Estela Carrasco López1, A. López-Fernández2, S. Torres-Esquius2, I

Presentación del tema: "Estela Carrasco López1, A. López-Fernández2, S. Torres-Esquius2, I"— Transcripción de la presentación:

1 “Exoma clínico: hallazgos secundarios asociados a genes de susceptibilidad al cáncer (GSC)”
Estela Carrasco López1, A. López-Fernández2, S. Torres-Esquius2, I. Valenzuela3, AM. Cueto3, I. Cuscó3, O. Díez3, Anna Abulí3, E. Garcia-Arumí3, E.Tizzano3, J. Balmaña1,2 Servicio de Oncología Médica1, Grupo de Genética Cáncer Hereditario2, Área de Genética Clínica y Molecular3 Hospital Vall d’Hebron1-3, VHIO2 Barcelona

2 WHOLE EXOME SEQUENCING (WES)
INTRODUCCIÓN WHOLE EXOME SEQUENCING (WES) Se capturan específicamente los Exones (contienen el 85% de mutaciones relacionadas con enfermedades genéticas) En los estudios no dirigidos de secuenciación masiva se pueden identificar variantes patogénicas no asociadas a propósito del estudio (hallazgos incidentales /secundarios) (HS) La frecuencia de estos HS es de un 1-9%. Secuenciación exclusiva de la parte codificante del genoma (1-2%) En primer lugar me gustaría introducir brevemente que el exoma clínico es la técnica mediante se secuencia Carla G van El (2014); Jayne Y Hehir-Kwa, EJHG(2015); Sarah S. Kalia, Genet Med (2016)

3 Guías de recomendaciones de hallazgos secundarios (HS)
INTRODUCCIÓN: Guías de recomendaciones de hallazgos secundarios (HS) Autores Recomendaciones ESHG 2015 Exoma y genoma Comunicar solo HS clínicamente accionables ACMG 2016 Listado 59 genes (25 GSC). Dar opción de recibir resultados en el consentimiento informado Genomes Project Protocol Genoma Listado de 15 genes (10 GSC) French Society (SFMPP) 2018 Exoma, Genoma, Paneles expandidos Clase 1: Accionables. Clase 2: Nivel de evidencia bajo, bajo beneficio. Clase 3: NO INFORMAR. Doble consentimiento informado British Society of Genomic Medicine /UK Cancer Genetics 2019 Array Reportar según accionabilidad En los últimos años, distintas sociedades científicas a nivel internacional han reportado recomendaciones sobre qué genes comunicar en caso de identificarse una variante patogénica, y ofrecen listados concretos de genes, como la guía de la American College of Medical Genetics. En cambio, otras guías se centran en aspectos más generales, como los criterios de accionabilidad clínica del hallazgo, para que éste sea comunicado. La guía de la American College of Medical Genetics ha sido la guía pivotal en la comunidad médica y sobre la que se aportan modificaciones y actualizaciones. Para poder determinar qué genes reportar como hallazgos secundarios se han tenido en cuenta los siguientes criterios Jayne Y Hehir-Kwa, Gen Med 2015; Sarah S. Kalia, Gen Med 2016; Mark Caulfield et al 2017; Pascal Pujol, EJHG 2018

4 Validez clínica es conèixer, Es poden dur a terme accions mèdiques
ACCIONABILIDAD: Detección precoz, prevención NIVEL DE EVIDENCIA: datos publicados y validados VALIDEZ CLÍNICA: estimación de riesgo, penetrancia, fenotipo, edad de debut LISTA GENES ACMG 2016 BRCA1/2 MMR (4) APC VHL PTEN MEN1 RB1 RET SDHx (4) STK11 MUTYH bialélico TP53 TSC1/2 NF2 WT1 BMPR1a SMAD4 GENES candidatos PALB2 RAD51C/D BRIP1 SDHA Validez clínica es conèixer, Es poden dur a terme accions mèdiques NIVEL de EVIDENCIA publicados estudios caso control, tamaño de les muestres, estudios replicados, validadados A partir de estos criterios A la derecha pueden ver el lisatdo de los 25 genes asociados a susceptibilidad genética al cáncer y en rojo los genes actualmente en revisión

