CALCIOANTAGONISTAS E IVABRADINA

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1 CALCIOANTAGONISTAS E IVABRADINA
Vamos a hablar de dos grupos de fármacos heterogéneos con aplicaciones en la cardiopatía isquémica. Los calcioantagonistas son uno de los primeros fármacos desarrollados en el ámbito de la Cardiología (junto con diuréticos y betabloqueantes) en los años 60 y la Ivabradina es uno de los fármacos que se han incorporado más recientemente al “arsenal terapéutico cardiológico”. Ana García Campos. MIR III Cardiología Tutora: Raquel Marzoa Rivas 13 mayo 2009

2 CALCIOANTAGONISTAS Abernethy DR, Schwartz JB. N Engl J Med. 4;341(19):

3 VERAPAMILO Vasodilatador PAPAVERINA Cronotropo (-) Inotropo (-)
Años 60 Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes En los años 60 se descubrieron las propiedades vasodilatadoras coronarias y cronotropas e inotropas negativas del derivado de la Papaverina (un espasmolítico natural) Verapamilo. Se postuló que esto era debido a la inhibición del acoplamiento excitación-contracción por reducción de la entrada de Calcio al interior del miocito. A partir de ese momento surgieron múltiples moléculas con acción bloqueadora de los canales de calcio de tipo L voltaje dependientes, con estructuras químicas diversas. VERAPAMILO Vasodilatador Cronotropo (-) Inotropo (-) PAPAVERINA Espasmolítico

4 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS
m liso vascular miocardio Inhiben el canal de Calcio dependiente de voltaje tipo L Ca2+ DHP V relajación del m liso vascular < contractilidad miocárdica < automaticidad NS < conductividad NAV D Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ EFECTOS Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Los AC son vasodilatarores potentes, antihipertensivos, antianginosos y antiarrítmicos. MECANISMO DE ACCIÓN COMÚN: Todos los compuestos disponibles actúan inhibiendo los canales de calcio dependientes de voltaje tipo L, induciendo relajación del m liso vascular y efectos inotrópicos y cronotrópicos negativos en el corazón. Los canales L de calcio voltaje dependientes, se componen de varias subunidades: alfa 1, alfa 2, beta, gamma, delta. La subunidad alfa 1 tiene un poro iónico. En sístole (con cada potencial de acción) se abren, entra Ca del ext de la célula e induce la salida de Ca del retículo endoplásmico al citosol. La unión de las moléculas de fármaco AC (DHP y no DHP) a su lugar de unión en la subunidad alfa1 del canal de calcio T hace menos probable que el canal se encuentre abierto y deje entrar calcio en la célula. Disminuyen así la proporción de liberación de calcio sarcoplásmico inducido por el calcio (induciendo así efectos inotropos y cronotropos negativos) - relajación m liso vascular - menor contractilidad miocárdica - reducción de automaticidad de NS - reducción de conductividad de NAV Uso-dependencia: a mayor utilización del canal, mayor efecto/unión del fármaco (Verapamilo y Diltiazem producen mayor bloqueo a FC más rápida). El bloqueo de las DHP es menos frecuencia dependiente. Voltaje-dependencia: bloquean más a potenciales más despolarizados. (lo que ocurre en el NS, NAV, miocardio isquémico y m liso vascular normal). Esto explica que produzcan VD a concentraciones que no deprimen prácticamente la contractilidad miocárdica. Verapamilo (en contraposición a DHP), presenta un importante efecto en la recuperación del canal, lo que hace que tenga un mayor efecto depresor sobre la actividad marcapasos y la conducción. La mayor parte de los AC usados se absorben completamente pero tienen un efecto del primer paso hepático alto. La mayor parte tienen también un tiempo hasta alcanzar la concentración plasmática pico y una vida media cortas. Amlodipino tiene una vida media larga (35-50 h) ANTIANGINOSOS ANTIANGINOSOS VASODILATADORES ¿ANTIATEROGÉNICOS? ANTIHIPERTENSIVOS ANTIARRÍTMICOS Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11 PREVENT  Pitt B et al. Circulation 2000;102: INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335: IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108: ELSA  Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422

