Enfermedad Renal Diabética

Presentación del tema: "Enfermedad Renal Diabética"— Transcripción de la presentación:

1 Enfermedad Renal Diabética
Dr. Eduardo Lorca Departamento de Medicina Oriente, Facultad de Medicina, Universidad de Chile Policlinico de Hipertensiòn Arterial y Salud Cardiovascular, Servicio de Nefrologia, Hospital del Salvador Programa de Salud Cardiovascular y Renal, Departamento de Coordinaciòn de la Red Salud Oriente, SSMO Presidente de la Sociedad Chilena de Nefrologìa

2 Conflictos de Interés:
Charlista: BMS, Novartis, Abott, AstraZeneca, Boheringer Ingelheim, Baxter, Servier Advisory Board: Janssen-Cilag, AstraZeneca Fondos de Investigación: Fresenius Kabie, Abbvie Investigador: GHTPS OPS-Minsal

3 Agenda: Visión global de la enfermedad diabética: aspectos cardiovasculares y renales Evolución de la Nefropatía Diabética: fenotipos Tratamiento multifactorial de la DM2 y la ND Novedades en el tratamiento de la ND (iDDP4 e iSGLT-2) Conclusiones

4 Agenda: Visión global de la enfermedad diabética: aspectos cardiovasculares y renales

5 El Tamaño del Desafío de la Diabetes en Chile…
Números desde las ENS : 1,5 millones de adultos ya son diabéticos 1,5 millones de adultos con glicemia mg/dl 4,2 millones de adultos con Sindrome Metabólico 4,2 millones dicen tener familiar diabético directo 3,5 millones de adultos obesos 9 millones de adultos con sobrepeso 9 millones de adultos con multimorbilidad crónica de 2 o más FR 2,2 millones de adultos con multimorbilidad crónica de 5 o más FR Dra. P Margozzini, Foro Por un Chile sin Diabetes, ¿Es posible cambiar la realidad de un país? OPS-Minsal, Auditorio OIT, Santiago, 15 de Noviembre de 2016

6 La Prevalencia 2016 de DM en Chile según la IDF es 11, 05%.
La proyección más conservadora al 2035 es que el 16,28% de la población > 15 años en Chile será Diabética (ETESA,

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8 Costos esperados de las complicaciones de la Diabetes en pacientes chilenos
Simulación UKPDS Costo Esperado ($) QALY Esperado Diferencia Costo Diferencia QALY Paciente con DM2 sin complicaciones 8,044,229 17,08 Paciente con DM2 + Falla Isquémica 6,089,728 12,8 -1,954,501 -4,28 Pacientes con DM2 + Infarto al Miocardio 7,012,415 12,65 -1,031,814 -4,43 Paciente con DM2 + Insuficiencia Cardíaca 10,739,177 14,85 2,694,948 -2,23 Pacientes con DM2 + Falla Renal 64,691,701 11,31 56,647,472 -5,77 Un pacientes diabético con complicaciones, pierde en promedio 4,11 años de vida ajustados Por calidad respecto de un pacientes diabético que no presenta complicaciones. Economista R Rojas, Foro Por un Chile sin diabetes, ¿Es posible cambiar la realidad de un país? OPS-Minsal, Auditorio OIT, Santiago, 15 de Noviembre de 2016

9 El mejor cuidado de la diabetes no ha logrado éxito en reducir las complicaciones
Year MI, myocardial infarction Adapted from Gregg EW et al. N Engl J Med 2014;370:1514 9

10 Pacientes con diabetes tienen alto riesgo de enfermedad renal
La N Diabética (ND) permanece como la razón más común para progresar a ERCT en muchas partes del mundo1−3 La ND es un potente predictor de mortalidad en patients con diabetes4,5 La ND occure como consequencia de multiples vías patogénicas en el riñon diabetico1 La Hiperglicaemia juega un rol mayor, pero no exclusivo. 10–40% Sobre un 40% de aquellos pacientes con DM2 podrían eventualmente sufrir de insuficiencia renal2,3,6 DKD, diabetic kidney disease; T2D, type 2 diabetes 1. Toth-Manikowski S & Atta MG. J Diabetes Res 2015;2015:697010; 2. Stewart JH et al. Nephrology 2007;12:520; 3. Thomas MC et al. Nat Rev Nephrol 2016;12:73; 4. Reidy K et al. J Clin Invest 2014;124:2333; 5. USRDS. Am J Kidney Dis 2003;42:1; 6. National Kidney Foundation (accessed 22 Feb 2016)

11 Prevalent cases, in millions, ± 95% CI
La enfermedad renal diabética es común Prevalent cases of diabetic kidney disease in the United States* 34% prevalence increase All diabetic kidney disease Persistent albuminuria only (UACR ≥30 mg/g) Impaired eGFR only (<60 ml/min/1.73 m2) Albuminuria and impaired eGFR 2 4 6 8 1988–1994 1999–2004 2005–2008 Prevalent cases, in millions, ± 95% CI 18% prevalence increase *p-value for trend: eGFR, estimated glomerular filtration rate; UACR, urine albumin-to-creatinine ratio De Boer IH et al. JAMA 2011;305:2532

