (difference between expected and observed value), Z scores (observed-expected/SD), delta, mean median MoM, % <5th >95th centile, mean and SD log 10 MoM, TD, TFP, CUSUM. The advantage of quantitative assesment are its relative simplicity and its potential for automation Methods for statistical process control developed in industry to monitor the quality of manufactured products (Métodos para el control estadístico de procesos desarrollados en la industria para controlar la calidad de los productos manufacturados) : Uno de los mas utilizados es el metodo CUSUM: a statistical toll that graphically presents outcomes of any consecutive procedures + estimates the putative factors diminishing the accuracy of the procedure + asesses the competence of the operator over a certain period of time focusing on systematic and random errors SEQUENTIAL MONITORING OF A CUMULATIVE PERFORMANCE MEASURE OVER TIME (first described by Page in 1954) With several adaptations, it has emerged as a suitable method for monitoring healthcare outcomes. CONTROL SECUENCIAL DE UNA MEDIDA ACUMULADA EN EL TIEMPO Comas, SESEGO 2012

Memoria I+D+i Servicio Obstetricia 2009
I. Control de calidad en el cribado de SD Memoria I+D+i Servicio Obstetricia 2009 Programa de CONTROL DE CALIDAD (SsdwLab) INDICADORES DE CALIDAD SSD: Mediana de MoM TFP/ICP Efectividad: Sensibilidad y especificidad CUSUM Ejemplo de aplicación automatizada de los controles de calidad (epidemiologicos) mediante indicadores cuantitativos de un software SsdwLab: Este sub-menú presenta 4 sub-menús destinados a la realización automatizada de 4 controles de calidad. A su vez, cada uno pueden presentar nuevos submenús (ej: mediana de las MoM presenta 4 sub-menus: tendencias temporales, según EG, según peso materno, según factores de corrección). Son herramientas de gran importancia para conocer cómo se desarrolla el programa de cribado comunitario, y cuando los indicadores no son optimos conocer cuales son los ajustes que deben realizarse. Some softwares allow users to perform this validation for themselves, provided a sufficiently large number of women have been screened. This technique is a sufficient technical validation of a screening programme. Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD Memoria I+D+i Servicio Obstetricia 2009 Programa de CONTROL DE CALIDAD INDICADORES DE CALIDAD SSD: Mediana de MoM TFP Efectividad: Sensibilidad y especificidad CUSUM Mediana MoM Free β hCG Mediana MoM PAPP-A NT DV La mediana de los MoM (=percentil 50) debe situarse lo mas proxima a 1. Se consideran adecuadas las medianas si la media no se desvia mas del 10% de la unidad en TN. Es importante utilizar los MoM corregidos por los factores de correccion. 4 submenus en base a los siguientes criterios: tendencias temporales, según EG, según peso materno, según factores de correccion. En este aplicativo siempre podemos seleccionar los cribados que se incluiran en la interrogacion (filtros) (rango de fechas, centro, perfil, solo casos validados, rango de EM, tipo de riesgo…). Subpanel izquierdo: todos los controles necesarios para la query. Subpanel derecho: Resultados de la query. Dividido en 2 partes: parte inferior da los resultados en formato tabla o grafico (lineas verticales con su media y valores superiores e inferiores del IC. Superior: resumen de los criterios y filtros de la queri, resumen de resultados, generar “pdf” Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD Memoria I+D+i Servicio Obstetricia 2009 Programa de CONTROL DE CALIDAD INDICADORES DE CALIDAD SSD: Mediana de MoM TFP/ICP Efectividad: Sensibilidad y especificidad CUSUM No siempre es posible conocer la TFP, dado que requiere conocer el resultado perinatal de todos los cribados realizados. Como los casos + (SD +) son poco frecuentes, una buena aproximación a la TFP es el índice de caos positivos (ICP), parámetro fácil y de gran utilidad para conocer la calidad del metido de cribado que estamos realizando, ya que existe mucha literatura validada que relaciona la TFP esperada para una determinada distribución de EM. Subpanel derecho: Resultados de la query. Dividido en 2 partes: parte inferior da los resultados en formato tabla o grafico (lineas verticales con su media y valores superiores e inferiores del IC), por meses. Superior: resumen de los criterios y filtros de la queri, resumen de resultados, generar “pdf” Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD Memoria I+D+i Servicio Obstetricia 2009 Programa de CONTROL DE CALIDAD INDICADORES DE CALIDAD SSD: Mediana de MoM TFP Efectividad: Sensibilidad y especificidad CUSUM Dexeus ( ) Esta opción permite el calculo automático o manual de la eficacia del metodo diagnostico o de cribado, a partir d elas tablas de contingencia de 2x2 (cariotipo anormal/normal y resultado +/-), en terminos de S, E, VPP, VPN, LR+ y -, OR e IC Requiere el seguimiento completo de todos los cribados hasta el nacimiento o aborto. Dintel de corte modificable Se calculan y visualizan los siguientes parametros. Permite la entrada manual (en las celdas de las tablas de contingencia) o automatizada de los datos. Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD Memoria I+D+i Servicio Obstetricia 2009 Programa de CONTROL DE CALIDAD INDICADORES DE CALIDAD SSD: Mediana de MoM TFP Efectividad: Sensibilidad y especificidad CUSUM CUSUM: sistema simple e intuitivo de control de calidad para la monitorización continua de la performance individualizada de cada operador Suma acumulada de las desviaciones entre las mediciones y los valores de referencia. Monitoriza la media y detecta pequeñas variaciones. Es una formula d control de calidad habitual en la industria, recientemente aplicado a nuestro campo. Delta TN: valor observado – esperado (mediana) Distribución gaussiana de delta TN con media=0 y DE=0,25 K es el valor de referencia y se toma como 0,5g (g= nº de DE a detectar, habitualmente entre 0,5 y 2) H son los limites inferior y superior del CUSUM (habitualmente entre 5-40 DE)=0.25 Se calcula el CUSUM superior y el inferior Adecuado: cuando el grafico no exceda los limites superior e inferior y cuanto mas se acerque a la linea media de 0. Es frecuente que en los operadores menos expertos se infraestime la TN (ver grafico)/it is common for inexperienced sonographers to underestimate NT 3. The CUSUM test applied in prospective NT quality review. Sabrià J. Ultrasound Obstet Gynecol 2011; 37: . Centros con parámetros epidemiológicos de control de calidad correctos (TD, TFP, mediana de MoM, etc) muestran diferencias individuales entre ecografistas . Muestra resultados similares a los parámetros epidemiológicos de control de calidad con la ventaja adicional de que puede aplicarse de forma prospectiva Figure 2 The two CUSUM charts obtained by each of four sonologists (A to D), showing different performance patterns: good performance (A and B), nuchal translucency (NT) overestimation (C) and NT underestimation (D). (a) Delta-based CUSUM method described by Biau et al.7; (b) multiples-of-the-median method of our model , established control limits. Posteriormente ya han aparecido otras experiencias, como su uso en el control del nº de cesareas hospitalarias, etc. Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD ¿ Cómo garantizar un cribado preciso y fiable? RECOMENDACIONES EN LA DETERMINACION DE MARCADORES ECOGRÁFICOS Características de los ecógrafos Formación de ecografistas Control cualitativo Controles epidemiológicos Riesgo basal MA, GA, family history Marcadores bioquímicos Marcadores ecográficos Intake information Basic demographic information GA (method on which it is based) Maternal weight Number of fetuses Family history of DS CRL indentification of sonographer and center Maternal race, DID, ART, smoking status Software Report Informed consent RECOMENDACIONES EN LA DETERMINACION DE MARCADORES ECOGRÁFICOS Características de los ecógrafos: ALTA RESOLUCION, que permita medir decimas de mm, Doppler?, CINE-LOOP, ACTUALIZACION PERIODICA (EL SURUSS demuestra que hay diferencias entre equipos en el rendimiento del cribado) Formación de ecografistas (programas de formacion, certificacion y acreditacion, fromacion continuada,…) Control cualitativo (scores) Controles epidemiológicos (= marcadores bioquimicos) Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD
¿ Cómo garantizar un cribado preciso y fiable? ¿IMPORTA EL SOFTWARE? Riesgo basal Marcadores bioquímicos Marcadores ecográficos Información Software Informe Consentimiento informado El proceso de cribado depende del software utilizado: Un problema poco estudiado es el rendimiento comparativo de cada uno de ellos. Diferentes estudios que centran su objetivo en evaluar comparativamente el rendimiento de los diferentes programas informáticos existentes en el mercado (marcadores diferentes, programas diferentes, diferentes algoritmos, mismo algoritmo con distintas implementaciones) encontraron que con los mismos marcadores séricos, los distintos programas obtenían tasas de detección y E variaron concluyeron que existen diferencias entre los distintos programas y que estas disminuyen al avanzar la edad materna diferentes algoritmos, o incluso diferentes implementaciones de un mismo algoritmo pueden llevar a calcular muy diferentes riesgos individuales que pueden resultar en decisiones individuales diferentes, incluso aunque las cifras globales de tasas de detección y tasas de falsos positivos sean similares - Se recomienda utilizar softwares certificados por instituciones validadas Alfirevic (editorial, articulo de opinion 2009) Let’s assume there is no official national screening program in your country and you need to decide which service to use for quantitative Down syndrome risk assessment. You want precise and reproducible estimates for your patients, with the best detection rates and the lowest possible number of ‘false positives’. Will all available software and all laboratories give your patientsthe same results? The screening process depends on the software used. When considering a particular software system, a number of questions need to be answered: . Does the system adjust calculations