MR2 Elvira del Rosario Cienfuegos Rojas Hosp. Nac. Doc. MN San Bartolomé.

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1 MR2 Elvira del Rosario Cienfuegos Rojas Hosp. Nac. Doc. MN San Bartolomé

2 Introducción Del 1 a 3 % de mujeres diagnosticadas con cáncer de cérvix son gestantes o puérperas en el momento del diagnóstico. Alrededor de la mitad de casos son diagnosticados en el periodo prenatal, la otra mitad en los 12 meses posteriores al nacimiento. Nguyen C. Montz FJ, Bristow RE, Management of stage I cervical cáncer in pregnancy. Obstet Gynecol Surv 2000; 55:633 Aproximadamente en 5 de cada 10.000 embarazos se descubre un carcinoma invasivo del cuello uterino. El índice de detecciones ha aumentado desde la introducción de los extendidos citológicos de rutina. A pesar de todo el carcinoma in situ ocurre con una frecuencia 3 veces mayor que el cáncer invasivo durante el embarazo

3 Cáncer de Cérvix es uno de los más comunes en la gestación, con una incidencia de 0.8 a 1.5 casos por 10 000 nacimientos. Detectándose Cáncer in situ en uno de cada 750 embarazos. El curso y pronóstico de la enfermedad en pacientes gestantes es similar a pacientes no gestantes. Crearman WT, Cancer and pregnancy. Ann NYA Acad 2001 EPIDEMIOLOGIA

4 Introducción En la actualidad no hay ensayos grandes aleatorizados sobre los cuales se realicen recomendaciones para el cuidado de gestantes con el diagnóstico de cáncer de cérvix. Por lo que el manejo se basa sobre evidencia de ensayos en mujeres no gestantes, hallazgos de estudios observacionales de mujeresgestantes.

5 I N TRODUCCIÓN El estadío de cáncer. El deseo de continuar la gestación. El riesgo de modificar o retrasar la terapia durante la gestación. El tratamiento debiera ser individualizado

6 Pr esentación clínica PAP no parece diferir en pacientes gestantes y no gestantes (Karam 2014, Morimura et al 2012). En general, el índice de anormalidades citológicas entre pacientes obstétricas ha sido reportado en 5 a 8 % y es similar a la población No gestante.

7 PRESENTACIÓN CLÍNICA SIGNOS y SÍNTOMAS depende del estadio y el tamaño de la lesión. En dos series, todas las pacientes en estadio IA y el 50% en estadio IB están asintomáticas en el momento del dx, y se detectaron con el Screening. Gestantes con estadio IB sintomáticas: 50% Sangrado vaginal, flujo vaginal Gestantes con estadíos más avanzados Dolor pélvico, anemia crónica, dificultad para respirar, dolor en los flancos. (similar a la gestación)

8 Lesión detectada tempranamente puede estar limitada por los cambios cervicales normales en la gestación: ectropion, edema estromal. Una reacción decidual normal del cérvix puede parecerse aun Carcinoma. PRESENTACIÓN CLÍNICA

9 Aumento de diámetro del cérvix (hiperplasia del tejido, decidualización estromal) Eversión del canal endocervical: Mediada por estrógenos Más activo en el segundo trimestre. Metaplasia escamosa asociada Aumento de papilas endocervicales con epitelio “acetoblanco” CAMBIOS HISTOLÓGICOS EN EL CÉRVIX DE LA GESTANTE

10 Mujeres con hallazgos clínicos Citologia cervical (PAP) para excluir el dx, Ca cérvix en gestantes con sangrado vaginal anormal. Lesion sospechosa de malignidad tiene que ser biopsiada Mujeres con citología cervical anormal Mujeres menores de 20 años tiene alta prevalencia de infeccion PVH y menor prevalencia de pruebas citologicas anormales( ASCUS- LIEBG). Resolucion espontanea es del 90% Riesgo de Cancer invasor es muy bajo. Colposcopia puede ser omitido. PAP debe repetirse en el postparto. EVALUACIÓN DIAGNÓSTICA

11 Evaluación diagnostica En mujeres mayores de 20 años: ASCUS y LIEBG: manejado como pacientes no gestantes, con la excepción de que se difiere la colposcopia en al menos 6 semanas postparto Mujeres con citología cervical anormal Colposcopia es recomendado: Mujeres adolescentes y no adolescentes: Celulas escamosas atípicas en las que no pueden ser excluidos LIE-AG, células glandulares atípicas.