12 Cumulative incidence of CKD (%) Duration of diabetes (year)
La diabetes de “inicio tardío” acelera la occurrencia de ND Young-onset T2D 100 Late-onset T2D 80 60 40 20 10 30 50 70 Cumulative incidence of CKD (%) Duration of diabetes (year) CKD, chronic kidney disease; T2D, type 2 diabetes Chan JC et al. Am J Med 2014;127:616

13 La prevalencia de ND esta proyectada que
aumente aún más en el futuro cercano Projection of CKD in patients with diabetes in 12 European countries* CKD stage 4 CKD stage 3 Estimated relative prevalence rate (per million population) CKD stage 5 Year Year CKD, chronic kidney disease *Austria, Belgium, Denmark, Finland, Greece, Iceland, Italy, Netherlands, Norway, Spain, Sweden, UK Kainz A et al. Nephrol Dial Transplant 2015;30:iv1113 (Supplementary data)

14 La ND puede causar varias comorbilidades y llevar a un aumento de la mortalidad
Declining eGFR and worsening albuminuria are associated with: Increased mortality Impaired cognition Renal events CV events CV death CV, cardiovascular Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013;3:1

15 Desarrollo de la Nefropatía Diabética
La ND se desarrolla como consecuencia de la combinación de factores genéticos (mayor riesgo en familias con hipertensión arterial, cardiopatía o nefropatía), hemodinámicos y metabólicos. Los factores hemodinámicos resultan de la ruptura del balance entre sustancias vasodilatadoras (óxido nítrico, prostaglandinas) y vasoconstrictoras (sistema renina-angiotensina, endotelina, tromboxano), que produce una vasodilatación de la arteriola aferente con aumento del flujo plasmático renal y de la presión intraglomerular. Los cambios metabólicos producidos por la hiperglucemia actúan por varios mecanismos: la vía del sorbitol, activación de la proteinquinasa C, aumento de los productos formados por la glicación no enzimática de proteínas, lípidos y aumento del estrés oxidativo (ver Capítulo 7). En suma, los factores hemodinámicos y metabólicos determinan por diferentes mecanismos modificaciones del parénquima renal con producción alterada de citoquinas, factores de crecimiento y estrés oxidativo. La aparición temprana de estas alteraciones determina inicialmente cambios funcionales (hiperperfusión e hipertensión intraglomerular) agregándose más tardíamente modificaciones morfológicas tales como engrosamiento de la membrana basal glomerular, tubular e hipertrofia glomerular y tubular. En los últimos años se ha jerarquizado el papel patogénico de los productos de glicación que pueden dañar en forma directa por acumulación en los tejidos o en forma indirecta interactuando con sus receptores ubicados en el mesangio y aumentando la producción de citoquinas. La citoquina TGF-b (Factor transformador de crecimiento) estimulada por los cambios hemodinámicos y metabólicos cumpliría un papel central en el desarrollo de las complicaciones renales. El aumento progresivo de la matriz extracelular producido por estas alteraciones finalmente oblitera los capilares disminuyendo el filtrado glomerular y determinando así el desarrollo de la insuficiencia renal. Fisiopatología del desarrollo de la Nefropatía Diabética AII (angiotensina II), TX (tromboxano), ET (endotelina), PDGF (factor derivado de plaquetas),TGF (Transforming Growth factor). Alteraciones clínicas (hiperfiltrado, microalbuminuria, hipertrofia glomerular)

16 Evolución de la nefropatía diabética
(2 a 4% anual) En los primeros cinco años siguientes al diagnóstico de la diabetes, el riñón puede mostrar algunos cambios funcionales (microalbuminuria aislada, aumento del filtrado glomerular) durante episodios de descompensación metabólica o luego del ejercicio violento, pero en general este período es silente. Nefropatía incipiente: a partir del quinto año la desarrollan 2 a 4% de los pacientes por año (Figura 2) de evolución de la diabetes. Generalmente esta etapa es asintomática y se caracteriza por: • microalbuminuria persistente • filtrado glomerular normal o elevado (hiperfiltrado >150 ml/min). Para la detección de la microalbuminuria es necesario utilizar métodos tales como el radioinmunoanálisis, inmunoturbidimétrico, inmunonefelométrico o enzimoinmunoanálisis. Tanto la ADA (American Diabetes Association) como la National Kidney Foundation clasifican la microalbuminuria como significativa cuando sus valores en orina de 24 horas son de mg/24 horas y de mg/min. si se realiza en orina de 4 ó 12 horas (periodo de recolección en tiempo preestablecido). No se han determinado los valores normales en el embarazo. En los últimos años se ha jerarquizado la expresión de la microalbuminuria como la relación de albuminuria/creatininuria pues permite corregir la variabilidad producida por la dilución (valor significativo de 30 a 300 mg/mg). La relación se puede establecer independientemente de la forma de recolección de la orina y su ventaja es que se puede realizar en muestras aisladas o al azar; la ADA recomienda utilizar la primera muestra de la mañana. periodo silente Cronología del desarrollo de la nefropatía diabética