formaternalweight, ethnicity, smoking status and other factors? We suggest that adjustments for maternal weight, ethnicity and smoking status should be the minimum standard. • Is Bayes’ theorem applied correctly when the risk for several aneuploidies is calculated simultaneously? We suggest that softwaremanufacturers should provide user-friendly information on how the combined risk for common aneuploidies is calculated. Software that simply adds together the risks will overestimate the overall risk and may mislead the patients. • Is an external software quality assurance program in place? Hay un software externo de la calidad del programa de garantía en su lugar? For example, a new reagent batch may cause a significant shift in median values which in turn can cause a significant increase in the number of false-positive results. An early warning system must be in place and service providers should be able to provide this information to their customers. • Is information on clinical performance (DR, FPR) readily available? We suggest that the time has come for service users to demand real (not modeled) data on the past performance of each service provider. We do not prescribe medications to our patients based on the hypothetical results of computer-simulated clinical trials. Our screening tools should be evaluated to the same high standards that we demand for other healthcare interventions. The paper by Ho¨ rmansdo¨ rfer et al (en el mismo numero de febrero 2009, grupo alemán, compara el PIA Fetal database con un nuevo softare introducido en Alemania en 2007, PRC Prenatal Risk Calculation). In this issue of the Journal suggests not1. In fact, it highlights the disconcerting issue of the extent to which the screening process depends on the software used. Conclusion: The test performance of PRC was inferior to that of PIA, the sensitivity for detection of fetal aneuploidy being lower and the false-positive rate higher. Had PRC been employed prospectively in our study, 40% more women examined would have been offered unnecessarily an invasive procedure for fetal karyotyping. 2007: Schmidt Peter; Staboulidou Ismini; Soergel Philipp; Wüstemann Max; Hillemanns Peter; Scharf Alexander Comparison of Nicolaides' risk evaluation for Down's syndrome with a novel software: an analysis of 1,463 cases. Archives of gynecology and obstetrics 2007;275(6): OBJECTIVE: The individual risk assessment of fetal Down's syndrome based on measurement of nuchal translucency (NT) according to Nicolaides, optionally complemented by the determination of PAPP-A and free beta HCG has progressively supplanted other search strategies for fetal aneuploidies. It could be shown that this diagnostic strategy equally detects other numeric aneuploidies at a comparable rate. A positive test result is also predictive for the presence of a fetal malformation. In this field, several computer programs are available for clinical use. The objective of our study was to re-evaluate the first consecutive 1463 NT-risk calculations determined by Nicolaides' method and to compare the risk calculation to the JOY software (NT-risk calculation module, JOY Patient Database) introduced in MATERIAL AND METHODS: At the Department of Obstetrics and Gynecology, Hannover Medical School, 1463 consecutive complete data sets comprising first trimester screening performed between May 2, 2000 and June 26, 2003 and corresponding fetal outcome were analysed using risk assessment based on the Nicolaides method (PIA Fetal Database NT-Module) and compared with the risk evaluation as determined by the JOY software (JOY Patient Database NT module). A risk exceeding 1:300 was considered to indicate the need for further invasive testing. In a first step, only cytogenetically detectable chromosomal aberrations were analysed. Then, a second evaluation including fetal malformations was performed. RESULTS: Among the 1463 cases, 1445 (98.77%) fetuses revealed to be cytogenetically healthy. Both softwares showed identical detection rates at the genetic and somatic level:13 cases of Down-Syndrome (0.89%), 2 cases of trisomy 18 (0.14%), one case of triploidy, one Turner-Syndrome, one Klinefelter-Syndrome (0.07% each) were detected. A positive test result was found in 15 cases ending in a spontaneous abortion, intrauterine death or peripartum death (1.03%) and in 22 cases of fetal malformation (1.50%). At the level of genetic detection the test positive rate dropped from 92 (PIA) to 71 (JOY) (-22.8%). At the level of combined adverse outcome the test positive rate was reduced from 100 (PIA) to 76 (JOY) (-22.0%), thus yielding in a marked improvement of the characteristic test performance parameters. CONCLUSION: The novel, recently developed JOY software package allowed reliable evaluation of the risk for aneuploidy with increased specificity whereas sensitivity was unchanged. Our data suggest an improvement of the screening for aneuploidy when using this novel software: With an identical detection rate, the number of unnecessary invasive measures may be reduced. Does the system adjust calculations for maternal weight, ethnicity, smoking status and other factors? Is Bayes’ theorem applied correctly when the risk for several aneuploidies is calculated simultaneously? Is information on clinical performance readily available? Is an external software quality assurance program in place? Z Alfirevic and D Wright. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33:133-4 Comas, SESEGO 2012

