Metabolismo del nitrógeno. Síntesis de Urea y creatinina. Importancia médica. Alteraciones 2020.

Presentación del tema: "Metabolismo del nitrógeno. Síntesis de Urea y creatinina. Importancia médica. Alteraciones 2020."— Transcripción de la presentación:

1 Metabolismo del nitrógeno. Síntesis de Urea y creatinina. Importancia médica. Alteraciones alariosc@unitru.edu.pe 2020

2 Transporte de nitrógeno al hígado y al riñón

3 CICLO DE LA URE A Muchos organismos acuáticos simplemente excretan amonio. La mayoría de los terrestres vertebrados excretan urea. El otro producto posible de excreción es el ácido úrico, que es excretado por aves y reptiles terrestres Es la principal forma de eliminación de los grupos amino procedentes de los aminoácidos y constituye aproximadamente el 90 % de los componentes nitrogenados de la orina. Uno de los nitrógenos de la molécula de urea proviene del amoníaco libre y el otro, del aspartato. [Nota: el glutamato es el precursor inmediato a la vez del nitrógeno del amoníaco (a través de la desaminación oxidativa catalizada por la glutamato deshidrogenasa) y del nitrógeno del aspartato (a través de la transaminación de oxalacetato catalizada por la AST).] El carbono y el oxígeno de la urea proceden del CO2 (como HCO 3 – ). La urea se produce en el hígado y después es transportada por la sangre hasta los riñones para su excreción en la orina

4 CLASIFICACIÓN DE ORGANISMOS De acuerdo a lo anterior, los organismos vivientes, se clasifican en amonotélicos (excretan amonio), urotélicos (excretan urea) y uricotélicos (excretan ácido úrico). Algunos organismos pueden cambiar su metabolismo de amonotélicos a urotélicos o uricotélicos, según las restricciones de agua a las que sean expuestos.

5

6 EL CICLO La urea, se sintetiza en el hígado por las enzimas del ciclo de la urea, que es secretada al torrente sanguíneo y filtrada en los riñones para excretarse en la orina. El ciclo fue encontrado en 1932 por Hans Krebs y Kurt Henseleit

7

8 PRIMERA REACCIÓN El primer grupo amino que ingresa al ciclo proviene del amoníaco libre intramitocondrial. El amoníaco producido en las mitocondrias, se utiliza junto con el bicarbonato (producto de la respiración celular), para producir carbamoil-fosfato. Reacción dependiente de ATP y catalizada por la carbamoil-fosfato-sintetasa I. Enzima alostérica y modulada (+) por el N- acetilglutamato. Es decir HCO 3 + NH 4  Carbamoil-fosfato. Carbamoil fosfato sintetasa + N- acetilglutamato. + 2ATP.

9 SEGUNDA REACCIÓN El carbamoil-fosfato cede su grupo carbamoilo a la ornitina, para formar citrulina y liberar Pi. Reacción catalizada por la ornitina transcarbamoilasa. La citrulina se libera al citoplasma. Es decir Carbamil fosfato + Ornitina  Citrulina + Pi Ornitina-transcarbamilasa

10 TERCERA REACCIÓN El segundo grupo amino procedente del aspartato (producido en la mitocondria por transaminación y posteriormente exportado al citosol) se condensa con la citrulina para formar argininosuccinato. Reacción catalizada por la argininosuccinato sintetasa citoplasmática. Enzima que necesita ATP y produce como intermediario de la reacción citrulil-AMP. Es decir Citrulina+ Aspartato  Arginosuccinato. Arginosuccinato-sintetasa + ATP.