17 Factores que afectan la MAU:
Al evaluar los datos de microalbuminuria se deben considerar los factores que pueden falsear sus resultados (positivos o negativos) tales como: • descompensación metabólica • infección urinaria • hipertensión arterial descompensada • insuficiencia cardíaca congestiva • fiebre • ejercicio físico intenso el día previo o durante la recolección. • contaminación con flujo vaginal o sangre drogas (AINEs, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II)

18 Algoritmo diagnóstico de la nefropatía incipiente y clínica
En nuestro país hay tiras y cartuchos que miden esta relación en forma automatizada, facilitando la accesibilidad de la microalbuminuria a grandes poblaciones. La microalbuminuria se considera diagnóstica de nefropatía incipiente cuando presenta valores positivos en dos de tres determinaciones realizadas en el transcurso de 3 a 6 meses. Al momento del diagnóstico de la diabetes tipo 2 se debe descartar la presencia de proteinuria y si esta es negativa realizar la microalbuminuria (Figura 3). Al evaluar los datos de microalbuminuria se deben considerar los factores que pueden falsear sus resultados (positivos o negativos) tales como: • descompensación metabólica • infección urinaria • hipertensión arterial descompensada • insuficiencia cardíaca congestiva • fiebre • ejercicio físico intenso el día previo o durante la recolección. • contaminación con flujo vaginal o sangre drogas (DAINE, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina II) Se debe destacar entonces que en las personas con diabetes tipo 2 la microalbuminuria se debe realizar a partir del momento del diagnóstico de la diabetes y en caso de ser negativa repetir anualmente (Figura 3). Esta actitud se fundamenta en que: • El % de las personas con diabetes desconoce su condición por lo que algunos concurren a la consulta cuando presentanl os primeros síntomas de las complicaciones. • Con frecuencia ellos tienen otras alteraciones renales (enfermedad vascular ateroesclerótica, glomerulopatías primarias, adenoma de próstata con cuadro obstructivo) que se deben descartar antes de atribuir la enfermedad renal a la diabetes. • También presentan otros factores de riesgo cardiovascular (hipertensión arterial y dislipidemia) que pueden favorecer el desarrollo de la nefropatía diabética. Debe recordarse que la microalbuminuria es además un marcador de disfunción endotelial y un factor de riesgo independiente para enfermedad coronaria en personas con diabetes tipo 2.

19 Evolución a 10 años de hecho el Diagnóstico de DM tipo 2
Desarrollo y Progresión de la N. Diabética en DM II: los resultados del UKPDS Evolución a 10 años de hecho el Diagnóstico de DM tipo 2 Prevalencia (%) Microalbuminuria ( mg/g creatinina) 25% Macroalbuminuria (>300 mg/g creatinina) 5% Nefropatía Diabética con ERC prediálisis (creatinina pl. ≥2 mg/dl) o en diálisis 0,8% A los diez años siguientes al diagnóstico de DM2, la prevalencia de microalbuminuria, macroalbuminuria, y/o bien una concentración plasmática de creatinina elevada (definida como 2.0 mg /dL]), o la necesidad de terapia de reemplazo renal (Diálisis) fue de 25, 5 y 0,8 por ciento, respectivamente. Adler AI, RJ Stevens, Manley SE, et al. K Int 2003; 63:225.

20 Estado de la Nefropatía Diabética
Desarrollo y Progresión de la N. Diabética en DM II: los resultados del UKPDS Estado de la Nefropatía Diabética Tasa de Progresión (%) Normoalbuminuria a Microalbuminuria 2 Microalbuminuria a Macroalbuminuria 2,8 Macroalbuminuria a ERC prediálisis o diálisis 2,3 La tasa anual de progresión a partir del diagnóstico de microalbuminuria, de la microalbuminuria a macroalbuminuria, y de macroalbuminuria a una concentración plasmática de creatinina elevada o terapia de reemplazo renal fue de 2,0%; 2,8% y 2,3%, respectivamente . Adler AI, RJ Stevens, Manley SE, et al. K Int 2003; 63:225.

21 Porrini E et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 382–91

22 Evoluciòn segùn fenotipos de Nefropatia DM 2
Vìas Fisiopatològicas no proteinuricas de pèrdida de funciòn renal en pacientes con Diabetes tipo 2 Porrini E et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 382–91

23 Porrini E et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 382–91
Manifestaciones claves de enfermedad renal no proteinurica en Diabetes tipo 2 • Decreased renal function without concomitant proteinuria is reported in about 50% of people with type 2 diabetes and renal disease • Declining glomerular filtration rate (GFR) can be recorded before (or without) progression to macroalbuminuria • High prevalence in women with metabolic syndrome • Accelerated GFR decline and the sequential increment in albuminuria (normoalbuminuria, microalbuminuria, and macroalbuminuria) can be viewed as two different pathways that might or might not converge in the same Patient • Uncertain benefit from angiotensin-converting enzyme inhibitors or angiotensin-receptor blocker therapy Porrini E et al. Lancet Diabetes Endocrinol 2015; 3: 382–91

24 Agenda: Tratamiento multifactorial de la DM2 y la ND

25 Tratamiento Objetivo:
Prevenir el desarrollo, retrasar o revertir la evolución de cada una de las etapas de la nefropatía diabética. Para ello la presión arterial en personas con diabetes debe ser ~ 130/80 mm Hg y si presentan proteinuria 1 g/24 horas ~125/75 mmHg.