I. Control de calidad en el cribado de SD ¿ Cómo garantizar un cribado preciso y fiable? √ Filiación √ Fecha de nacimiento √ Médico referente/centro/ecografista √ Tipo de muestra √ Fecha obtención muestra √ Identificación laboratorio √ Datos demográficos y del laboratorio √ Nº fetos, peso, CRL √ TN (mm o MoM) √ Resultados analíticos (UI y MoM) √ Factores de corrección √ Interpretación clínica √ Punto de corte del riesgo √ Bajo/ Alto riesgo √ Riesgo específico paciente Riesgo basal Marcadores bioquímicos Marcadores ecográficos Información Software Informe Consentimiento informado Recomendaciones de la información contenida: Información clara para un profesional no genetista Dato de filiación Fecha de nacimiento (utilizar fecha de nacimiento de la donante si donacion d eovocitos) Nombre medico referente/centro Tipo de muestra Fecha de la extracción Nº identificacion laboratorio Datos demograficos y asociados al embarazo necesarios para su interpretacion ( CRL, EM, peso) NT y unidades (mm o MoM) Datos identificativos dl ecografista Valors de los parametros analiticos (en ambos, en unidades y MoM), especificar los factores de correccion Interpretacion clinica (dintel de corte que clasifica dicotomicamente la poblacion en alto y bajo riesgo, +estimacion de riesgo numerica) Final reports of test results must be clear to a non-geneticist professional and must include: a. Patient’s name, date of birth, and other unique identifiers. b. Name of referring physician/health center to receive the report d. Type of specimen. e. Date when sample was obtained. f. Laboratory accession number(s) that uniquely identifies the sample. g. Demographic and pregnancy-related information used in the interpretation (e.g., CRL, maternal age, and maternal weight). h. NT measurement and interpretive units (e.g., NT in mm, NT in MoM). i. Sonographer’s name or ID (e.g., credential number). j. Analytic results in both mass units (e.g., ng/mL) and interpretive units (e.g., MoM) on which all adjustments/ corrections have been performed. k. Clinical interpretation, including whether the result is screen positive or screen negative, the risk cutoff level, and the patient-specific risk for Down syndrome. Comas, SESEGO 2012

La actual reducción de TI obliga a un análisis sobre la competencia
II. Control de calidad en las TI de DP Antecedentes (I) No hay recomendaciones basadas en la medicina de la evidencia UK guidelines: nº TI =10 RCOG: nº TI 30 /año (mínimo) revisión actual: auditoría interna de compliaciones Danish National Board of Health nº TI=100 Alfirevik 2009: nº TI=30 2. Enfoque actual a. Actividad individual (no de centro) b. Indicadores fiables y sencillos: Indicadores de “Seguridad” Muerte fetal (aborto o muerte fetal <28sem) Indicadores de “Éxito” No obtención de muestra adecuada >1 inserción Amniorrexis “Bloddy tap” c. Teaching invasive perinatal procedures (trainers) La actual reducción de TI obliga a un análisis sobre la competencia No hay recomendaciones basadas en la medicina de la evidencia UK guidelines: nº TI =10 (arbitrario) RCOG: nº TI 30 /año (mínimos) revisión actual: recomiendan una auditoría interna de complicaciones Danish National Board of Health nº TI=100 Alfirevik 2009: nº TI=30 2. Enfoque actual: a. Basado en la actividad/performance individual (no unitaria del centro) b. Elección de Indicadores fiables y de relativo fácil seguimiento: No existe un indicador único valido y fiable La n de TI no es un indicador absoluto y valido, y además no hay datos objetivos basados en la evidencia sobre este nº - De Seguridad (Muerte fetal (aborto o muerte fetal no intencionado <28sem, excluyendo TOP) (aunque como indicador único es poco fiable dado que requiere el seguimiento de toda la población, incluso el grupo control, es costoso y requiere mucho tiempo, y además por la baja incidencia de dicha complicación) - De Éxito (mas fáciles de seguir de forma fiable) No obtención de muestra adecuada >1 inserción O bien otras complicaciones fáciles de seguir de forma fiable, como la amniorrexis o muestra hematica (“Bloddy tap”) c. Teaching invasive perinatal procedures: modelos/trainers para poder entrenar las TI perinatales 3. La actual reducción de las TI (motivada fundamentalmente por la generalización del cribado de SD) obliga a una reflexión y análisis riguroso sobre la competencia en dicha práctica (reduccion de TI: experiencia demostrada en muchos paises, registros de paises nordicos, asi como en nuestro ámbito) Comas, SESEGO 2012

Antecedentes (II) Amniocentesis 2. Biopsia corial