11 CUARTA REACCIÓN El argininosuccinato se hidroliza por la arginino succinato liasa, para formar arginina libre y fumarato. Es decir Fumarato Arginosuccinato  Arginina. Argino succinasa (arginino succinato liasa)

12 QUINTA REACCIÓN El fumarato ingresa en el ciclo de Krebs y la arginina libre se hidroliza en el citoplasma, por la arginasa citoplasmática para formar urea y ornitina. Es decir Ornitina ArgininaUrea

13 SEXTA REACCIÓN La ornitina puede ser transportada a la mitocondria para iniciar otra vuelta del ciclo de la urea

14

15 ENERGÉTICA DEL CICLO El ciclo de la urea reúne dos grupos amino y un bicarbonato, para formar una molécula de urea La síntesis de la urea requiere 4 Pi de alta energía. 2 ATP para formar el carbamoil - P y un ATP para producir argininosuccinato. En la segunda reacción el ATP se hidroliza a AMP y PPi, que puede ser nuevamente hidrolizado para dar 2 Pi.

16 CONEXIÓN ENTRE LOS CICLOS DE LA UREA Y DE KREBS 1. El fumarato producido en la reacción de la argininosuccinato liasa, ingresa a la mitocondria, donde es blanco de la fumarasa y malato deshidrogenasa para formar oxalacetato. 2. El aspartato que actúa como dador de N en el ciclo de la urea se forma a partir del oxalacetato por transaminación desde el glutamato. 3. Dado que las reacciones de los dos ciclos están interconectados se les ha denominado como doble ciclo de Krebs. 4. La conexión entre ambos ciclos reduce el coste energético, pues la oxidación de fumarato a oxalacetato en el CAT proporciona un NADH mitocondrial que equivale a 3 ATP

17 REGULACIÓN DEL CICLO El flujo del N a través del ciclo de la urea dependerá de la composición de la dieta. Una dieta rica en proteínas aumentará la oxidación de los aminoácidos, produciendo urea por el exceso de grupos aminos, al igual que en una inanición severa. Las cinco enzimas se sintetizan a velocidades más elevadas, durante la inanición o en los animales con dieta rica en proteínas. En individuos con deficiencias congénitas de enzimas del ciclo, distintas a la arginasa, el sustrato correspondiente se acumula, lo que provoca un aumento de la velocidad de la reacción deficiente, por lo que la velocidad del ciclo se mantiene baja. No obstante se producen acumulaciones de los sustratos precedentes, hasta el amoniaco, lo que causa finalmente una hiperamonemia. El cerebro es particularmente sensible a las [ ] elevadas de amonio.

18 REGULACIÓN a) La enzima carbamoil-fosfato-sintetasa I es activada alostéricamente por el N - acetilglutamato que se sintetiza a partir del acetil-CoA y el glutamato, por la N- acetilglutamato sintetasa; enzima que, a su vez, es activada por la arginina, aminoácido que se acumula cuando la producción de urea es lenta. b) Una regulación a largo plazo, sobre la expresión de las enzimas del ciclo. Así, una dista rica en proteínas estimula la síntesis de las enzimas del ciclo de la urea

19 Niveles de amonio y urea en sangre SIGNIFICADO: UREMIA: Urea en sangre. La principal causa del síndrome urémico es la falla renal, aunque también existen otras causas. Aumento en la producción de urea en el hígado. Se utiliza para determinar el Índice de función renal AMONEMIA: Trastorno metabólico caracterizado por elevado nivel de amoníaco en la sangre Por defectos en el ciclo de la urea, hay dos tipos de hiperamonamias: HIPERAMONEMIA I: defecto de la enzima carbamoil fosfato sintetasa I HIPERAMONEMIA II: defecto de la enzima onitina transcarbamilasa Ambos casos son trastornos hereditarios y se caracterizan por vómitos, hepatomegalia y confusión Relacionada con la Prueba de la función hepática La deficiencia de alguna de las enzimas del ciclo de la urea suelen conllevar hiperamonemia (cefalea, vómitos, etc..) y alcalosis respiratoria Enfermedades mentales Retraso en el desarrollo Coma, Muerte por aumento de la [NH 4 + ] en sangre [NH 4 + ]α-cetoglutarato GLU La depleción de α-cetoglutarato hace decaer el CAT, con la consiguiente caída del ATP (muerte celular) Bajar las proteínas en la dieta. Eliminar el exceso de NH 4 + Suministrar los intermediarios del ciclo que sean deficitarios.