5 X X X X X MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS ¿¿ANTIATEROGÉNICOS??
CALCIOANTAGONISTAS ¿¿ANTIATEROGÉNICOS?? X INTACT Nifedipino PREVENT Una hipótesis que se ha barajado desde los años 70 es si los calcioantagonistas pueden tener un efecto inhibidor de la aterogénesis. Debido a que una de los efectos del daño endotelial producido por los lípidos es la alteración en la entrada de Ca en las células, se ha pensado que los fármacos calcioantagonistas puedan tener un efecto protector. También se ha demostrado la inhibición de la migración de células musculares lisas a la íntima. Se han realizado varios estudios que evaluaban la progresión de lesiones angiográficas coronarias, el aumento del índice íntima-media carotídeo y la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes tratados con calcioantagonistas (Nifedipino- INTACT; Amlodipino – PREVENT) frente a placebo. Por el momento no se han demostrado efectos de amlodipino sobre la progresión angiográfica de la aterosclerosis o en la prevención de eventos cardiovasculares (en pacientes con EAC conocida), pero se asocia con un menor número de hospitalizaciones por SCA y de revascularización (PREVENT). Un estudio más antiguo y con menor número de pacientes (INTACT) objetivó una menor aparición de nuevas lesiones angiográficas con Nifedipino (aunque no se observó efecto sobre las lesiones preexistentes) a costa de mayor número de muertes. El estudio CAMELOT que randomizó a pacientes con EAC documentada y TA normal a tomar Amlodipino, Enalapril o Placebo, documentó la ausencia de progresión de la placa en el grupo de Amlodipino en contraposición con los otros dos.  Un estudio (ELSA) comparó la progresión del índice íntima-media en pacientes tratados con Atenolol vs Lacidipino en 4 años, siendo significativamente menor en los pacientes tratados con CaA. (Circulation 2002;106:2422) CAMELOT X Amlodipino X X ELSA X Lacidipino Tulenko TN et al. Am Heart J. 2001;141:S1-11 PREVENT  Pitt B et al. Circulation 2000;102: INTACT Lichtlen PR et al. Lancet 1990;335: IMAGEN: Naghavi M. Circulation 2003;108: ELSA  Zanchetti A et al. Circulation 2002;106:2422

6 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS
ISQUEMIA Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 Las situaciones de isquemia miocárdica se producen cuando existe un desequilibrio entre la oferta y la demanda de O2, que puede ser debido a la disminución de la oferta (disminución del flujo coronario por disminución del flujo diastólico, o por aumento de las resistencias debido a una alteración en la regulación metabólica y neurohumoral, a disfunción endotelial o a fuerzas compresivas; o por disminución de la capacidad de transporte de O2 por la sangre); o a un aumento de la demanda (> FC, > Contractilidad, > tensión en la pared ventricular). La FC es el principal determinante del consumo miocárdico de O2. (la duplicación de la FC lleva a una duplicación en la demanda de O2). La Tensión parietal ventricular viene determinada por la presión en la aorta, la longitud de la fibrilla miocárdica y el diámetro ventricular. OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

7 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS
CALCIOANTAGONISTAS ISQUEMIA Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 Las situaciones de isquemia miocárdica se producen cuando existe un desequilibrio entre la oferta y la demanda de O2, que puede ser debido a la disminución de la oferta (disminución del flujo coronario por disminución del flujo diatólico, o por aumento de las resistencias debido a una alteración en la regulación metabólica y neurohumoral, a disfunción endotelial o a fuerzas compresivas; o por disminución de la capacidad de transporte de O2 por la sangre); o a un aumento de la demanda (> FC, > Contractilidad, > tensión en la pared ventricular). La FC es el principal determinante del consumo miocárdico de O2. (la duplicación de la FC lleva a una duplicación en la demanda de O2). La Tensión parietal ventricular viene determinada por la presión en la aorta, la longitud de la fibrilla miocárdica y el diámetro ventricular. Flujo coronario Transporte de O2 OFERTA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