26 Tratamiento El tratamiento se basa en: • Control metabólico
• Cambio de hábitos (dejar de fumar) • Plan de alimentación: control de la ingesta de proteínas, HdeC, grasas y sodio • Tratamiento farmacológico (antihipertensivos, antiproteinúricos) • Control lipídico • Aspirina • Control de la anemia y del metabolismo fosfo-cálcico en las etapas más avanzadas.

27 Control metabólico: la progresión de la nefropatìa diabética puede modificarse con las intervenciones efectivas disponibles actualmente. Datos recientes muestran que la «regresión» acumulada de la microalbuminuria es frecuente, alcanzando al 58% de los pacientes con seis años de evolución, indicando que la presencia de microalbuminuria en casos de nefropatía incipiente no implica su progresión inexorable a la nefropatía clínica. El dato justifica todo esfuerzo para su detección y tratamiento precoz.

28 Control metabólico: Las pautas de control metabólico fueron normalizadas para pacientes «sin complicaciones severas», pues aquellos con complicaciones (ancianos, ceguera, insuficiencia renal avanzada) no se incluyeron en los estudios. No existen estudios prospectivos randomizados que demuestren que los objetivos glicémicos establecidos en pacientes sin complicaciones son también válidos en esta etapa. Sin embargo algunas publicaciones muestran que un mejor control en los 6 meses previos al inicio del tratamiento sustitutivo renal, disminuye la morbi-mortalidad durante los primeros 5 años de seguimiento en diálisis. En consecuencia se sugiere en esta etapa alcanzar valores de glicemia lo más cercano a lo normal evitando la hipoglucemia.

29 Objetivos de Hemoglobina Glicosilada en adultos mayores con diabetes mellitus según grados de Fragilidad

30 Shurraw, S. et al. Arch. Intern. Med. 171, 1920–1927 , 2011
Histograma de los valores de HbA1c observada en las personas con estadio 3 o 4 de la enfermedad renal crónica. Alberta Kidney Disease Network Después de seguir más de personas a través del vinculo con la bases de datos del Ministerio de Salud de Cánada, durante una mediana de 46 meses, los autores informan que el aumento de los niveles de HbA1c iniciales fueron fuerte e independientemente asociados con un mayor riesgo de mortalidad, hospitalización posterior, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular y enfermedad renal terminal (ESRD), independientemente del nivel de referencia de TFGe (ERC estadio 3 o 4). Sin embargo, para la mortalidad, también aumentaron los riesgos al observar los niveles más bajos de HbA1c iniciales. La tira superpuesta muestra el riesgo ajustado de mortalidad por cualquier causa en función del nivel de HbA1c. La línea verde representa la razón de riesgo ajustada de mortalidad por cualquier causa asociada a un determinado nivel de HbA1c superior al 9% en comparación con un nivel inferior al 6,5%. El área sombreada verde representa los intervalos de confianza del 95%. Los modelos se ajustaron por edad, sexo, índice de tasa estimada de filtración glomerular, seguro individual de salud de nivel superior, el ingreso promedio de vecindad, la comorbilidad y la ubicación de la residencia. Para convertir la HbA1c a una parte de la hemoglobina total, se multiplica por 0,01. Abreviatura: HbA1c, hemoglobina A1c. Shurraw, S. et al. Arch. Intern. Med. 171, 1920–1927 , 2011

31 Riesgo de Mortalidad entre Sulfonilureas
The Lancet. Diabetes & Endocrinology, enero 2015

32 Incidencia bruta acumulada del resultado compuesto (reducción persistente del nivel de referencia de la VFG estimada de un 25% o IRCT, por grupo de antidiabético oral al que fue expuesto) En comparación con la metformina, sulfonilurea uso se asoció con un mayor riesgo de alcanzar el punto final primario compuesto (razón de riesgo ajustada (AHR) ¼ de 1,20 (95% intervalo de confianza (IC): 1,13, 1,28)), así como el resultado secundario (AHR ¼ de 1,20 (IC 95%: 1,13 a 1,28)). En comparación con la metformina, rosiglitazona uso no se asoció significativamentecon el resultado primario o secundario (Tabla 2). También hicimos una comparación directa de rosiglitazona y el uso de sulfonilureas.   En comparación con las sulfonilureas, el uso de rosiglitazona se asoció con un menor riesgo tanto para la primaria (AHR ¼ de 0,76 (IC 95%: 0,59 a 0,99)) y secundaria, los resultados (AHR ¼ de 0,73 (IC 95%: 0,57 a 0,94)). Sin ajustar curvas de incidencia acumulativos se muestran en la Figura 2. El porcentaje de pacientes que permanecieron en situación de riesgo en cada intervalo de tiempofue similar en todos los grupos de exposición. Además, el porcentaje de pacientes que siguieron con inhibidores de la ECA o los ARA II también fue similar. Hung A et al; Kidney International advance online publication, 18 January 2012; doi: /ki

33 ¿Cuándo incorporar el uso de insulina en pacientes con insuficiencia renal?
Un estudio realizado en pacientes con diabetes tipo 2 y creatinina sérica de >1.5 a <3.7 mg/ dL demostró que el uso de insulina posiblemente retrasaba la progresión de la nefropatía. En consecuencia en pacientes con filtrado glomerular menor de 30 ml/min se sugiere reemplazar los hipoglucemiantes orales por insulina para controlar la glicemia.