12 MANEJO  La visita prenatal inicial brinda una oportunidad ideal para el screening del cáncer del cuello uterino. La citología cervical es segura y confiable en el embarazo, la colposcopia ha evolucionado hasta convertirse en un método ideal para la evaluación de la citología cervical anómala en la paciente embarazada.  La conización cervical pocas veces está indicada durante el embarazo. En la mayoría de las pacientes el diagnóstico y el tratamiento adecuados provienen de la combinación de la evaluación citológica y biopsias dirigidas por colposcopia. Las que se someten a una conización durante el embarazo pueden enfrentarse a un riesgo aumentado de hemorragia posoperatoria, aborto, inicio prematuro del trabajo de parto, incompetencia cervical y distocia cervical

13 Influencia del embarazo sobre el carcinoma Influencia del carcinoma sobre el embarazo Etapa del embarazo en el momento en que se detecta el carcinoma.

14 CARCINOMA IN SITU El tratamiento del carcinoma in situ no requiere ninguna modificación específica del curso del embarazo ni de la resolución del embarazo. Una vez identificada la lesión mediante colposcopia y una biopsia dirigida, se debe permitir el parto por vía vaginal. El tratamiento de la lesión in situ se puede postergar sin peligro hasta los 3 a 6 meses del posparto. CARCINOMA MICROINVASIVO En el carcinoma microinvasivo durante el embarazo, el tratamiento se puede postergar si se hace un atento monito- reo colposcópico del cuello hasta que se produzca el parto vaginal o abdominal de un feto a término, según las indicaciones obstétricas. El tratamiento preferible, que es la histerectomía simple con conservación de los ovarios se puede postergar hasta las 8 a 10 semanas del posparto. CARCINOMA INVASIVO Primer Trimestre. En general, la elección del tratamiento es la misma que en la no embarazada. Solo se recomienda la histerectomía radical de Wertheim con disección de los ganglios pelvianos en el estadio Ib y quizás el estadio Ha incipientes. Los estadios más avanzados requieren irradiación completa de la pelvis. Segundo trimestre. Cuando se detecta un cáncer cervical invasivo al comienzo del segundo trimestre, no se debe tardar en hacer el tratamiento definitivo. Primero se hace irradiación externa para provocar el aborto espontáneo y luego se hace irradiación intracavitaria una vez que el útero y el cuello uterino han involucionado y el riesgo de infección es menor (1) Tercer trimestre. Cuando el carcinoma invasivo se detecta en el tercer trimestre o poco antes, en particular entre las 26 y 28 semanas de la gestación, se puede postergar el tratamiento hasta las 34 a 36 semanas para que el feto tenga buenas probabilidades de sobrevivir.

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16 INTRODUCCIÓN Conjunto de procesos benignos y malignos poco habituales, derivados de una proliferación anormal del trofoblasto de la placenta humana (hiperplasia) y del genoma paterno, con una contribución materna ocasional. Benignas: Mola hidatidica Mola completa Mola parcial. Malignas: Mola invasora Coriocarcinoma Tumor del sitio placentario.

17 CLASIFICACIÓN 1.Mola Hidatiforme  80%  Mola completa  1-3 /1000  Mola parcial  3/1000 2.Neoplasia Trofoblástica Gestacional  Mola invasiva  15%  Coriocarcinoma  5%  Tumor trofoblástico del sitio placentario  Tumor trofoblástico epiteloide

18 1:1000 embarazos en EU y Europa Más frecuente en Asia 15 años ó menos 45 años ó más (10 veces mayor que en mujeres de 20 a 40 años) Mola previa Page 18

19 EPIDEMIOLO GÍA Incidencia: EEUU y Europa: 0,57 – 1,1 /1000 embarazos Asia: 2 /1000 embarazos Chile: 1,4 – 1,6 /1000 embarazos Factores de riesgo establecidos: Extremos de la edad materna ( 40) 1,9 veces mayor para las mujeres >35 y <21 años 7,5 veces mayor para las mujeres >40 años Embarazo molar previo 10-20 veces el riesgo de la población en general Mutaciones genéticas (gen NLRP7 cromosoma 19q) Ascendencia asiática Historia de aborto espontáneo (2-3 veces mayor riesgo) Relación inversa con la ingesta de β-caroteno y grasas animales