5 HIPÓTESIS Los hallazgos secundarios (HS) en genes de susceptibilidad al cáncer son relativamente frecuentes. La identificación de un HS en un gen de predisposición al cáncer incluido en la lista de ACMG tiene accionabilidad en el individuo o su familia. El impacto psicológico de la identificación de un HS asociado a una susceptibilidad al cáncer no diferirá del impacto psicológico observado en la práctica habitual. A partir de aquí hemos formulado nuestras hipótesis que son las siguientes INCLUIDO EN LA LISTA DE ACMG

6 OBJETIVOS Describir la frecuencia de hallazgos secundarios en genes de susceptibilidad al cáncer en análisis de exomas asistenciales para estudio de discapacidad intelectual o malformaciones congénitas. Análisis de la accionabilidad clínica de estos hallazgos (detección precoz/prevención) Evaluación del impacto psicológico de los hallazgos secundarios

7 METODOLOGÍA Exomas clínicos solicitados en el Área de Genética Clínica y Molecular Hospital Vall d’Hebron (N=223) Período: Enero – Diciembre 2018 Para el objetivo 1 y 2: frecuencia de HS asociados a susceptibilidad genética al cáncer y su accionabilidad Revisión de los consentimientos informados para analizar el porcentaje de aceptación de recibir resultados de HS Revisión historias clínicas de portadores y familiares post estudio genético para analizar la accionabilidad de los HS

8 METODOLOGÍA Para el objetivo 3: impacto psicológico Estudio casos-controles (1:2) Casos: adultos sanos con estudio genético directo post HS en probando, sin discapacidad intelectual Controles: adultos sanos con estudio genético directo realizado por historia familiar Emparejamiento por tipo resultado genético (positivo/negativo y tipo de gen), género, rango de edad Escala MICRA y cuestionario específico cualitativo post estudio genético (1-3 meses) administrado vía on-line Análisis estadístico mediante modelos lineales mixtos Que analiza el impacto psicológico de un estudio genético de susceptibilidad al cáncer

9 RESULTADOS 223 Exomas clínicos por discapacidad intelectual, malformación congénita, sospecha de síndrome 206 Exomas clínicos 195 (95%) Indican SI quieren recibir información HS 11 (5%) Indican NO desean recibir información HS 17 Falta de información en el CI BRCA2 (2) STK11 (1) PTEN (1) SDHB (1) RAD51C (1) Mediana edad:11a (1-69) 68% menores de edad 6 (3%) HS en gen de susceptibilidad al cáncer (GSC) Se han analizado 223 exomas clínicos indicados para estudio de discapacidad intelectual, malformación congéntica o sospecha de algún síndrome genético no relacionado con cáncer. 17 exomas de pacientes han sido excluidos por falta de información del consentimiento informado De los 206 exomas restantes, la mediana de edad de los pacientes incluidos es de 11 años (ente 1 e 69), y el 68% son menores de edad. De éstos, el 95% indican (por ellos o su representante legal) que SÍ quieren recibir información de hallazgos secundarios,, y el 5% indican que NO quieren recibir información sobre estos hallazgos. De éstos, en 6 pacientes, un 3%, se ha identificado un hallazgo secundario en un gen de susceptibilidad al cáncer. 2 variantes en el gen BRCA2, y una en cada uno del resto de genes (STK11, PTEN, SDHB, y RAD51D) Ninguno con sospecha clínica de predisposición genética al cáncer 67% (4/6) eran menores de edad 2/6 discapacidad intelectual

