Generalidades en diabetes

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1 Generalidades en diabetes
CURSO AVANZADO DE PREVENCIÓN, DIAGNOSTICO TEMPRANO Y TRATAMIENTO DE DIABETES MELLITUS Generalidades en diabetes Dra. Gabriela Jiménez Encalada

2 CODiabetes Un grupo de enfermedades metabolicas caracterizadas por hiperglicemia, como resultado de defectos en los siguientes mecanismos: Secrecion de la insulina, y/o Accion de la insulina OMS, 1999

3 CONCEPTOS Prediabetes
Condición en la cual los niveles de glicemia son mas altos que los valores normales pero no lo suficiente para establecer diagnostico de diabetes. Sindrome Metabólico Sindrome de INSULINORESISTENCIA, es un grupo de rasgos y condiciones médicas relacionados al sobrepeso y obesidad que incrementa el riesgo de enfermedad cardiovascular y diabetes tipo 2. “Prediabetes and Insulinresistance”National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases 2009

4 INSULINA PROTEINA DE 51 AA. CADENAS ALFA Y BETA ENLAZADAS POR PUENTE DISULFURO SEGREGADA POR CEL B PRECURSORES: PRO INSULINA Y PEPTIDO C.(cantidades iguales) + GLUCOSA SOMATOSTATINA AA(ARGININA-LEUCINA-LISINA) CATECOLAMINAS AC. GRASOS LIBRES GH SIST. PARASIMPATICO CORTISOL GLP1 (péptido simil glucagón) E2-PGEST GIP (PEPT. INHIBIT GASTRICO)

5 INSULINA: MECANISMO DE ACCIÓN

6 SECRECION DE INSULINA

7 INSULINA:FUNCIONES

8 Diabetes Mellitus: Clasificación Etiológica
Tipo 1 Tipo 2 Otros defectos especificos Defectos genéticos en la función de las células β Defectos genéticos en la función de la insulina Endocrinopatías Enfermedades del páncreas exocrino Inducida por drogas o químicos Diabetes Gestacional

9 Diabetes Mellitus: Clasificación Etiológica
Tipo 1 Destrucción de las cél-β con deficiencia absoluta de insulina Tipo 2 Insulinoresistencia Defecto progresivo en la secreción de insulina Otros tipos específicos Defectos genéticos en la función de las cél-β Defectos genéticos en la función de la insulina Endocrinopatías Enfermedades del páncreas exocrino Inducida por drogas o químicos Gestational Insulinoresistencia con disfunción de las cel-β durante el embarazo

10 Diabetes Mellitus Tipo 1
Definición: Diabetes caracterizada por destrucción de las cél-b pancreáticas → deficiencia absoluta de insulina Epidemiología: Prevalencia del 5-10% de diabetes Edad de presentación: Tipicamente se presenta antes de los 30 años (adolescentes), pero puede ocurrir a cualquier edad.

11 Autoinmunidad Islote: Caracteristicas Tempranas
T1DM en infancia temprana (edad <10 años): La mayoría con 1er signos de autoinmunidad a los 2 años de edad. La mayoría desarrolla múltiples autoanticuerpos anti islote. T1DM en infancia tardía: Desarrollo tardío de autoanticuerpos Progresion lenta a multiples anticuerpos Autoanticuerpos: IAAs (anti-insulin) – usualmente el primero en detectarse Anti GAD(anti-glutamic acid decarboxylase) – con IAA, antes o después IA-2 (insulinoma-associated protein 2) y el IA-2β generalmente posterior a los anteriores Usualmente persiste con fluctuaciones significativas en el título de anticuerpos durante la fase pre-diabetica Achenbach et al Diabetes December 2005 vol. 54 no. suppl 2 S25-S31 Achenbach et al Diabetes December 2005 vol. 54 no. suppl 2 S25-S31

12 Factores que Afectan la Progresión a enfermedad
Genes Ambiente Edad Características de los anticuerpos Achenbach et al Diabetes December 2005 vol. 54 no. suppl 2 S25-S31