II. Control de calidad en las TI de DP Antecedentes (II) Amniocentesis Jacobson 1967 Estándares De aprendizaje (30-100) De mantenimiento (30) 2. Biopsia corial The Netherlands 1983 TC; 1986 TA Quality standards Duch Society Obstet Gynecol N=50 TOP + 15 CVS supervisadas (1986) N= 30 CVS supervisadas (revisión 1997) Wijnberger 2000: n=175 CVS Nizard 2002: n= CVS Facts: Es una técnica más compleja que la AC No hay diferencias significativas entre vía TA y TV Diferentes curvas de aprendizaje individual Depende la experiencia previa individual en AC/centro Curva de aprendizaje en indicadores de seguridad > éxito Mantenimiento experiencia Amniocentesis Jacobson 1967, mas de 40 años de experiencia La TI de DP mas utilizada, habitualmente para estudio del cariotipo fetal (amniocentesis precoz o early AC si se realiza antes de la 15sem) (nos referiremos siempre a la AC >15sem). A continuación describiremos los estándares de su práctica y las recomendaciones consensuadas. 2. Biopsia corial Introducida en The Netherlands 1983 TC; 1986 TA Sus estándares estan menos consensuados , y se recomienda experiencia previa en AC Quality standards Duch Society Obstet Gynecol N=50 TOP + 15 CVS supervisadas (1986) primera recomendación N= 30 CVS supervisadas (revisión actual de 1997) (unico requisito) Wijnberger (The Netherlands 2000, N=2000 CVS, 10 AÑOS, 5 OPERADORES CON DIFERENTE EXPERIENCIA EN TI): para entrenar un nuevo operador, la curva de aprendizaje alcanza un plateau a los 175 CVS (no los 50 que se había dicho hasta ahora) Nizard 2002: curva aprendizaje CVS 100 a 400 Facts: Hechos demostrados en CVS Es una técnica más compleja que la AC No diferencias significativas en la vía de acceso en tasa de complicaciones en operadores expertos Se ha demostrado una curva de aprendizaje individual y de centro (n entre 30-50, 175) (si el centro tiene experiencia, la n puede ser menor)+ necesidad de mantener el entrenamiento (30 CVS/año) Curva de aprendizaje más evidente en indicadores de seguridad (tasa de aborto…) que de éxito (nº inserciones,…) La curva de aprendizaje individual no es la misma en todos los operadores Esta depende la la experiencia previa en AC y de la experiencia global del centro Comas, SESEGO 2012

Experiencias previas II. Control de calidad en las TI de DP
Leschot, 1985: Correlación inversa entre experiencia y % aborto Martin, 1997: Misma observación, aunque con menor significación Silver, 1998: Correlación inversa entre experiencia y pérdida fetal en AC Wijnberger, 2000: Correlación inversa entre experiencia y pérdida fetal en CVS Tabor, 2009: Correlación inversa entre experiencia en AC y CVS Nº mínimo de AC: 45 / año Nº mínimo CVS: 136 / año Mayor riesgo de aborto si: <500 AC / año / departamento <150 CVS / año /departamento Mantenimiento EXPERIENCIAS PUBLICADAS PREVIAS QUE RELACIONAN EXPERIENCIA EN ti Y COMPLICACIONES Leschot 1985: Correlación inversa entre experiencia y % aborto (en 3 sem) Martin 1997: Misma observación, aunque con menor significación estadistica Silver 1998: Correlación inversa entre experiencia y pérdida fetal en AC Wijnberger 2000: Correlación inversa entre experiencia y pérdida fetal en CVS Nizard 2002: Curva de aprendizaje de CVS Tabor 2009 (registro nacional, importante): Correlación inversa entre experiencia en AC y CVS En cuanto al mantenimiento de la experiencia: Nº mínimo de AC: 45 / año Nº mínimo CVS: 136 / año Menor riesgo significativo de aborto si (tienen un riesgo 40% inferior a los que no realizan este nº de TI): >500 AC / año / departamento >150 CVS / año /departamento (es un minimo, dado que significa <3 TI/semana, sobretodo si hay mas de 1 operador; actualmente con la generalizacion del cribado y el º de TI realizadas en Dinamarca y el nº de centros existentes, representa un nº insuficiente de TI para mantener la experiencia y entrenar nuevos operadores: ello obliga a una demanda de centralizacion de las TI de DP). LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS PUBLICADOS: Series antiguas Baja casuística Dificultad de seguimiento fiable de ciertos indicadores (como la tasa de aborto, que requiere seguimiento de toda la población y grupo control Homogenizar las definiciones (<2sem, 4sem, <28sem, exclusion de TOP,…) Eliminar factores de confusión (EM, EG, operador, indicación, BMI) (ajustar según modelos de regresión logística) Adecuar los resultados al case mix (comparar los resultados de diferentes unidades ajustando por case mix, benmarching) Baja prevalencia de complicaciones (reduce la capacidad estadistica del test) Falta de grupo control Series antiguas Baja casuística Dificultad de seguimiento fiable de ciertos indicadores Homogenizar las definiciones Eliminar factores de confusión (EM, EG, operador, indicación, BMI) (modelos de regresión logística) Comparación según case mix (benchmarking) Baja prevalencia de complicaciones Falta de grupo control Comas, SESEGO 2012

RCOG. Amniocentesis and CVS. Guideline June 2010