34 Cambio de hábitos: Fumar aumenta el riesgo de desarrollar
microalbuminuria, acelera su progresión a macroalbuminuria y la progresión de la insuficiencia renal, tanto en personas con diabetes tipo 1 o 2, por lo que se debe promover el abandono de este hábito.

35 Plan de alimentación: El Valor calórico total se debe adecuar al estado nutricional del paciente. En etapa sustitutiva renal (hemodiálisis o diálisis peritoneal) se establecerá un plan de alimentación con las calorías adecuadas al paciente y a la técnica dialítica establecida, considerando en general más de 35 calorías / Kg, aún en pacientes sedentarios.

36 Plan de alimentación: - Proteínas: en el estadio de nefropatía incipiente el plan de alimentación debe ser normoproteico (0,8-1 g/Kg/día) pues no hay evidencias que demuestren mejor evolución con su restricción, seleccionando proteínas de alto valor biológico. En presencia de nefropatía clínica se sugiere mantener los mismos niveles de proteína si se conserva la función renal (0,8 g/Kg/día). Con filtrados menores de 25 ml/min, los aportes pueden disminuirse de g/Kg/día siempre que se mantenga el estado nutricional adecuado.

37 Plan de alimentación: Hidratos de carbono: deben cubrir el 50-60% de las calorías totales. Grasas: siguen las normas de cualquier paciente con diabetes sin complicaciones. - Restricción de sodio: en la nefropatía incipiente se sugieren 3 g de Na/día. En presencia de síndrome nefrótico o insuficiencia renal se debe regular el contenido de sodio según las cifras tensionales y la sobrecarga de volumen, pudiendo restringir su ingesta a 2,4 g/día.

38 Se recomienda una estrategia de intervención multifactorial en ND
Glucose HbA1c target individualised, but generally ~7%1 BP Target of <130/80 mmHg2 ACEi/ ARB Use ACEi or ARBs when albumin excretion ≥30 mg/g1 Lipids Lipid-lowering recommended to reduce risk of atherosclerotic events; statins not recommended in patients on haemodialysis1 ACEi, angiotensin-converting-enzyme inhibitor; ARB, angiotensin receptor blocker; BP, blood pressure; DKD, diabetic kidney disease; HbA1c, glycated haemoglobin 1. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2012;60:850; 2. NICE. Clinical guideline: Type 2 diabetes (CG87), May 2009

39 El control glicémico intensivo reduce el riesgo de microalbuminuria
Glucosa 0.01 0.1 1 10 100 Favours intensive Favours standard Total (95% CI) 0.86 (0.76, 0.96) 0.88 (0.80, 0.96) 0.26 (0.13, 0.52) 0.74 (0.51, 1.07) 1.00 (0.77, 1.30) 0.88 (0.75, 1.04) 0.44 (0.16, 1.17) 0.92 (0.86, 0.98) VADT Feasibility Trial ACCORD VADT UKPDS 34 UKPDS 33 Kumamoto ADVANCE Risk ratio M–H, random (95% CI) Study or subgroup 14% Heterogeneity: χ2=16.71, df=6 (p=0.01); Test for overall effect: Z=2.60 (p=0.009) Coca SG et al. Arch Intern Med 2012;172:761

40 Patients with end-stage
Glucosa El control intensivo de la glicemia se asocia con una reducción significativa de ERCT 46% ADVANCE-ON study HR 0.54 95% CI 0.34; 0.85 p=0.007 2 Patients with end-stage renal disease* (%) 1 4 6 10 Follow-up (years) 8 Standard control Intensive control No. at risk Intensive 5571 5402 5186 4124 3764 2811 Standard 5569 5400 5173 4041 3681 2683 *Defined as requirement for renal-replacement therapy HR, hazard ratio Zoungas S et al. N Engl J Med 2014;371:1392

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42 Annual patient event rate (%) Achieved systolic BP (mmHg)
Bajar la PA se asocia con menor frecuencia de eventos renales en DM2 De 9%/anual a 6,5%/anual In the ADVANCE-BP study, rate of all renal events* significantly associated with achieved systolic BP levels (p< for trend) Annual patient event rate (%) Achieved systolic BP (mmHg) 100 110 120 130 140 150 160 170 4 5 6 7 8 9 10 Median systolic BP (mmHg) 106 116 125 135 144 154 168 No. of person years 1431 4266 8974 11983 9138 4942 3470 *New-onset microalbuminuria or nephropathy, doubling of serum creatinine to >200 μmol/l, or ESRD BP, blood pressure; ESRD, end-stage renal disease; T2D, type 2 diabetes de Galan B et al. J Am Soc Nephrol 2009;20:883