13 Factores que Afectan la Progresion a enfermedad
Historia de familiares de 1st grado con T1DM HLA clase II region en cromosoma 6 Contribuye mas del 50% del riesgo genético Fuerte asociacion con haplotipos HLA DR3-DQ2 and DR4-DQ8 Numero variable de repeticiones en tandem (VNTR) en el gen de insulina (INS) región promotora(IDDM2) Protector contra el desarrollo de ciertos anticuerpos Genes Ambiente Edad Características de los anticuerpos Achenbach et al Diabetes December 2005 vol. 54 no. suppl 2 S25-S31

14 Factores que Afectan la Progresion a enfermedad
No hay un factor aislado identificado. Datos parciales y conflictivos. Dieta Proteínas de leche de vaca durante el primer mes de vida. Introducción temprana de cereales como el gluten. Lactancia de corta duración (protector) Viral Alguna evidencia de alta prevalencia de T1DM en niños con rubeola congenita e infecciones agudas de enterovirus. Genes Ambiente Edad Caracteristicas de los anticuerpos Achenbach et al Diabetes December 2005 vol. 54 no. suppl 2 S25-S31

15 Factores que Afectan la Progresion a enfermedad
Genes Ambiente Edad Caracteristicas de los anticuerpos Presencia de multiples autoanticuerpos anti islote : Progresion más rápida si se presenta dentro del primer año de vida que en años posteriores Achenbach et al Diabetes December 2005 vol. 54 no. suppl 2 S25-S31

16 Factores que Afectan la Progresion a enfermedad
Genes Ambiente Edad Caracteristicas de los anticuerpos Progresion mayor está asociado con: Magnitud de la respuesta autoimmune Alta afinidad de anticuerpos Respuesta mayor a los anticuerpos (numero de epitopes de anticuerpos) Achenbach et al Diabetes December 2005 vol. 54 no. suppl 2 S25-S31

17 Patogenesis de Diabetes Tipo 1
Disregulacion Inmune Disparadores ambientales y reguladores Pérdida de la primera fase de la respuesta de insulina Interacciones entre susceptibilidad y resistencia a alteraciones genéticas -cell Mass Intolerancia a la glucosa Sensibilidad variable de las cel- a la lesión por insulitis Diabetes establecida Pre-diabetes Tiempo Adapted from Atkinson MA, Eisenbarth GS. Lancet. 2001;358:221

18 Fisiopatología de Diabetes Tipo 1
Pérdida de la masa de cel- Insuficiente insulina endogena Deficiencia absoluta de insulina ADA. Diabetes Care. 2003;26(suppl 1):S5

19 Diabetes Mellitus Tipo 2
Definicion: Caracterizada por grados variables tanto de insulino deficiencia e insulino resistencia Epidemiología: La causa más común de diabetes (90-95%) Usualmente diagnosticada en adultos luego de los 30 años, pero puede ocurrir a cualquier edad Su incidencia aumenta paulatinamente en edades más tempranas

20 Diabetes Mellitus Tipo 2: Patogenesis
Multifactorial: Susceptibilidad genética Factores ambientales: Obesidad (especialmente central) Disminución de la actividad física Nutricion Fármacos

21 Diabetes Mellitus Tipo 2: Patogenesis
Genetica: No está reconocida una relación con HLA, pero Descendencia de padres con diabetes tipo2: 15% desarrollan diabetes Tipo 2 30% desarrollan IHC > 90% indice de concordancia entre gemelos monocigóticos cuando uno tiene la enfermedad

22 Diabetes Mellitus Tipo 2: Patogenesis
Envuelve tanto: Disfunción de cel- Insulinoresistencia Periférica

23 Resistencia a la insulina
Diabetes Mellitus Tipo 2: Patogénesis Genes Genes Resistencia a la insulina Disfunción / falla de las células-  Medio ambiente  Medio ambiente IHC IHC Diabetes Tipo 2 Lipotoxicidad de la glucosa Reaven GM. Physiol Rev. 1995;75: DeFronzo RA. Med Clin N Am 2004; 88:787–835

24 Patogénesis de la Diabetes Tipo 2
 Insulino resistencia Genes Obesidad  Actividad Física Envejecimiento Insulina Secreción  β-cell function Glucotoxicidad Lipo-toxicidad Depósito Amiloide Insulina Acción Hiperglicemia