20

21

22 CREATININA

23 La creatinina es una sustancia nitrogenada no proteica. Es la menos variable. Excelente marcador de la función renal: se usa como indicador cuando hay disfunción renal. La creatinina es un producto final del metabolismo muscular que pasa a la sangre y es excretado en la orina.

24 La creatinina producto final del catabolismo de la creatina, una sustancia usada por el cuerpo pues se almacena para proporcionar energía durante el metabolismo muscular. El musculo es el sitio mas importante de síntesis de Creatinina. La cantidad producida de creatinina esta relacionada con la masa muscular, por lo que es mas exacta como indicador del índice de filtración glomerular (IFG).

25

26 La creatinina se filtra libremente por el glomérulo renal. En los túbulos se secreta pequeñas cantidades, pero no se reabsorbe, por lo que el índice de excreción en la orina es constante. La creatinina es excretada con facilidad por los riñones, sin cambio en la orina pues se modifica poco durante su paso por la nefrona.

27 CARACTERISTICAS DE LAS SUSTANCIAS PARA EVALUAR LA FUNCION RENAL: Se produzca constantemente. Que se filtre libremente a nivel del glomérulo (100%). Que no se reabsorba. Que no se transforme por el paso hacia el riñón. Que sea de origen endógeno.

28 AUMENTA EN: Raza negra Dieta hiperproteica Diabetes temprana Obesidad Embarazo Insuficiencia renal crónica Necrosis muscular Rechazo a transplantes de riñón. DISMINUYE EN:  Edad  Sexo femenino  Desnutrición  Anorexia  Dieta vegetariana  Distrofia muscular  Miastenia gravis

29

30 Destino del esqueleto carbonado de los aminoácidos. En azul los cetogénicos, y en rosa los gluconeogénicos Los aminoácidos glucogénicos originan en su degradación compuestos (piruvato, oxaloacetato) qué fácilmente se transforman en glucosa Los aminoácidos cetogénicos originan en su degradación compuestos (acetil Coa) qué fácilmente se transforman en cuerpos cetónicos

31

32 10 aa degradan total o parcial acetil –CoA, 6 Piruvato 4 aa succinil-CoA 3 aa fumarato 5 aa Alfa cetoglutarato 20 rutas diferentes para degradación Convergen en 6 productos del ciclo del acido citrico Los carbonos se pueden desviar a gluconeogénesis o cetogénesis u oxidar a CO 2 y H 2 O 2 aa oxalacetato Partes diferentes de sus esqueletos carbonados de algu- nos aas tienen destinos diferentes

33 Cofactores Enzimaticos CO 2 transferida Grupos monocarbonados en estado de oxidación intermedia Grupos metilo

34

35 Ruta del α Cetoglutarato ARGININA PROLINA Gama-semialdehido glutamico HistidinaGlutamina Acido Glutámico Alfa Cetoglutarato

36

37 PROLINA Δ 1 Pirrolina 5 carboxilato Prolina deshidrogenasa NAD + NADH + H + HIPERPROLINE MIA TIPO i Glutamato γ semialdehido H2OH2O NAD(P) + NAD(P)H + H + Glutamato semialdehido deshidrogenasa HIPERPROLINE MIA TIPO iI Glutamato No enzimático Nitrogeno y esqueleto carbonado: aparecen como Glutamato

38 HISTIDINA Uroconato 4-imidazolana- 5-propionato N-formimino- L-glutamato L- glutamato Histidasa NH 4 + H2OH2O Histidinemia Aciduria Uroconica Uroconasa Imidazolona propionato hidrolasa H2OH2O Glutamato H 4 folato formimino transferasa H4H4 5 formimino H 4 folato Nitrógeno: 1 Glu, 2 NH 4 + Carbonos: 5 Glu, 1 metilidino-H 4 -folato