20 MOLA HIDATIFORME

21 Mola Hidatiforme (Embarazo Molar) Proliferación trofoblástica Edema del estroma velloso Anormalidades de vellosidades coriónicas En cavidad uterina, oviductos, ovario Completas o parciales Si hay o no feto o elementos embrionarios Page 5

22 MOLA COMPLETA Aparición: 11-25 SDG (16) Sangrado vaginal 97% Tamaño uterino mayor 50% Hiperemesis gravídica 25% Hipertensión 25%Hipertiroidismo 7% Útero de menor tamaño de acuerdo a las SDG 33% Engrosamiento ovárico secundario (quistes teca- luteinicos) 25-35% B-hCG >50 000 mUI/ml Ecografía: tormenta de nieve.

23 ANATOMIA PATOLOGICAVellosidades aumentadas de tamaño, edematosas: aspecto racimo de uvasFalta de tejido embrionarioGestacion gemelar: existe un feto normal y una mola. MOLA HIDATIDICA COMPLETA

24 Vellosidades coriónicas son una masa de vesículas claras Tamaño varía Degeneración hidrópica y edema del estroma velloso Ausencia de vasos sanguíneos en las vellosidades edematosas Proliferación del epitelio trofoblástico en grado variable Ausencia de feto y amnios Page 5 Obstetricia de Williams, 22a Edición, Mc Graw Hill

25 MOLA HIDATIDICA COMPLETA Histológica:Degeneración hidrópica de las vellosidadesDegeneración trofoblastica variable.Inmunohistoquimica: tinción difusa para hCG tinción moderadamente difusa hPL tinción focal para FAP

26 MOLA HIDATIFORME COMPLETA Androgénesis 85% 46XX Ambos cromosomas del padre El óvulo se fecunda por un espermatozoide haploide que duplica sus propios cromosomas después de la meiosis Los cromosomas del óvulo faltan o están inactivos Page 9 Obstetricia de Williams, 22a Edición, Mc Graw Hill

27 MOLA HIDATIDICA COMPLETA ANOMALIAS CROMOSÓMICASDiploides con cariotipo 46XX Raro triploides y tetraploides. Genotipo XX Resulta de la duplicación de un pronúcleo paterno haploide en un ovulo vacío que ha perdido su carga cromosómica haploide. 3-13% complemento cromosómico 46XY Dispermia: óvulo vacío es fertilizado con 2 pronúcleos paternos (X y Y)

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29 MOLA HIDATIDICA INCOMPLETA Características clínicas 25 – 74% de embarazos molares Aparición: 9-34 SDG Útero pequeño para la EG Sangrado uterino anómalo 75% Preeclampsia 2.5% hCG sérico son normales o menores a la edad gestacional correspondiente.

30 MOLA HIDATIDICA INCOMPLETA Características histológicas Vellosidades coriales de tamaño normal y otras hidropicas. Cantidad de tejido menor que en la completa. Tejido fetal: muerte embrionaria 8-9 sem. Inmunohistoquimica:tinción focal o moderada hCGtinción difusa hPL

31 MOLA HIDATIFORME INCOMPLETA Cuando los cambios hidatiformes son focales y menos avanzados Se identifica algún elemento de tejido fetal Hay edema de evolución lenta dentro de estroma de vellosidades coriónicas avasculares Hay también vellosidades coriónicas vasculares con circulación fetoplacentaria normal Page 10

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33 MOLA HIDATIFORME INCOMPLETA Triploide (69) 2 complementos paternos y 1 materno XXY 70% casos XXX 20% XYY 3% FecundaciónUn ovulo con 2 juegos haploides procedentes de 2 espermatozoidesÚnico espermatozoide con un complemento diploide 46 XY

34 Generalmente triploide No viable 1 de madre, 2 de padre Malformaciones múltiples Feto Crecimiento anormal 82% restricción simétrica del crecimiento Page 10 Obstetricia de Williams, 22a Edición, Mc Graw Hill