25 X INSULINORESISTENCIA Defectos Receptor y Postreceptor
Producción Glucosa Incrementada Utilización Insuficiente Glucosa X  Glucosa Tejidos Periféricos (músculo esquelético) Hígado Páncreas Alteración en la secreción de Insulina DeFronzo et al. Diabetes Care. 1992;15:

26 METABOLISMO DE LA GLUCOSA
“New Insights into Glucose regulation” Diabetes Educator 2006

27 Hiperglicemia en Diabetes Tipo 2

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29 Historia Natural de la Diabetes
Insulino Resistancia Nivel de Insulina Pre Diabetes Síndrome Metabólico Producción de Incretina -15 -10 -5 5 10 15 20 25 30 Años Historia de Diabetes

30 Inflamación: El rol de la grasa abdominal
The adipose tissue plays a key role for the insulin resistance and dysregulated state seen in obesity and the Metabolic Syndrome. Adipose cell enlargement in obesity induces a proinflammatory state in the tissue with infiltration of macrophages. The increased tissue levels of cytokines (like TNF[alpha], IL-6, IL-8, MCP-1) further promote a proinflammatory state, impair the normal differentiation of the preadipocytes, alter the pattern of secreted adipokines by the adipose tissue (eg, reducing adiponectin secretion), and induce insulin resistance locally and in other peripheral tissues. Insulin resistance in the adipose tissue also augments the proinflammatory state because insulin exerts antiinflammatory effects.

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32 Tejido adiposo en la Obesidad Los Macrofagos son la mayor fuente de citoquinas pro inflamatorias
Macrophages provide a link to inflammation, but the signal that induces the monocytes to migrate into the adipose tissue and the cells in the tissue to produce chemoattractants is still poorly understood. However, the increased concentration of free fatty acids associated with adipose cell enlargement might generate a condition of ER stress and, thereby, activation of JNK and NF[kappa]B. This, in turn, can lead to the induction of MCP-1 by the adipose tissue cells and, thus, monocyte migration into the tissue. Figure 1 summarizes the sequence of events associated with obesity. Gustafson: Arterioscler Thromb Vasc Biol, 27(11): , 2007

33 Rol de los Acidos Grasos y Adipocinas en la Patogénesis de la Insulinoresistencia
 Vasoconstricción  Relajacion Vasculatura  Insulinoresistencia Central (Obesidad visceral)  AGL & Adipocinas  PHG  TG  Secreción de Insulina Modified from Caballero AE. Current Diabetes Reports 2004;4:

34 Aterosclerosis acelerada Hipertrigliceridemia Decremento HDL-C
Obesidad-Insulino Resistencia y Aterosclerosis Aterosclerosis acelerada Diabetes Hiperinsulinemia Intolerancia a los hidratos de carbono Hipertrigliceridemia Decremento HDL-C Hipertensión esencial Insulinoresistencia

35 Obesidad e Insulino Resistencia
Relación entre grasa abdominal central e insulinosensibilidad Ruderman et al, Diabetes 47: , 1998

36 Obesidad abdominal y Sindrome Metabolico
Factores asociados a obesidad central en la población de Gualaceo-Chordeleg, 2016. Variable Obesidad central RP IC 95% P valor Si No N= 204 N= 46 Hipertrigliceridemia: 100 (86,2%) 104 (77,6%) 16 (13,8%) 30 (22,4%) 1,11 0,99-1,24 0,055 c-HDL bajo: Si (total) No (total) 86 (93,5%) 118 (74,7%) 6 (6,5%) 40 (25,3%) 1,25 1,12-1,39 0,000* Si (hombres) No (hombres) Si (mujeres) No (mujeres) 11 ((91,6%) 64 (67,3%) 75 (93,8%) 54 (85,7%) 1 (8,3%) 31 (32,6%) 5 (6,2%) 9 (14,3%) 1,63 1,09 1,09-1,69 0,97-1,22 0,042* 0,061 Glicemia de ayunas alterada: 36 (97,3%) 168 (78,9%) 1 (2,7%) 45 (21,1%) 1,23 1,12-1,34 0,003* Hiperuricemia: 8 (88,9%) 196 (81,3%) 1 (11,1%) 45 (18,7%) 0,86-1,38 0,482 Prevalencia y factores asociados a obesidad central en Gualaceo – Chordeleg. Ojeda, Ojeda, Jiménez, 2016.