39 5,10-metilidino-H 4 -folato NH 4 + Formimino-H 4 -folato Ciclodesaminasa

40 Ruta al Piruvato TREONINA SERINA GLICINACISTINA ALANINA Ac. Piruvico Acetil CoA CISTEINA

41

42 ALANINA α Cetoglutarato Glutamato Glutamato Alanina aminotransferasa 2.6.1.2 PIRUVATO Nitrógeno: aparece en Glu Carbonos: aparece como piruvato GLICINA Glicina sintasa NAD + NADH + H + H 4 -Folato N 5 N 10 -CH 2 - H4-Folato PLP NH 4 + +CO 2 SERINA Metilen H 4 -Folato SERINA OH-Metil- Transferasa Ac. Piruvico NH 4 + H2OH2O SERIN DESHIDRATASA

43

44 GLICINA : CARBONOS: ¼ parte (1c/2 moléculas Gli)  CO 2 ; 3/4 partes  PIRUVATO NITROGENO: aparece como NH 4 + ; aa GLUCOGENICO durante ayuno SERINA: NITROGENO: aparece directamente como NH 4 + CARBONOS: aparece como piruvato TREONINA  -cetobutirato DESHIDRATASA NH 4 + GLICINA Acetaldehido Aldolasa Aldehido deshidrogenasa FAD + FADH + H + H2OH2O Acetato Acetil-CoA MgADP MgATP CoASH H2OH2O Acetato tiocinasa PIRUVATO

45 TREONINA  -cetobutirato DESHIDRATASA NH 4 + PROPIONIL CoA NAD + NADH + H + CoASH CO 2 Cetobutirato Deshifrogenasa MetilMalonil CoA ADP ATP Carboxilasa (biotina) CO 2 Succinilcolina Adenosil Cobalamina Nitrogeno: desaminación directa NH 4 + (serina deshidratasa) Carbonos: Aparecen como succinil CoA

46 CISTINA CISTEINA NAD + NADH + H + Sulfinito de Cisteina Suilfinil Piruvato PIRUVATO 3-Mercapto piruvato 3-Mercapto lactato Sulfito Sulfato Dioxigenasa  Ceto-Glutarato L-Glutamato Aspartato transaminasa H20H20 Lactato deshidro genasa NADH + H + NAD + 2H H2SH2S Sulfotransferasa Sulfito Oxidasa 2(Fe +++ )2(Fe ++ ) Cit C Sulfituria 3-Mercapto Piruvato cisteina disulfiduria N: en Glu por Transaminación C: aparecen como Piruvato S: aparecen como sulfato

47 Ruta al Succinil CoA METIONINA PROPIONIL CoA ISOLEUCINA VALINA METIL MALONIL CoA Succinil CoA C0 2

48 METIONINA S-adenosil-L-Metionina ATP PI + PPi METIONINA ADENOSIL TRASFERASA Aceptor Aceptor CH 3 Creatina Adrenalina Vit B 12 Colina Fosfatidil colina Nor Adrenalina N-Metilhistamina Sarcosina Ac. Grasos ciclicos Ergosterol N-Metilnicotinamida Anserina S-adenosil HomocisteinaHOMOCISTEINA A-HOMOCISTEINA H2oH2oAdenosina CISTATIONINA  -CETOBUTIRATO PROPIONIL CoA SERINA H20H20 CISTATIONINA  -SINTASA Cisteina H20H20 NH 4 + CISTATIONINASA CoASH CO 2 NAD + NADH + H + HIPERMETIONINEMIA HOMOCISTINURIA I

49 NITROGENO: Liberado NH 4 CARBONOS: Se convierte succinil CoA Azufre : Aparece Cisteina

50 isoleucinaValina 2 ceto-3 metil valerico 2 metil butiril CoA Tiglil CoA 2 ceto- isovalerico Iso butiril CoA Metacrilil CoA  Ceto-Glutarato L-Glutamato Complejo 2- cetoacido deshidrogenasa  -cetoglutarato CoASH CO 2 NAD + NADH + H + Acetil CoA deshidrogenasa Crotonasa H20H20 H20H20