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44 Benedict Study: Curvas de Kaplan–Meier para los porcentajes de sujetos con Microalbuminuria durante el tratamiento con o sin IECA (Panel A) y con o sin BCC no-dihidropiridinicos (Panel B). Prevención de Microalbuminuria en DM2 (Benedict Study) La diferencia en la aparición de MAU (+) entre el grupo que recibió tratamiento con IECA y el grupo que no recibió, ajustados por covariables de referencia preestablecidos, fue significativa (P <0,001). La diferencia en la aparición de MAU (+) entre el grupo que recibió bloquedores no dihidropiridínicos de los canales del calcio y el grupo que no los recibió, no fue significativa (P = 0,92). Ruggenenti P et al N Engl J Med 2004;351:

45 De Zeeuw D et al, Kidney International, Vol. 65 (2004), pp. 2309–2320
Tasas de eventos renales finales estratificadas por nivel de albuminuria basal Albuminuria –Proteinuria- y progresión hacia eventos renales finales. La figura 1 muestra las curvas de Kaplan-Meier para puntos finales renales para tres subgrupos diferentes de referencia albuminuria. Claramente, los grupos con albuminuria alta (≥ 3,0 g / g) , así como el intermedio (≥ 1,5 <3,0 g / g), muestran significativamente más eventos renales (tasas ajustadas de riesgo que se muestran en el gráfico). El hazard ratio (HR) se muestra en la parte superior de cada figura. El HR ajustado se corrige para todos los marcadores de riesgo medidos desda la línea de base (resumen en la sección de análisis estadístico del estudio) De Zeeuw D et al, Kidney International, Vol. 65 (2004), pp. 2309–2320

46 Holtkamp F et al; Kidney International (2011) 80, 282–287
Pendiente de la tasa estimada de fitración glomerular (eGFR) a largo plazo, estratificada por ”caída aguda” en la eGFR en pacientes asignados a losartan Los datos de TFGe a largo plazo tanto en el grupo losartán y el placebo,  se calculan a partir de 3 meses, en el análisis actual.  El descenso de TFGe a largo plazo reportada originalmente por Brenner et al, se calculó a partir de la línea de base, lo que explica las leves diferencias entre la publicación original y el informe actual. La caída de TFGe  3 meses después del comienzo del tratamiento, fue mayor en los individuos tratados con losartan en comparación con placebo [2,3 (95% , IC: 2.7 a -1,8) vs 1,6 (IC: 2,0 - 1,1) ml / min por 1.73m2, respectivamente, P= 0.031]. La caída inicial de la TFG se asoció inversamente con la pendiente de TFGe a largo plazo, de tal manera que a largo plazo, la pendiente de TFGe en el grupo losartán fue significativamente menor en comparación con placebo [4,2 (IC 95%: 3,9 a 4,6) vs 5,0 (4,7 a 5,4) ml / min por 1.73m2 por año; P=0.001, respectivamente]. Ajuste de las covariables en el modelo multivariable de efectos mixtos fueron el sexo, el EGFR, la presión arterial diastólica, la hemoglobina, albúmina urinaria / creatinina (UACR) y 3 meses de cambio en UACR. Los números en cada barra refleja la media anual a largo plazo pendiente de eGFR Holtkamp F et al; Kidney International (2011) 80, 282–287

47 Mean albumin excretion, mg/24 h (± SD)
IECAs enlentecen la progresión de la albuminuria y de la declinación de la función renal en pacientes con DM2 IECAi/ ARA II Follow-up (years) 10 20 30 40 Albuminuria Mean albumin excretion, mg/24 h (± SD) 1 3 6 5 2 4 Placebo Enalapril p=0.001 Renal function (CrCl) Mean CrCl, ml/s (± SD) Follow-up (years) 1.6 1.7 1.8 1.5 2.0 1 3 6 5 2 4 1.9 Placebo Enalapril * † *p=0.047 vs placebo; †p=0.042 vs placebo ACE, angiotensin-converting enzyme; CrCl, creatinine clearance; SD, standard deviation; T2D, type 2 diabetes Ravid M et al. Ann Intern Med 1998;128:982

48 SHARP3 (CKD patients N=9270, 2094 with diabetes)
Las estatinas pueden ayudar a reducir el riesgo cardiovascular en pacientes con ERC Lipidos SHARP3 (CKD patients N=9270, 2094 with diabetes) In the SHARP study, simvastatin plus ezetimibe reduced the risk of any major atherosclerotic event by 17% (p=0.0021) in patients with advanced CKD1 However, the combination has not shown renal protection in this population2 Statin effects on renal parameters have been inconsistent3 Recommended by guidelines to reduce major atherosclerotic events in patients with CKD and diabetes4 Initiation not recommended in patients on dialysis4 Variable p-value Coronary events Non-fatal MI 0.12 CHD death 0.95 Subtotal 0.37 Non-haemorrhagic stroke Ischaemic 0.0073 Unknown type 0.85 0.01 Revascularisation procedures Coronary 0.0027 Non-coronary 0.36 0.0036 Any major atherosclerotic event 0.0021 1 2 Favours simvastin + ezetimibe Favours placebo CHD, coronary heart disease; CKD, chronic kidney disease; MI, myocardial infarction 1. Baigent C et al. Lancet 2011;377:2181; 2. Haynes R et al. J Am Soc Nephrol 2014;25:1825; 3. Fellström B et al. Curr Med Res Opin 2009;25:271; 4. National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis 2012;60:850