37 Diabetes Mellitus Tipo 2: Patogénesis
Insulinoresistencia: Exacerbado por obesidad, falta de actividad física, medicación (ej. glucocorticoides) Existe por años antes del desarrollo de la hiperglicemia Disfunción de cel-: Las cel- cronicamente expuestas a hiperglicemia se convierten progresivamente en menos eficientes en la respuesta a cambios en la glucemia. Al pasar el tiempo, muchos pacientes con diabetes Tipo 2 pierden masa de cel-

38 La diabetes es precedida por un estado de hiperglucemia
postprandial, denominado tolerancia alterada a la Glucosa. Tolerancia alterada a la glucosa Normo- glucemia Diabetes mellitus GA GPP* <100 mg/dl <140 mg/dl <100 mg/dl mg/dl 126 mg/dl ó  200 mg/dl *120 min tras 75 g de glucosa al 20% p.o

39 Reducción de Función de Cel- y Progresión de la Diabetes: UKPDS
100 75 -Cell Function (%) 50 IHC Hiperglicemia en ayunas Diabetes Tipo 2 Fase I Diabetes Tipo 2 Fase III 25 Diabetes Tipo 2 Fase II -12 -10 -6 -2 2 6 10 14 Years from Diagnosis Dashed line shows extrapolation forward and backward from years 0 to 6 based on HOMA data from UKPDS. Lebovitz H. Diabetes Rev. 1999;7(3): UKPDS 16. Diabetes. 1995;44:

40 Masa de Cel-β Esta Disminuída en Pacientes Obesos con GAA y con Diabetes Tipo 2
3.0 2.5 *P<0.05 vs NGT †P<0.001 vs NGT 2.0 * b-Cell Volume (%) 1.5 † 1.0 0.5 IHC (n=31) GAA (n=19) Type 2 Diabetes (n=41) Butler A, et al. Diabetes. 2003;52:

41 Diabetes Tipo 2: Disfunción de la célula Beta, fatiga, falla.
Hiperinsulinemia Compensatoria Disfuncion Temprana Deficiencia relativa Insulinemia Deficiencia ABSOLUTA INSULINOPENIA Reversible up to a point of no return then inexorable decline Due to glucose and lipotoxicity + intrinsic progression (?) Absolute insulin deficiency (Insulinopenia) Fasting hyperglycemia

42 Alteraciones de la Función de las Células β en la Diabetes Mellitus Tipo 2
Alteración del patrón de secreción oscilatoria Disminución/ausencia de la primera fase de secreción Segunda fase inadecuada ( ó ) Aumento de la secreción de proinsulina Reversibilidad seguida de irreversibilidad de los cambios secretorios inducidos por gluco/lipotoxicidad

43 Múltiples Factores Pueden Determinar la Declinación Progresiva de la Función de las Células-b
Hiperglucemia (toxicidad por glucosa) Resistencia a la insulina Disfunción de las células- (antecedentes genéticos) Proteína glucosilación Lipotoxicidad FFA, TG elevados Depósito de amiloide

44 Historia Natural de la Diabetes
Insulino Resistancia Nivel de Insulina Pre Diabetes Síndrome Metabólico Producción de Incretina -15 -10 -5 5 10 15 20 25 30 Años

45 Otros tipos de Diabetes
Defectos genéticos en la función de la célula beta (MODY 1 – 7 ) Defectos genéticos en la acción de la insulina (Insulinorresistencia tipo A, Leprechaunismo, Síndrome de Rabson-Mendenhall, Diabetes lipoatrófica) Enfermedades del Páncreas exocrino (Pancreatitis, Trauma, neoplasias, Fibrosis Quística, Hemocromatosis, Pancreatopatía Fibrocalculosa) Endocrinopatías ( Acromegalia, Síndroma de Cushing, Glucagonoma, Feocromocitoma, Hipertiroidismo, Somatostatinoma, aldosteronoma) Inducida por drogas o agentes químicos (Glucocorticoides, Hormonas Tiroídeas, Agonistas beta adrenérgicos, Tiazidas, Pentamidina, L -asparaginasa) Formas infrecuentes de DM mediada inmunológicamente (Síndrome de Stiff-man, Anticuerpos antireceptor de Insulina) Otros síndromes genéticos ocasionalmente asociados a Diabetes ( Down, Klinefelter, Turner, Wolfram, Distrofia miotónica, Porfiria)

46 MODY Diabetes de tipo adulto que comienza en la juventud. (< a 25 años) No requieren insulina Defecto primario en la función de las células beta. MODY 1:Gen factor nuclear del hepatocito HNF 4a MODY 2: GLUCOKINADA MODY 3: HNF 1a MODY 4: FACTOR 1 promotor de insulina IPF 1 MODY 5: Factor nuclear del hepatocito HNF 1b. MODY 6: neuro d1.