8 MECANISMO DE ACCIÓN Y EFECTOS
CALCIOANTAGONISTAS Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 Las situaciones de isquemia miocárdica se producen cuando existe un desequilibrio entre la oferta y la demanda de O2, que puede ser debido a la disminución de la oferta (disminución del flujo coronario por disminución del flujo diatólico, o por aumento de las resistencias debido a una alteración en la regulación metabólica y neurohumoral, a disfunción endotelial o a fuerzas compresivas; o por disminución de la capacidad de transporte de O2 por la sangre); o a un aumento de la demanda (> FC, > Contractilidad, > tensión en la pared ventricular). La FC es el principal determinante del consumo miocárdico de O2. (la duplicación de la FC lleva a una duplicación en la demanda de O2). La Tensión parietal ventricular viene determinada por la presión en la aorta, la longitud de la fibrilla miocárdica y el diámetro ventricular. OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

9 NO DIHIDROPIRIDÍNICOS
TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS NO DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Nimodipino Amlodipino Felodipino… Nicaripino FENILALQUILAMINAS Verapamilo BENZOTIAZEPINAS Diltiazem NIFEDIPINO El grupo de los AC DHP (dihidropiridínicos) son más selectivos por las célculas m lisas vasculares  potente efecto vasodilatador. - menor efectos inotropo negativo y electrofisiológico (en presencia de BB o de enf miocárdica, pueden tener efectos depresores cardiacos). - los de efecto corto  causas activación adrenérgica y taquicardia refleja VERAPAMILO Y DILTIAZEM - Efecto en miocardio y sistema de conducción: inotropos negativos, bradicardizantes, prolongan PR DILTIAZEM VERAPAMILO AMLODIPINO

10 NO DIHIDROPIRIDÍNICOS
TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS NO DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Nimodipino Amlodipino Felodipino… Nicaripino FENILALQUILAMINAS Verapamilo BENZOTIAZEPINAS Diltiazem vasodilatación El grupo de los AC DHP (dihidropiridínicos) son más selectivos por las célculas m lisas vasculares  potente efecto vasodilatador. - menor efectos inotropo negativo y electrofisiológico (en presencia de BB o de enf miocárdica, pueden tener efectos depresores cardiacos). - los de efecto corto  causan activación adrenérgica (NA) y taquicardia refleja La caída brusca de la TA puede producir disminución del flujo coronario. VASODILATACIÓN: potentes vasodilatadores por la mayor selectividad vascular. Mayor en lecho coronario, m esquelético ; menor en a renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas, como los pequeños vasos de resistencia. *Amlodipino y felodipino son CaA de 2ª generación de vida media larga. VERAPAMILO Y DILTIAZEM - Efecto en miocardio y sistema de conducción: inotropos negativos, bradicardizantes, prolongan PR) Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo

11 TIPOS CALCIOANTAGONISTAS MIOCARDIO DIHIDROPIRIDÍNICOS vasodilatación
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Nimodipino Amlodipino Felodipino… Nicaripino vasodilatación El grupo de los AC DHP (dihidropiridínicos) son más selectivos por las célculas m lisas vasculares  potente efecto vasodilatador. - menor efectos inotropo negativo y electrofisiológico (en presencia de BB o de enf miocárdica, pueden tener efectos depresores cardiacos). - los de efecto corto  causan activación adrenérgica (NA) y taquicardia refleja La caída brusca de la TA puede producir disminución del flujo coronario. VASODILATACIÓN: potentes vasodilatadores por la mayor selectividad vascular. Mayor en lecho coronario, m esquelético ; menor en a renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas, como los pequeños vasos de resistencia. NIFEDIPINO: acción corta. Primera generación. Actualmente hay preparados de liberación prolongada (OROS…) AMLODIPINO: tercera generación. Acción prolongada. Más lipofílico. Dilatación coronaria y periférica intensa. Ideal para Angina + HTA. Efecto inotropo y cronotropo prácticamente nulo que lo hace útil para angina cr con disfunción VI. Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO

12 TIPOS CALCIOANTAGONISTAS DIHIDROPIRIDÍNICOS vasodilatación -
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes DIHIDROPIRIDÍNICOS Nifedipino Nimodipino Amlodipino Felodipino… Nicaripino Selectividad vascular -lecho coronario -m esquelético -renales -gastrointestinales -cerebrales + - vasodilatación El grupo de los AC DHP (dihidropiridínicos) son más selectivos por las célculas m lisas vasculares  potente efecto vasodilatador. - menor efectos inotropo negativo y electrofisiológico (en presencia de BB o de enf miocárdica, pueden tener efectos depresores cardiacos). - los de efecto corto  causan activación adrenérgica (NA) – lo que hace que cualquier efecto ino o cronotropo negativo sea insignificante - y taquicardia refleja La caída brusca de la TA puede producir disminución del flujo coronario. VASODILATACIÓN: potentes vasodilatadores por la mayor selectividad vascular. Mayor en lecho coronario, m esquelético ; menor en a renales, gastrointestinales y cerebrales. Dilatan tanto las grandes ramas, como los pequeños vasos de resistencia. En el lecho coronario: produce vasodilatación, disminuye la resistencia coronaria, aumenta el flujo sanguíneo coronario y se piensa que promueve el dasarrollo de colaterales. Y esto se ha postulado que se consigue mediante un mecanismo doble: por un lado mediante el bloqueo de la corriente de Ca, y por otro por un aumento en los niveles de NO y bradikinina (protegiendo así mismo, el endotelio del daño isquémico y por reperfusión) *Circulation. 2000;101: Vasodilatación < resistencia coronaria > flujo coronario ¿promueve desarrollo de colaterales? Taquicardia refleja Activación adrenérgica Henry PD et al. Am J Cardiol 1979;44:817 Kitakaze M et al. Circulation. 2000;101:

13 NO DIHIDROPIRIDÍNICOS
TIPOS CALCIOANTAGONISTAS Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes NO DIHIDROPIRIDÍNICOS FENILALQUILAMINAS Verapamilo BENZOTIAZEPINAS Diltiazem VERAPAMILO Y DILTIAZEM - Efecto en miocardio y sistema de conducción: inotropos negativos, bradicardizantes, prolongan PR Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO

14 TIPOS CALCIOANTAGONISTAS MIOCARDIO VERAPAMILO Cronotropismo
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes VERAPAMILO Vasodilatador mucho menos potente que DHP Puede exacerbar IC si disfunción ventricular VERAPAMILO - Vasodilatador mucho menos potente que DHP - Puede exacerbar IC si disfunción ventricular - Enlentece la conducción cardiaca  bradicardia sinusal, distintos grados de BAV Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO

15 TIPOS CALCIOANTAGONISTAS MIOCARDIO DILTIAZEM Cronotropismo
Bloqueador Canales Ca L voltaje-dependientes Mejor tolerado Entre las DHP y el Verapamilo DILTIAZEM Vasodilatador coronario potente mejora flujo coronario (epicárdico, colaterales, miocardio isquémico y N) Vasodilatador periférico ligero Crono/Dromo/Inotropo negativo menos potente que Verapamilo DILTIAZEM  con efectos que se sitúan entre el Verapamilo y las DHP - Potente vasodilatador coronario  aumenta el flujo coronario en aa epicárdicas, colaterales, miocardio sano e isquémico. - ligero vasodilatador periférico. - Enlentece la conducción cardiaca  bradicardia sinusal, distintos grados de BAV (en menor medida que Verapamilo). Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 Cronotropismo Dromotropismo Inotropismo OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO

16 Efecto sobre m liso intestinal
EFECTOS ADVERSOS POR VASODILATACIÓN Efecto sobre m liso intestinal Cefalea Rubor facial Mareos Edema periférico Taquicardia refleja Hipotensión (10% pacientes con Nifedipino de acción corta) Reflujo gastroesofágico Estreñimiento Náuseas (principalmente Verapamilo) BRADICARDIA (Verapamilo y Diltiazem) OTROS (menos frecuentes) Por su efecto vasodilatador (principalmente DHP de acción corta) Por su efecto sobre el m liso intestinal (especialmente Verapamilo) Poliuria, disuria Disfunción eréctil Hipertransaminasemia transitoria Hiperplasia gingival (Verapamilo) HIPERSENSIBILIDAD