49 Predefined protocol and targets Primary composite endpoint* (%)
Alcanzar multiples metas de tratamiento se asocia con más bajo riesgo de ERCT y muerte relacionada en DM2 Predefined protocol and targets HbA1c <7% BP <130/80mmHg LDL-C <2.6 mM (100 mg/dl) Triglyceride <2 mM (177 mg/dl) Persistence with RAS inhibitors <3 treatment targets attained 0.00 Months of follow-up 50 ≥3 treatment targets attained 40 30 20 10 5.00 10.00 15.00 20.00 25.00 RR 0.43 95% CI 0.21, 0.86 ~60% risk reduction Primary composite endpoint* (%) *Death and/or ESRD, defined as the need for dialysis, or plasma creatinine level 500 µmol/l BP, blood pressure; ESRD, end-stage renal disease; HbA1c, glycated haemoglobin; LDL-C, Low-density lipoprotein cholesterol; RAS, renin-angiotensin system; RR, risk ratio Chan JC et al Diabetes Care 2009;32:977

50 Intervención multifactorial intensificada reduce el riesgo CV
Steno-2 study: randomised controlled trial of intensified vs conventional multifactorial treatment in patients with T2D and microalbuminuria *Death from CV causes, non-fatal MI, coronary-artery bypass grafting, percutaneous coronary intervention, non-fatal stroke, amputation, or surgery for peripheral atherosclerotic artery disease Conventional HR 0.41 95% CI 0.25, 0.67 p<0.001 Intensive Patients at risk Intensive therapy 80 72 65 61 56 50 47 31 Conventional therapy 70 60 46 38 29 25 14 CV, cardiovascular; HR, hazard ratio; MI, myocardial infarction Gaede P et al. N Engl J Med 2008;358:580

51 Agenda: Novedades en el tratamiento de la ND (iDDP4 e iSGLT-2)

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53 A Albuminuria (2/2) Sitagliptin Study Population Baseline At endpoint
BL Week 6 Month 6 Year 1 Time Sitagliptin Glipizide Study Population Baseline At endpoint Significance Mori et al1 UACR, mean mg/g ± SD Japanese 61.4±154.3 Month 6: 42.2±126.4 p<0.05 Arjona Ferreira et al2 UACR, mean mg/g ± SE Mixed NR Harashima et al3 76.2±95.6 Week 52: 33.0±48.1 p<0.001 X BL, baseline 1. Mori H et al. J Diabetes Invest 2014;5:313; 2. Arjona Ferreira JC et al. Diabetes Care 2013;36: ; 3. Harashima SI et al. Int J Clin Pract 2012;66:465 53

54 eGFR (ml/min/1.73 m2) (2/2) Sitagliptin Study Population Baseline
6 12 18 30 42 54 Sitagliptin Glipizide Week Study Population Baseline At endpoint Significance Mori et al1 Mean ± SD Japanese 77.1±18.9 Month 6: 73.7±16.0 p<0.05 Arjona Ferreira et al2 Mixed NR Harashima et al3 X 1. Mori H et al. J Diabetes Invest 2014;5:313; 2. Arjona Ferreira JC et al. Diabetes Care 2013;36: ; 3. Harashima SI et al. Int J Clin Pract 2012;66:465 54

55 Resumen efectos en control metabólico y renal con iDDP4
Sitagliptin reduced HbA1c levels without negatively impacting eGFR TECOS (N=14,671, mixed population) reported marginally improved UACR values with sitagliptin compared with placebo (-1.0 mg/g creatinine) in the subset of 3669 patients with data available Significant reductions in UACR were reported in small studies conducted on Japanese patients Alogliptin reduced HbA1c levels without negatively impacting eGFR EXAMINE (N=5380, mixed population) did not report albuminuria outcomes The effect on Japanese patients (N=61) was neutral. Data are limited, but consistent Vildagliptin: albuminuria outcomes with vildagliptin are so far only available in Asian patients Marginal UACR reductions were observed in Japanese patients (N=47) No effect on UACR levels was observed in a larger (N=344) Korean study Data are limited, but consistent

56 Resumen efectos en control metabólico y renal con iDDP4
Saxagliptin: In SAVOR-TIMI 53, a large cardiovascular outcomes trial, albuminuria levels remained unchanged in the majority of the population (78.8%), with reductions and elevations reported in 11.8% and 9.4% of patients, respectively eGFR remained generally unchanged Linagliptin: Pooled analyses of phase III studies suggest linagliptin significantly reduces albuminuria in patients with T2D and renal dysfunction These analyses also show that linagliptin significantly reduces new onset of moderately elevated albuminuria by 18% In MARLINA-T2D™ (N=360), linagliptin significantly improved glycaemic control in patients with T2D and early evidence of renal disease, but did not alter UACR values to a clinically meaningful extent over a short-term treatment period Recent preclinical data suggest that linagliptin may confer renal effects via an anti-fibrotic mechanism, which would not be expected to manifest over short-term treatment in rather early stages of diabetic kidney disease For this reason, it remains to be determined whether long-term treatment with linagliptin has renal effects in patients with more advanced diabetic kidney disease The ongoing CARMELINA® trial is investigating cardiovascular and renal outcomes with linagliptin in patients with T2D and advanced CKD

57 Vìas nuevas y potenciales de efectos CV de los inhibidores SGLT-2
Inzucchi S et al .Diabetes & Vascular Disease Research 2015, Vol. 12(2) 90–100

58 Fisiología Normal de la Homeostasis de Glucosa Renal
Glomerulus Proximal tubule Distal tubule Collecting duct Glucose filtration S1 SGLT2 SGLT1 S3 Glucose reabsorption Minimal glucose excretion Loop of Henle Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F10–8; Lee YJ, et al. Kidney Int Suppl 2007;106:S27–35.