II. Control de calidad en las TI de DP Standards (I) Esta es la 4ª edición de las guidelines publicadas por el RCOG (UK), con una primera edición en octubre del Objetivo: Evidence-based standards to ensure a high level and consistency (en la practica e indicaciones de las TI de DP) Clasificación de los niveles de evidencia (de 1 a 4) y grados de recomendación (de A a D) + consenso (good practice point) GRADO DE EVIDENCIA I evidencia bsada en al menos 1 estudio randomizado correctamente diseñado II-1 al menos 1 estudio controlado no randomizado bien diseñado II-2 al menos 1 estudio de cohortes o caso control bien diseñado II-3 basado en múltiples series III opiniones de autoridades, basados en experiencia clínica, estudios descriptivos, reports de comités de expertos RECOMENDACIONES A nivel de evidencia cientifica consistente B nivel de evidencia limitado o inconsistente C opinion de expertos y consensos RCOG. Amniocentesis and CVS. Guideline June 2010 Comas, SESEGO 2012

Standards (II) II. Control de calidad en las TI de DP Risk miscarriage
Points Grades of Evidence recommendations levels Risk miscarriage AC 1% B Tabor 1986 Recent studies : Lower rates Debate Post - AC pregnancy loss 1.9% Experience lower 1+ CVS slightly higher No comparing CVS with no testing Higher TA CVS/AC: similar TA=TC 2 Gestational age AC >15 weeks A Early AC: higher pregnancy loss, talipes 1+ CVS >10 weeks D Early CVS: oromandibular limb hypoplasia and disruption defects 3 Consent Written consent Good practice Technique Under US guidance AC: avoinding transplacental ?20G (AC) without anesthesic CVS: more competent local anestesia (TA) Good practice C Blind IT no acceptable, continous US guidance Trasplacental: no increase miscarriage Needle diameter Local anesthesic: similar discomfort Access, size needle, method aspiration Local anesthesic TA CVS recommended 2+ 1+ 1 - 3 Pérdida fetal post-AC: Tabor 1986: el mejor estudio randomizado danes para evaluar el riesgo post AC. Compara AC años versus control, n=4606 total, guja 20G, 16-18sem preferentemente. Incremento de riesgo 1% respecto al grupo control. Estudios mas recientes (series mas amplias de estudios de cohorte) muestran cifras ineriores Aspectos de debate/controversias: cual debe ser el grupo control, cómo definir la pérdida posr-TI (especialmente en relacion al intervalo post TI a considerar) Estudio reciente: Post-SC pregnancy loss (background + procedure related loss combined) 1.9% (si cifras<1% ojo si estamos realizando bien el seguimiento) Evidencia creciente de que la experiencia reduce esta tasa Aborto post-CVS: No hay estudios que comparen CVS versus control (no testing) Los metaanalisis de los estudios randomizados que comparan CVS con AC muestran cifras mayores de aborto post CVS Solo hay 1 estudio randomizado que compare CVS TA y AC con cifras similares Estudios recientes de cohorte muestras ciras inferiores (de AC y CVS), pero hay muchos sesgos y son estudios poco valorables de cara al asesoramiento prenatal. TV y TA CVS en estudios randomizados: la mayoria muestra cifras similares (1 estudio muestra cifras inferiores en via TA, pero la experiencia de ambas tecnicas es distinta) Recomendacion: riesgo de aborto discretamente superior al de la AC, muy similar si tienen experiencia similar en ambas tecnicas Reposo tras TI: recomendación genral, pero no hay evidencia cientifica al respecto EG: AC>15sem (antes de la semana 14 se asocia a mayor tasa de aborto y mayor prevalencia de talipes y morbilidad respiratoria) Early CVS: debate desde la serie de 1991 (CVS 8-9 semanas, alta prevalencia de limb reduction defects). Desde entonces hay controversia, con algunos estudios que no muestran dicha asociacion, pero el consenso actual sugiere CVS>10sem. Technique: Under US guidance (AC y CVS) (blind TI no aceptable), monitorizacion continua de la aguja es la tecnica de eleccion (reduce la tasa de LA hematico, que interfiere en el cultivo de amniocitos y en el resultado de la QF-PCR, la tasa de procedimientos fallidos y el % de inserciones multiples) Avoinding transplacental (siempre que sea factible si hay pool de LA)(no aumento del riesgo de aborto, como inicialmente parecía; se recomienda acceso transplacentario si no hay otro acceso, preferiblemente en la parte mas fina y evitando la inserción del CU) 20G (AC) tamaño maximo de la aguja de AC (0.9mm) (hay pocos estudios robustos) (habitualmente 20 o 22G) AC: anestesia local: mismo nivel de disconfort, no se recomienda CVS: elegir la tecnica de la que tienen mas experiencia (via, instrumento, etc, no hay estudios que muestren una mejor tecnica), local anestesia recomendada (TA) RH status: siempre ha de estar disponible antes de la TI Profinalxis anti-D según recomendaciones nacionales Rhesus status Status available Prophylaxis must be offered According to national recommendations 1+ Bed rest Good practice RCOG. Amniocentesis and CVS. Guideline June 2010 Comas, SESEGO 2012

Standards (III) II. Control de calidad en las TI de DP Points Training