17 EFECTOS ADVERSOS BRADICARDIA INTOXICACIÓN HIPOTENSIÓN TRATAMIENTO
Volumen Lavado gástrico / Carbón activo Atropina iv Calcio iv (Gluconato ó Cloruro)  monitorizar calcemia y ECG Glucagón (5 mg / 10 min) AMINAS: Noradrenalina Insulina y Glucosa  Hiperinsulinemia / euglucemia Amrinona  ¡ojo con hipoTA! MEDIDAS INVASIVAS: Marcapasos provisional BIACP Bypass cardiopulmonar Hemodiálisis  no eficaz INTOXICACIÓN  HipoTA (si por Verapamilo/Diltiazem  Bradicardia) TTO:  Mantener la circulación Volumen Lavado gástrico (si 1 ó 2 horas tras la ingesta del fármaco) / Carbón activo Atropina iv (suele ser poco efectiva) Calcio iv (Gluconato cálcico ó Cloruro cálcico)  monitorizar calcemia y ECG Glucagón (5 mg a repetir cada 10 min  se puede iniciar perfusión)  aumenta el AMPc intracelular AMINAS: Noradrenalina  elección inicial Insulina y Glucosa  Hiperinsulinemia/euglucemia Por un mecanismo no conocido los CaA parecen crear una resistencia relativa a la insulina en el miocardio. Este estado, teóricamente, podría superarse con altas dosis de insulina. Poca experiencia clínica. Insulina: Bolo de 0.1 U/kg iv  perfusión U/kg/h Glucosa: g iv en bolo al inicio  perfusión 0.5 g/kg/h  ajustar según glucemia. Amrinona: puede precipitar hipoTA No usar como primera elección, y sólo si se ha inicado terapia con vasopresor y el paciente está moniotrizado (SwanGanz) Marcapasos provisional (no contrarresta los efectos sobre el inotropismo) BIACP (si no hay contraindicación) Hemodiálisis: debido a su gran volumen de distribución (por su importante unión a proteínas), no es eficaz Bypass cardiopulmonar / Circulación extracorpórea Salhanick et al. Drug Saf 2003; 26:65. Abernethy DR. N Eng J Med 1999;341:1447 Barrueto F. Calcium channel blocker intoxication. UpToDate 2006 Greene SL et al. Intensive Care Med Nov;33(11):

18 Murphy JG, Lloyd MA. Mayo Clinic Cardiology Concise Textbook. 3ª ed.
FARMACOCINÉTICA Importante efecto de primer paso hepático FÁRMACO BIODISPONIBILIDAD INICIO DE ACCIÓN V.O. (horas) PICO SEMIVIDA PLASMÁTICA ELIMINACIÓN VERAPAMILO 20-35% 1 1-2 5-12 Renal y hepática DILTIAZEM 40-65% 1-3 5-7 Hepática AMLODIPINO 65-90% 6-12 35-50 NIFEDIPINO 0.5 2-6 6-11 NIFEDIPINO (OROS) 45-70% 2-3 12-15* 10 Los CaA son también un grupo con una farmacocinética heterogénea. Y esto es especialmente importante entre las DHP. Las de vida media corta que producen vasodilatación importante y de instauración rápida, producen taquicardia refleja con más frecuencia que el Amlodipino (de vida media más larga y con menos picos de acción). Se han desarrollado formas de liberación prolongada para contrarrestar la taquicardia refleja en los fármacos de instauración rápida del efecto. OROS = Oral Release Osmotic System. Nifedipino Oros provoca niveles plasmáticos mantenidos del fármaco durante 24 horas, sin los picos que se ven incluso con los comprimidos de liberación prolongada.  estudio ACTION Es importante el efecto del primer paso hepático en la administración de esto fármacos por vía oral. (biodisponibilidad total verapamilo 25-30%)  existen presentaciones de liberación prolongada vía oral. Murphy JG, Lloyd MA. Mayo Clinic Cardiology Concise Textbook. 3ª ed.