47 MODY 2 DIABETES GESTACIONAL
Forma mas frecuente. (64%) Inicio prepuberal. Mutación del gen de la Glucokinasa con disminución de su actividad fosforiladora. No desarrollan complicaciones macro ni microvasculares. Disminución en el umbral de glucosa para estimular la secreción de insulina. Principalmente en estados postprandial DIABETES GESTACIONAL Intolerancia a la glucosa que se inicia o reconoce durante el embarazo. Se desarrolla habitualmente entre 2º y 3º trimestre de embarazo.

48 Factores de riesgo 1. Personas con índice de masa corporal (IMC) ≥ 25kg/m2 , menores de 45 años y uno o más de los siguientes factores: - Perímetro de la cintura ≥ 80 cm en mujeres y ≥ 90 cm en los hombres. Triglicéridos > 250 mg/dL ó HDL < 35 mg/dl. Antecedentes familiares en primer y segundo grado de diabetes mellitus tipo 2. Sedentarismo (actividad física semanal < 150 Antecedente de diabetes gestacional de la madre o el producto. minutos). Adultos con escolaridad menor a la educación primaria. Antecedente de parto con producto ≥ 4 kg (8.8 libras) ó ≤ 2500 gramos. Acantosis nigricans. Hipertensión arterial (HTA) ≥ 140/90 mmHg o en terapia farmacológica para la HTA. Mujeres con historia previa o con síndrome de ovario poliquístico. 2. Personas mayores de 45 años 3. Diagnostico de Prediabetes

49 Pesquisaje y Diagnóstico
?Cómo identificar a los pacientes con sindrome metabólico y prediabetes? ¿Qué pruebas solicitar para diagnóstico de prediabetes y sindrome metabolico? ¿Qué intervenciones puedo realizar para prevenir el desarrollo o complicación de la prediabetes y sindrome metabólico?

50 Pesquisaje: qué examen realizar?
valor predictivo positivo de 22,2% y un valor predictivo negativo del 95,1%

51 Glucosa Sérica en ayunas
Diagnóstico Glucosa Sérica en ayunas Glucosa 2hrs PTOG Glucosa Sérica al azar A1c (%) NORMAL < 100 < 140 < 5.7% Glucosa Alterada en Ayunas (GAA) % Intolerancia a los Hidratos de Carbono (IHC) DIABETES > 126 > 200 + síntomas > 6.5% PREDIABETES ADA Standards of Medical Care Diabetes Care 2010

52 Factores de Riesgo para DBT2
Una o mas condiciones de riesgo Cuestionario de detección precoz de factores de riesgo FINDRISK Positivo si ≥ 12 pts Glucemia Venosa en ayunas ≤ 100 mg/dl Normal 100 – 125 mg/dl Repetir determinacion Glucosa Alterada en ayunas PTOG ≤ 140 mg/dl Glucosa alterada en ayunas 140 – 199 mg/dl Intolerancia a los Hidratos de Carbono ≥ 126 mg/dl Diabetes Negativo si ≤11 pts Reevaluar en 3 años

53 DIABETES: Diagnóstico
Glucosa Sérica en ayunas Glucosa 2hrs PTOG Glucosa Sérica al azar A1c (%) DIABETES > 126 > 200 + síntomas > 6.5%

54 Estandar de tratamiento
Metas Control Glucémico: A1C* < 7% Glucosa Preprandial – 130 mg/dl Pico de Glucosa Postprandial <180 mg/dl Tensión Arterial: < 130/80 mm Hg Lípidos: LDL < 100 mg/dl Triglycerides <150 mg/dl HDL > 40 mg/dl ADA. Diabetes Care, 2018.

55 MUCHAS GRACIAS