Grades of Evidence recommendatio levels ns Training Maintaining good practice Part of training C Clinical skills models ( shorten learning curve) interaction with patients , supervised IT Learning curve: 50 - 100 2+ Experienced operators have higher success rate and lower procedure related loss rate Experienced operators >100/year Less experienced: miscarriage rates x 6 8 Maintaining competency: 30 IT/year Good practice Center/Individual audit Multiple insertions (<7%), failures, bloddy tap post procedure losses CVS: different background risks Gold standard CVS: 3% failure rate, 3% pregnancy loss Operator’s competence reviewed When loss >4% AC or >8% CVS Multiple pregnancies By expert in selective TOP Good practice Miscarriage rates higher (1.8%) Accurate mapping 2 needles in DC CVS CVS recommended /AC Training and maintaining good practice: Part of training (aunque corresppnde a un entrenamiento propio de la subespecialidad de MF mas que de la especialidad): clinical skin models shoten the learning curve; learning curve n entre 50 y 100 (TI en general) Experienced operators (> 100 TI/año): higher success rate and lower procedure related loss rate; los que tiene menos experiencia tienen tasas de aborto x 6-8 Maintaining competence: no hay evidencia de un nº concreto, nº arbitrario de 30/año (parece razonable) Center and individual audit: indicadores de seguridad + indicadores de éxito (optimo <7% segunda inserción AC) Gold standard CVS: 3% fallo tecnica, 3% pregnancy loss (por la EG de la TI, y siempre dependiendo de la indicacion de la TI, dado que los VPP son diferentes) Operator’s competence reviewed: cuando exceden la tasa de 4% y 8% de aborto post AC y CVS respectivamente (recomendación de expertos) (8% en CVS porque el background risk of miscarriage es mayor en la poblacion de CVS por la EG) Multiple pregnancies: Consideraciones: Background risk de aborto espontaneo mayor y depende de la corionicidad, pocos estudios, ninguno randomizado Tasa de aborto discretamente superior (estudio reciente 1.8%) Identificar los fetos y muestras adecuadamente CVS en DC para evitar contaminaciones (habitualmente un 2%): : Preferible 2 agujas, tomar la muestra proxima a la insercion placentaria Preferencia de CVS/AC: CVS permite TOP antes (de elección) (aunque esta guía no dice nada al respecto) Risks of transmission of infection: Consideraciones generales: intentar optimizar las técnicas de cribado (marcadores de 2 linea, estrategias combinadas,…) + evitar punción transplacentaria + bajo riesgo general de transmisión+ bajo nivel de evidencia científica (pocos estudios) HIV: revisar carga viral y tto, posponer TI hasta carga negativa. Considerar tto anti-retroviral antes de una TI de DP (preferiblemente triple), si no esta bajo tto. Datos disponibles (pocos) en cuanto a AC, no en cuanto a CVS. Riesgo de transmisión bajo siempre y cuando esté bajo tto (preferiblemente triple) y la carga viral sea baja. Riesgos de transmision: 25% si no tto; 6% si tto en mono o doble terapia. Hepatitis B/C: bajo riesgo de transmision; puede realizarse TI, siempre explicando las limitaciones en cuanto a datos disponibles (hepatitis B: bajo riesgo de transmision, son importantes el estado del antígeno e y la carga viral; hepatitis C: no parece incrementar el riesgo, pero hay pocos datos disponibles) Consideraciones técnicas: Sterile bag, sterile gel review virus screening tests, consider antiretroviral therapy antes de realizar TI si no estan en tto (HIV) Riesgo sepsis materna severa <1/1000 (aunque dificil de cuantificar, en la literatura constan case reports) 3er trimestre AC: No incremento de riesgo de parto urgente (0.7% riesgo de parto post procedimiento) Mayor prevalencia de complicaciones (inserciones multiples 5%, LA teñido/hematico 5-10%, fallo cultivo 9.7%), mayor en PPROM, aunque las complicaciones severas son raras Risks of transmission of infection General and technical considerations HIV: Delay until no viral load Hepatitis B/C: can be carried out Good practice C Sterile bag, sterile gel, review virus screening tests Consider therapy before IT (25% vs 6%) Limited data available 2+ 3 rd trimester AC Low risk emergency delivery Complications more common C Post - procedure related delivery 0.7% Multiple insertions 5%, bloodstained AF 5 10%, culture failure rates 9.7% 2+ RCOG. Amniocentesis and CVS. Guideline June 2010 Comas, SESEGO 2012

Standards (IV) II. Control de calidad en las TI de DP ?
Points Auditable standards ? Rate of pregnancy loss at any gestation after a procedure Rate of pregnancy loss less than 24 +0 weeks after a procedure Rate of pregnancy loss within 14 days of procedure Local cytogenetic laboratory culture failure rates (AC/CVS) Proportion of procedures requiring >1 needle insertion Proportion of procedures with failure to obtain an adequate sample Complication rates (‘bloody’ tap, amniotic fluid leakage) Rate of anti – D prophylaxis for RhD - negative women undergoing AC or CVS Maintenance of a register of IT to facilitate audit. Audit should be performed annually and the results made accessible to patients Areas for further research ? Comparison of safety of different TA CVS techniques Transmision rates of virus following invasive prenatal testing RCOG. Amniocentesis and CVS. Guideline June 2010 Comas, SESEGO 2012

Técnicas invasivas de DP: ¿es preciso auditar los resultados?