51 2-Metil 3 OH butiril CoA 3 OH isobutiril CoA  -Metil acetoacetil CoA 3-OH-isobutirato Deshidrogenasa NAD + NADH + H + H20H20 CoASH Tiolasa CoASH Propionil CoA Succinil CoA NAD + NADH + H + Metilmalonato semialdehido Metil malonilñ CoA Mutasa B 12,CoA NAD + NADH + H + CoASH  KG L-Glu  -amino isobutirato orina

52 Ruta al Acetoacetil CoA FENILALANINA TIROSINA LEUCINA TRIPTOFANO Acido Acetoacetico Acetil CoA LISINA GLUTARIL CoA Acido Acetoacetico

53

54 FENILALANINA TIROSINA FENILALANINA HIDROXILASA 0202 5,6,7,8,Tetrahidrobiopterina Dihidrobiopterina FENILALANINA HIDROXILASA NAD + NADH + H + I ausente II disminuida III mad hiperfenilalaninemia fenilcetonuria IV-  o ausente V def sint. Fenotipos: PH 0 : ausencia casi completa de la Fenil hidroxilasa PH - actividad notablemente reducida de la Fenil hidroxilasa DHPR 0 ; DHPR - actividad ausente o notablemente disminuida deficiencia de la síntesis

55

56

57 RUTAS ALTERNAS FENILALANINAFENILPIRUVATO FENILACTATO FENILACETATO FENILACEILGLUTAMINA  KG L-Glu TRANSAMINASA NAD + NADH + H + NAD + NADH + H + H20H20 C0 2 Gln H20H20 Nitrogeno: se transfiere  KG al glutamato Carbono: aparece como acetato y fumarato  Tirosina

58 TIROSINA P-OH fenilpiruvico Homogentisato Cis-maleoilacetoacetato Fumaril acetoacetato acetoacetato fumarato ACETATO ACETIL CoA aminotransferasa  KG L-Glu Dioxigenasa Cis-trans isomerasa Hidrolasa  -tiolasa H20H20 0202 C0 2 Tirosinemia II VIII VII Alcaptonuria Tirosinosis TirosinemiaI VIII 0202 Glutation

59 LISINA +  - CETOGLUTARATO SACAROPINA Deshidrogenasa formadora de lisina H20H20 Deshidrogenasa formadora de Glutamato Glutamato Aminoadipato  -semialdehido aminoadipato NAD + NADH + H + cetoadipato  - KG Glu PP Glutaril CoA (O) CoA.SH CO 2 CO 2 + H 2 O Nitrogeno: ambos se transfieren al  -CETOGLUTARATO = Glu Carbonos: 2 aparecen como CO 2 y 4 como Glutaril CoA

60 Carbonos: 3 aparecen como alanina, 4 como Glutaril CoA, 1 como fumarato, 3 como CO 2, TRIPOFANO Formilcinurenina Oxigenasa inducible O2O2 Fe cinurenina H20H20 Formato OH-cinurenina NADH + H + O2O2 Hidrolasa OH-antranilato Cetoadipato CO 2 + H 2 O 97% Nicotinamida B6B6 Cinurinasa Alanina

61 LEUCINA CetoisocaproatoIsovaleril CoA  -crotonil CoA  -Metil glutaril crotonil CoA  -OH  Metil glutaril crotonil CoA ACETOACETATO ACETILCoA  -CetoAc  -aa CO 2 CoA 2H Biotinil CO 2 Biotina Mg ADP + PPi Mg ATP CO 2 N: Se transfiere  -CetoAc al Glu C: Se convierte en  -OH  Metil glutaril CoA en Acetoacetato

62

63 Loa aminoácidos ramificados no se degradan en el hígado

64

65 "Debes tener siempre fría la cabeza, caliente el corazón y larga la mano." Confucio