59 La Diabetes causa hipertensión glomerular
Na+/glucose co-transport Glomerular pressure Afferent arteriole SGLT2 GFR SGLT2 SGLT2 PT Glucose Efferent arteriole PT: Proximal tubule GL: Glomerulus MD: Macula densa Adaptado desde Cherney D et al. Circulation 2014;129:587 Loop of Henle Hemodinámia renal bajo hiperglicemia

60 Las gliflozinas bajan la presión intra-glomerular
Empagliflozin blocks SGLT2 Glomerular pressure Afferent arteriole SGLT2 GFR SGLT2 SGLT2 PT Glucose Efferent arteriole PT: Proximal tubule GL: Glomerulus MD: Macula densa Adaptado desde Cherney D et al. Circulation 2014;129:587 Loop of Henle Hemodinámia renal con empagliflozina

61 Clinical implications:
Una mirada al futuro : Inhibición dual con SGLT2 y BSRAA Actions: Clinical implications: SGLT2 inhibition Decreased glomerular pressure Reduction in albuminuria Renal protection suggested Afferent vasomodulation RAAS blockade Efferent vasodilation Decreased glomerular pressure Reduction in albuminuria Renal protection proven in clinical trials SGLT2 inhibition & RAAS blockade Afferent modulation & Efferent dilation Potential for normalisation of intra- glomerular pressure Additive intra-glomerular pressure reduction (?) Potential for long-term renal protection (?) Adaptado desde: Cherney D et al. Circulation 2014;129:587

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63 Cambio de la TFGe sobre un período
de 192 semanas

64 Resultado compuesto de doblaje de la creatinina sérica (acompañada de TFGe [MDRD] ≤45 ml / min / 1,73m2, iniciación de terapia de reemplazo renal, o muerte debido a la enfermedad renal en pacientes con macroalbuminuria (razón albúmina /creatinina en orina matinal > 300 mg / g) al inicio del estudio 49%

65 The ‘cardio-renal continuum’ reflects different stages of vascular disease – Does timing of interventions play a role in outcome? Time (years) Regress Retard Prevent Target-organ damage Asymptomatic CKD Atherosclerosis New risk factors Risk factors Symptomatic ESRD Death Time (years) Regress Retard Prevent Target-organ damage Asymptomatic CKD Atherosclerosis New risk factors Risk factors Symptomatic ESRD Death Modifiable and non-modifiable CV risk factors Non-classical Insulin resistance and hyper insulinaemia Endothelial dysfunction Inflammation Postprandial hyperglycaemia Postprandial hyperlipidaemia Oxidative stress Autonomic dysfunction Advanced glycation end-products Microvascular complications Classical Age Family history of CV disease Hypertension Dyslipidemia Smoking Hyperglycaemia (Micro) albuminuria (Abdominal) obesity Physical inactivity Johansen OE. Cardiovascular disease and type 2 diabetes mellitus: a multifaceted symbiosis. Scand J Clin Lab Invest. 2007;67: Dzau, V. & Braunwald, E. Resolved and unresolved issues in the prevention and treatment of coronary artery disease: a workshop consensus statement. Am Heart J 1991;121: Ruilope LM. Current challenges in the clinical management of hypertension Nat Rev Cardiol 2011;9:267-75

66 Rajakeseran H et al. Kidney International (2016) 89, 524–526
Posibles mecanismos responsables de la protección cardiovascular y renal con inhibición del co-transportador de sodio-glucosa 2 (SGLT2) Rajakeseran H et al. Kidney International (2016) 89, 524–526

67 Conclusiones: La Diabetes es una enfermedad muy prevalente en Chile, con incidencia en aumento; crónica, progresiva, en la que hay que actuar de manera precoz e intensa para prevenir las complicaciones a largo plazo. El Tratamiento de la Diabetes debe ser Preventivo, Precoz, Personalizado y Participativo. En el caso de ND , se debe tomar en consideración el tipo de evolución de la ND y su mejor tratamiento, de acuerdo al efecto de los antidiabéticos sobre la VFGe y la ALBu. Una aproximación integral al paciente cardio-metabólico es fundamental desde el punto de vista del tratamiento. Terapias novedosas como iSGLT-2, podrían ofrecen mejores expectativas de resultado del tratamiento frente a otras clases de antidiabéticos.

68 GPC Minsal 2017 DM2 1ra etapa: Metformina 2da etapa: Metformina + DDP4
3ra etapa con IMC < 30 : Mettormina + SU (no GB) 3ra etapa con IMC > 30 : Metformina + SGLT-2 4ta etapa Tri-Terapia: MTF + DDP4 + SU o SGLT-2

69 GRACIAS POR LA ATENCION !!!