10 Número de familiares testados (N=19)
RESULTADOS: Estudios en familiares Número de familiares testados (N=19) la identificion de estos HS ha permitido el estudio directo de los familires Podemos observar la distribución de los mismos, identificando a 9 personas sanas Describir únicamente el numero de estudios en familiares, no en probandos

11 RESULTADOS: Accionabilidad en portadores en edad de seguimiento (N=10; 9 directos y 1 probando)
BRCA2 (n=5; mujeres 3, varones 2) Detección precoz de cáncer de mama y ovario (MX + RM (3)); Eco TV+ CA125 (1) Salpingooforectomia bilateral profiláctica (2) Detección precoz de cáncer de próstata (2) RAD51C (n=1) Detección precoz de cáncer de ovario STK11 (n=1) Colonoscopia y endoscopia con cápsula SDHB (n=2) Seguimiento detección precoz de paraganglioma y feocromocitoma PTEN (n=1) No adherencia a seguimiento por otras comorbilidades sociales La 9 de los familiares y 1 probando Describir únicamente el numero de estudios en familiares, no en probandos

12 RESULTADOS: Impacto psicológico MICRA
MICRA: test psicológico validado que mide el impacto del estudio genético relacionado con cáncer (rango de puntuación 0-105) CASOS: N=11 CONTROLES: N=22 Recordando el objetivo 3 del se administrado la escala MICRA para evaluar el impacto psicológico del resultado del estudio genético donde se obtiene una puntuación global que corersponde al impacto psicologico general asi como una subescala de incertidumbre y de distres (malestar psicológico), en 11 casos (corresponden a los estudios directos independientemente del resultado y 22 controles que corresponden a personas que se han realizado estudio genético directo en contexto de sospecha clínica de síndrome de predisposición hereditaria al cáncer. Een esta grafica podemos ver la distribución de la puntuación del MICRA en el eje vertical, en los casos (azul) y en los controles (naranja). Se puede apreciar que la puntuación en los casos es mas alta respecto a los controles y esto es estadísticamente significativa. Lo que significa que las personas que se realizan un estudio genético sin historia familiar de cáncer tienen un impacto pscicológico post estudio genético superior a las personas que no la tienen Aunque se observan diferencias estadisticamente significativa debemos recordar que la N es pequeña, para poder hacer cloncusiones robusta

13 RESULTADOS: Impacto psicológico MICRA
distrés distrés Esto se mantien en las subescalas del MICRA de incertidumbre y malestar psicológico Mantieniéndose puntuación mas elevada en las personas que no tienen historia familiar respecto a las que si la tienen Rango de puntuación (0-45) Rango de puntuación (0-40)

14 RESULTADOS: Impacto Psicológico. Cuestionario
100% considera que debe haber asesoramiento genético cuando se reportan los resultados del exoma y consideran que el estudio genético es beneficioso para su manejo médico 92% de los familiares volvería a realizar el estudio genético Todos los participantes reportan como mayor beneficio del estudio genético la posibilidad de iniciar un programa de detección precoz o prevención del cáncer

15 CONCLUSIONES El 95% de los pacientes (o sus representantes legales) que realizan análisis de exoma desean recibir información de los HS En 3% de los exomas se identifican HS en genes de susceptibilidad al cáncer La identificación de HS en los GSC ha permitido iniciar seguimiento de detección precoz/prevención del cáncer en todos los portadores, a excepción de un caso (PTEN) El asesoramiento genético se evalúa como indispensable para reportar resultados del exoma clínico Se ha observado una puntuación más elevada en la escala MICRA en los familiares testados post-HS comparado con los familiares testados por historia familiar de cáncer. Se necesita un estudio de validación en una cohorte mayor

16 AGRADECIMIENTOS Pacientes y familiares
Guillermo Villacampa (apoyo estadístico) Equipo de asesoras genéticas del Área de Genética Clínica y Molecular: Clara Serra, Anna Abulí, Marta Codina, Eulalia Rovira Equipo Cáncer Hereditario Servicio Oncología Médica