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38 QUISTES DE TECA LUTEÍNICOS En muchos casos de mola hidatiforme los ovarios contienen múltiples quistes de teca luteínica Tamaño varía desde microscópicos hasta 10 cm o más de diámetro Superficie lisa, amarillenta, revestido de células luteínicas 25-60% de los casos Por hiperestimulación de elementos luteínicos debido a las grandes cantidades de hCG secretada por las células trofoblásticas en proliferación Pueden presentar torsión, infarto y hemorragia Page 15

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40 DIAGNÓSTICO EcografíahCGConfirmación HistológicaRx Tórax hemograma, fx renal, glicemia, orina, coagulación, P.hepático, P.tiroideo. Exámenes Generales:

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44 DIAGNÓSTICO: hCG Mola completa: hCG a menudo > 100.000 mUI/mL Mola incompleta: hCG preevacuación >100.000 mUI/mL: <10% Falsos positivos, “hCG Fantasma”: niveles 800 mUI/ml Rx cruzada con Ac presentes en 3-4% de personas sanas Cierta reactividad cruzada del hCG con la hormona luteinizante Para detectar falsos positivos: Determinar el nivel de hCG de orina Solicitar de serie dilución del suero Medición de LH para identificar esta posibilidad y la supresión de la LH con anticonceptivos orales Enviar el suero y la orina de la paciente a un laboratorio de referencia hCG hCG

45 TRATAMIENT O Elegir el método más apropiado de evacuación o Evacuación por aspiración y legrado: Mantener fertilidad o Histerectomia: Paridad cumplida y alto grado de persistencia o Inducción médica e histerotomía: No recomendado “Dado los falsos positivos, la quimioterapia o la cirugía inmediata se debe evitar, y el paciente debe ser controlado a largo plazo con hCG y evitar el embarazo. El tratamiento debe llevarse a cabo sólo cuando hay un aumento sostenido de la hCG o la aparición de la enfermedad clínica manifiesta”

46 Legrado por aspiraciónMás indicado Histerectomía  Si la mujer no desea procrear más se prefiere la histerectomía al legrado por aspiración  Método lógico en mujer de 40 años o más porque este grupo como mínimo presenta 33% neoplasia trofoblástica gestacional  No elimina la posibilidad de enfermedad, pero la reduce Page 18 Obstetricia de Williams, 22a Edición, Mc Graw Hill

47 TRATAMIENT O Gestational trophoblastic disease: Management of hydatidiform mole, UpToDate 2012

48 SEGUIMIEN TO Esencial para detectar secuelas (NTG) 15-20% con mola completa y 5.1% con mola parcial Curva de hCG: Cada 1-2 semanas hasta 3 negativas sucesivas Luego cada mes durante 6 meses Niveles normales aprox. 2 meses post-evacuación ACO durante seguimiento. Estudio anatomopatológico de la placenta y otros productos de la concepción, así como la determinación de hCG 6 semanas después del parto en todos los futuros embarazos.

49 SEGUIMIEN TO hCG preevacuación > 100.000 mUI/mL Crecimiento excesivo del útero (> 20 semanas de tamaño) Quistes tecaluteínicos > 6 cm de diámetro Los pacientes con ≥ 1 de estos signos tienen una incidencia de aproximadamente el 40% de NGT postmolar frente al 4% para los que no tienen ninguno. La probabilidad de desarrollar enfermedad persistente después de la evacuación de una mola completa aumenta con:

50 SEGUIMIENTO

51 NEOPLASIA TROFOBLÁSTICA GESTACIONAL

52 Enfermedad trofoblástica gestacional maligna Mola invasora Coriocarcinoma Tumor trofoblástico de la placenta Page 31

53 25% después de embarazo aparentemente normal 25% después de aborto 50% después de mola hidatiforme Aparece con alguna forma de embarazo o surge después de él Page 31

54 PATOLOGÍA: CORIOCARCINOMA Enfermedad maligna que se caracteriza por hiperplasia trofoblástica anormal y anaplasia, ausencia de vellosidades coriónicas, hemorragia y necrosis Invasión directa al miometrio e invasión vascular ocasionando diseminación a sitios distantes, más comúnmente pulmones, cerebro, hígado, pelvis y vagina, riñones, intestinos y el bazo. 25% de los casos son precedidos de aborto o embarazo ectópico 25% están asociados con embarazos de término o pretermino 50% derivados de mola hidatidiforme, aunque sólo el 2-3% de las mola hidatidiformes progresan a coriocarcinoma