Conclusiones Escasa experiencia objetiva sobre las curvas de aprendizaje en TI en MF. La experiencia del operador influye de forma inversa en la seguridad y éxito. Más evidente en CVS Independientemente de la vía TA/TV Curva de aprendizaje operador y centro dependiente En centros con experiencia las cifras de seguridad y éxito pueden ser muy buenas, pero no son generalizables. Enfoque actual: Monitorización de indicadores de centro obsoletos Monitorización individual y prospectiva de la seguridad y éxito Argumentos a favor de la centralización: Reducción actual de las TI de DP Necesidad de mantener un adecuado entrenamiento y formar nuevos expertos Dificultad de seguimiento de los indicadores clásicos de control de calidad 6. Necesidad de estudios futuros (guías internacionales, benchmarking). Escasa experiencia objetiva sobre las curvas de aprendizaje en TI en MF (basadas en la medicina de la evidencia). La experiencia del operador influye de forma inversa en la seguridad y éxito, tanto en AC como CVS Aunque más evidente en CVS CVS: Independientemente de la vía TA/TV CVS: Curva de aprendizaje operador y centro dependiente (n de aprendizaje alrededor de 175 CVS) En centros con experiencia las cifras de seguridad y éxito pueden ser muy buenas, pero no son generalizables. Enfoque actual: Monitorización de indicadores de centro totalmente obsoletos Es preciso una monitorización individual y prospectiva de la seguridad y éxito en TI de DP (CUUM, herramienta muy útil en este sentido) Argumentos a favor de la centralización: Reducción actual de las TI de DP (por gneralizacion del SSD) Necesidad de mantener un adecuado entrenamiento y ademas formar nuevos expertos Dificultad de seguimiento de los indicadores clásicos de control de calidad 6. Necesidad de estudios futuros. Seria idoneo disponer de guias internacionales y pode rutilizar cifras comparativas entre operadores Comas, SESEGO 2012 30

One should only monitor what one may be able to correct:
the basis for monitoring is to improve performance, not solely to detect poor performance. Last rule: One should only monitor what one may be able to correct: the basis for monitoring is to improve performance, not solely to detect poor performance. Recordar conceptos: los programas de control de calidad permiten a los individuos certificarse (ej FMF y NT). QC programs allow sonographers to be certified. Acreditation refers to a diferent process as it adresses issues as: equipment calibration and mantainance, transducer cleaning and desinfeciotn,compliance with stantdards regulations, qualification of personal, adherence to protocols established by natinal and internatinal societies and ongoing medicaleducation. Analysis of quality of nuchal translucency measurements: Its role in Prenatal Diagnosis. C Comas, M Echevarria, I Rodríguez, B Serra. The ScientificWorld Journal, 2012, doi: /2012/482832 Thanks

Diagnóstico prenatal de aneuploidías: ¿Es preciso auditar los resultados?
Bibliografía Wijnberger L et al. Learning in medicine: CVS. Prenat Diagn 2000;20: Evans MI et al. Nuchal translucency measurements for first-trimester screening: the 'price' of inaccuracy. Fetal Diagn Ther 2007;22: Biau DJ, Porcher R, Salomon LJ. CUSUM: a tool for ongoing assessment of performance. Ultrasound Obstet Gynecol 2008;31: Palomaki GE et al. Quality assessment of routine NT measurements: a North American laboratory perspective. Genet Med 2008;10: Kagan KO et al. Effect of deviation of NT measurements on the performance of screening for T21. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33: Koster MP et al. Quality of NT measurements in The Netherlands: a quantitative analysis. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;34: Palomaki GE et al. ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. Technical standards and guidelines: prenatal screening for DS taht includes first-trimester biochemistry and/or ultrasound measurments. Genet Med 2009;11: Alfirevik Z. Who should be allowed to perform AC and CVS. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;34;12-13 D'Alton ME et al. Maintaining quality assurance for sonographic NT measurements: lessons from the FASTER Trial. Ultrasound Obstet Gynecol 2009;33: Cuckle H. Monitoring quality control NT. Clin Lab Med 2010;30: Tabor A and Alfirevik Z. Update on procedure-related risks for PD techniques. Fetal Diagn Ther 2010;27:1-7 ISPD Position Statement. Aneuploidy screenig: a position statement from a committee Board ISPD. Prenat Diagn 2011;31: García-Posada R et al. Biopsia corial transcervical: guía práctica. Diagn Prenat 2012:23:2-10 Comas, SESEGO 2012

Diagnóstico prenatal de aneuploidías:

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