55 CORIOCARCINO MA Forma extraordinariamente maligna Masa de crecimiento rápido que invade el miometrio y vasos sanguíneos, origina hemorragia y necrosis Tumor color rojo oscuro o violáceo, bordes irregulares o friable Si no ataca al endometrio, hay hemorragia temprana, esfacelación e infección de superficie Si invade miometrio pueden llegar a peritoneo Obstetricia de Williams, 22a Edición, c Graw Hill Carcinoma del epitelio coriónico

56 CORIOCARCINO MA Elementos citotrofoblásticos y sincitiales, pero predominan sólo unos u otros Erosión de vasos sanguíneos Al microscopio Columnas y capas de células trofoblásticas penetran los músculos y los vasos sanguíneos Disposición plexiforme o desorganización completa Intercalada con sangre coagulada No tiene trama vellosa (diferencía de mola) Page 31

57 CORIOCARCIN OMA Metástasis en etapas iniciales Transportadas por sangre Pulmones 75% Vagina 50% Vulva, riñones, hígado, ovarios, encéfalo, intestinos 33% quistes ováricos de teca luteínica Page 31

58 PATOLOGÍA: MOLA INVASORA Tumor benigno que surge de la invasión del miometrio de una mola hidatidiforme Aproximadamente el 10-17% de las molas hidatiformes evolucionarán a mola invasora, y alrededor del 15% de estas producen metástasis a pulmones o vagina. Suele diagnosticarse clínicamente y no patológicamente sobre la base de una elevación persistente de hCG después de la evacuación molar y con frecuencia se tratan con quimioterapia sin un diagnóstico histopatológico.

59 Page 39 MOLA INVASORA Generalmente sin metástasis Invasión local Penetran miometrio, peritoneo, parametrio, cúpula vaginal Penetración extensa por parte de células trofoblásticas, incluidas vellosidades completas Proliferación trofoblástica excesiva Obstetricia de Williams, 22a Edición, Mc Graw Hill

60 TUMOR TROFOBLÁSTICO DE SITIO PLACENTARIO  Características clínicas.  Limitado al útero  Metástasis tardía (15%)  Pulmón, hígado, cavidad abdominal, cerebro.  Trofoblasto Intermedio.  β-hCG. Y hLP  Ausencia de VELLOSIDADES CORIALES  Quimiorresistentes.  Tx quirúrgico.

61 EVOLUCIÓN CLÍNICA Hemorragia irregular Continua o intermitente Masiva y repentina Intraperitoneal Subinvolución uterina Lesión inicial metastásica en vagina o vulva A veces no se puede localizar el coriocarcinoma en útero o pelvis, porque desapareció la lesión original y dejó solamente metástasis a distancia Sin tratamiento, el coriocarcinoma es mortal

62 ¿Cuándo sospechar? Hemorragia uterina anormal Crecimiento uterino Ausencia de FC fetal Quistes tecaluteínicos Hiperémesis gravídica HTA gestacional (20 SDG) Niveles altos hGC

63 ULTRASONIDO Patrón difuso ecogénico mixto Presencia de quistes tecaluteínicos Presencia de feto Sospecha de invasión a miometrio

64 HISTOPATOLOGÍA Definitivo Aborto, embarazo término, o pretérmino, embarazo molar con: sangrado uterino anormal y/o síntomas respiratorios o neurológicos

65 Hemograma P. coagulación Fx. Renal P. Hepático Anticuerpos Grupo y Rh hCG LABORATORIOIMAGENOLÓGICO Rx Torax TC Torax TC Abdomen y Pelvis RNM Cebrebro

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67 Meseta hCG para 4 valores consecutivos por más de 3 semanas Aumento de hCG de ≥ 10% para 3 valores por más de 2 semanas Persistencia de hCG seis meses después de la evacuación molar Diagnóstico histopatológico de coriocarcinoma Presencia de enfermedad metastásica Los componentes necesarios para diagnosticar TNG postmolar debe incluir al menos uno de las siguientes:

68 NTG: CLASIFICACIÓN FIGO

69 NTG: CLASIFICACIÓN PRONÓSTICA OMS

70 NTG: TRATAMIENTO El tratamiento se basa en la clasificación por grupos de riesgo definidos por la etapa y la puntuación recien mencionados: Pacientes sin metastasis (estadio I) y de bajo riesgo de metástasis (estadios II y III con puntuación <7): Quimioterapia con un solo agente; tasas de supervivencia cercana al 100%. Pacientes con enfermedad metastásica de alto riesgo (estadio IV y los estadios II-III con puntuación ≥ 7): Tto más agresivo con quimioterapia multiagente ± quimioterapia adyuvante o cirugía para lograr tasas de curación del 80-90%. El uso del sistema de etapificación FIGO es esencial para determinar la terapia inicial y asegurar los mejores resultados posibles con la mínima morbilidad.

71 NTG: TRATAMIENTO BAJO RIESGO

72 NTG: TRATAMIENTO BAJO RIESO Las tasas de curación para NTG no metastásico y bajo riesgo de metástasis se acerca al 100% con el uso de metotrexato en monoterapia inicial o actinomicina D. Aproximadamente el 20% de los pacientes de bajo riesgo desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos, pero más del 90% se curan con el uso monoterapia. Con el tiempo, aproximadamente el 10% de los pacientes requieren quimioterapia combinada con o sin cirugía para lograr la remisión.

73 NTG: TRATAMIENTO ALTO RIESGO

74 Las tasas de curación para NTG de alto riesgo son del 80-90% con la terapia multimodal con quimioterapia intensiva de EMA-CO, junto con la radioterapia adyuvante o la cirugía Aproximadamente el 30% de los pacientes de alto riesgo no responden al tratamiento de primera línea o recaen post remisión. Terapia de rescate con Platino en combinaciones de fármacos, a menudo junto con resección quirúrgica de los sitios del tumor persistente, dará lugar a la curación de la mayoría de estos pacientes de alto riesgo con enfermedad resistente. Incluso los pacientes con metástasis en el cerebro, el hígado y el tracto gastrointestinal tienen una tasa de supervivencia del 75%, 73% y 50% respectivamente.

75 TUMOR TROFOBLÁSTICO DEL SITIO PLACENTARIO Histerectomía con disección de ganglios linfáticos es el tratamiento recomendado debido a la resistencia relativa de estos tumores a la quimioterapia y su propensión a la diseminación linfática La tasa de supervivencia es de aproximadamente 100% para la enfermedad no metastásica y 50-60% para la enfermedad metastásica

76 SEGUIMIENTO POST- TTO Después dela regresión de hCG a la normalidad y la finalización de la quimioterapia, los niveles séricos de hCG deben ser obtenidos en intervalos de 1 mes por 12 meses. El riesgo de recaída es de aproximadamente 3% en el primer año después de completar la terapia, pero es muy bajo después de eso. La anticoncepción se debe mantener durante el tratamiento y durante 1 año después de la finalización de la quimioterapia, de preferencia el uso de anticonceptivos orales. Debido al riesgo de un 1-2% de un segundo caso de enfermedad trofoblástica gestacional en embarazos posteriores, ultrasonido pélvico se recomienda en el primer trimestre de un embarazo posterior para confirmar un embarazo normal

77 SEGUIMIENTO POST- TTO La mayoría de las mujeres reanudan la función ovárica normal después de la quimioterapia y no presentan aumento de la infertilidad. Se aconseja retrasar la concepción un año después del cese de la quimioterapia para no interrumpir la hCG de seguimiento y permitir la eliminación de los óvulos maduros que puedan haber sido dañados por la exposición a los fármacos citotóxicos

78 Quimioterapia: Enfermedad no metastásica o pacientes de bajo riesgo Metrotexato o actinomicina D Enfermedad metastásica de alto riesgo Etopósido, metotrexato, actinomicina D, ciclofosfamida, vincristina Metástasis vaginalesMetástasis pulmonaresMetástasis hepáticasMetástasis cerebrales*Histerectomía

79 GESTACIÓN GEMELAR CON MOLA COEXISTENTE Menos de un 25% de probabilidad de conseguir un hijo vivo (1 / 22.000 a 100.000) Obito fetal (40%) y de parto prematuro (36 %), Cariotipo fetal. Ecografía morfológica fetal para descartar malformaciones. Monitorización seriada de ß-HCG durante la gestación y seguimiento posparto

80 GRACIAS