19 SUS NIVELES AUMENTAN CON SUS NIVELES DISMINUYEN CON
INTERACCIONES FARMACOLÓGICAS FÁRMACO AUMENTA LOS NIVELES DE SUS NIVELES AUMENTAN CON SUS NIVELES DISMINUYEN CON VERAPAMILO Digoxina Propranolol, Metoprolol Teofilina Carbamezepina Ciclosporina Cimetidina Fenobarbital DILTIAZEM Propranolol Carbamacepina Litio Tacrolimus Flecainida Ranitidina Rifampicina NIFEDIPINO Prazosina Fenitoína Debido a su metabolismo hepático por el Citocromo P450 CYP 3A4, presenta interacción con múltiples fármacos de uso frecuente en el paciente cardiópata y en el trasplantado cardiaco. VERAPAMILO / DILTIAZEM: Potencia efecto inotropo (-) de BB, disopiramida  (no uso iv conjunto) Metabolismo por Citocromo P450 CYP 3A4

20 INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES
INDICACIONES CV CONTRAINDICACIONES CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Angina estable Sd Coronarios Agudos Angina vasoespástica HTA ARRITMIAS Supraventriculares Taquicardia sinusal inapropiada Taquicardia por reentrada (NS, NAV o AV) Taquicardia auricular Flutter Auricular Fibrilación Auricular Ventriculares TV idiopática del TSVD TV idiopática del VI HTAP primaria Disfunción diastólica MCH Obstructiva Vasoespasmo cerebral tras hemorragia subaracnoidea (Nimodipino) NIFEDIPINO DE ACCIÓN CORTA SD CORONARIOS AGUDOS Pueden exacerbar la isquemia Disfunción sistólica severa de VI VERAPAMILO/ DILTIAZEM Teniendo en cuenta los efectos que hemos visto que tienen estos fármacos, se han indicado en el tratamiento de múltiples patologías. Sd del seno enfermo Afectación del nodo AV ICC Toxicidad por Digoxina (Verapamilo)

21 TODOS SON EFECTIVOS ANGINA ESTABLE
Todos los CaA son efectivos en el tto de la Angina Estable.

22 Furberg CD et al. Circulation. 1995;92:1326-1331
ANGINA ESTABLE PERO… ¿Es seguro el uso de DHP en pacientes con EAC? Revisiones de estudios de prev secundaria en EAC, vieron que pacientes tratados con Nifedipino de acción corta a altas-moderadas dosis presentan mayor mortalidad. Estudios posteriores con otros CaA de vida media larga, y con Nifedipino de lib prolongada, o con Nifedipino de acc corta en pacientes betabloqueados, no observaron aumento significativo de mortalidad ni IAM (ej ACTION) Furberg CD et al. Circulation. 1995;92:

23 DIHIDROPIRIDINAS ANGINA ESTABLE MORTALIDAD: IMAGE
EVENTOS “NO DUROS”: Episodios de angina Consumo de NTG sl Tº de ej hasta isquemia MORTALIDAD: IMAGE 208 pacientes con AE Nifedipino R 20 mg/12h vs Metoprolol 200 mg/d durante 6 sem  Asociación vs un fármaco + placebo durante 4 sem Mejoría Tº hasta descenso ST 1 mm en ambos y con la asociación Amlodipino vs placebo 103 pacientes con AE Amlodipino 10 mg/d vs placebo sem Mejoría Tº de ejercicio, episodios de angina, uso de NTG sl ACTION IMAGE: 208 pac con Angina de esfuerzo estable. Se randomizaron a Nifedipino R 20 mg/12h vs Metoprolol 200 mg/d durante 6 sem. Mejoría de tiempo hasta descenso de 1 mm del ST en ambos grupos (mayor en Metoprolol). Nueva randomización a asociar el otro fármaco vs placebo. Nuevamente mejoría del tiempo hasta descenso de 1 mm de ST con la asociación sin ser efectos aditivos. También un estudio con Amlodipino vs placebo observa que el Amlodipino produce mejoría clínica y disminución de isquemia inducida por ej en pac con EAC y AE. ACTION: 7665 pac con angina de esfuerzo estable (FEVI >40%) tratados previamente con BB y/o nitratos de acción prolongada fueron randomizados a Nifedipino de vida media larga (GITS: gastrointestinal terapeutic system) 60 mg/d vs placebo. Seguimiento aprox 5 años. Obj primario: tiempo hasta muerte + eventos CV mayores (IAM, Angina refractaria, IC de nueva aparición, ictus, revascularización periférica). No hubo diferencias en el obj primario. Sí se vio una menor necesidad de cate, ICP y CABG, una mayor necesidad de revascularización periférica, y un mayor tiempo (41d) hasta la aparición de un evento del obj primario. No se observó diferencias en la tasa de IAM o muerte, siendo el Nifedipino GITS seguro. CAMELOT (EAC estable y no HTA): Enalapril vs Amlodipino vs Placebo. Amlodipino disminuye los eventos CV (similar a enalapril) y la progresión de placa por IVUS. 7665 pacientes con AE tratados con BB +/- nitratos Nifedipino GITS de liberación ampliada 60 mg/d vs placebo Mortalidad + evento CV mayor (sin efecto significativo) Menor necesidad de coronariografía, ICP y CABG Nifedipino GITS es seguro CAMELOT Amlodipino vs Enalapril vs placebo. Similar disminución de eventos Amlodipino y Enalapril. IMAGE: Savonitto S et al. J Am Coll Cardiol 1996;27:311 ACTION: Poole-Wilson PA et al. Lancet 2004; 364: 849 CAMELOT: Nissen SE et al. JAMA 2004;292:2217 Ezekowitz MD et al. Am Heart J :527

24 VERAPAMILO y DILTIAZEM
ANGINA ESTABLE VERAPAMILO y DILTIAZEM EVENTOS “NO DUROS”: Episodios de angina Consumo de NTG sl Tº de ej hasta isquemia Múltiples estudios con placebo en AE (años 80’s)  eficaces Alternativa a Betabloqueantes eficaz y segura en Angina Estable Verapamilo vs Propranolol En los años 80 se llevaron a cabo múltiples estudios controlados con placebo en los que se evaluaron objetivos blandos con Verapamilo y Diltiazem, resultando ambos eficaces en este objetivo. Además también se llevaron a cabos estudios comparándolos con BB, concluyendo que son una alternativa eficaz y segura. Diltiazem vs Metoprolol COMPARADOS CON DHP: Mayor Tº de ej con Verapamilo que con Nifedipino Igual Tº de ej con Dialtiazem y Nifedipino, pero mejor tolerado Diltiazem Subramanian VB et al. Am J Cardiol 1982;50:696 Klinke WP et al. JACC 1988;12:1562 Johnson SM et al. Am J Med 1981;71:443 Van Dijk RB et al. Eur Heart J 1988;9:1194

25 COMBINACIONES ANGINA ESTABLE
EVENTOS “NO DUROS”: Episodios de angina Consumo de NTG sl Tº de ej hasta isquemia Amlodipino vs Verapamilo vs Amlodipino + Atenolol Las tres aumentan el Tº de ej Amlodipino solo, es menos efectivo disminuyendo los datos de isquemia en la monitorización Verapamilo/Diltiazem + Betabloqueante En los años 80 se llevaron a cabo múltiples estudios controlados con placebo en los que se evaluaron objetivos blandos con Verapamilo y Diltiazem, resultando ambos eficaces en este objetivo. Además también se llevaron a cabos estudios comparándolos con BB, concluyendo que son una alternativa eficaz y segura. Probablemente la combinación más efectiva > incidencia de efectos adversos Amlodipino + Atenolol Aumenta el Tº de ej, y disminuye los datos de isquemia en Angina precoz Frishman WH et al. Am J Cardiol 1999;83:507 Strauss WE et al. Circulation 1985;71:951 Dunselman PHJM et al. Am J Cardiol 1998;81:128

26 No hay evidencia para su Uso por motivos pronósticos
ANGINA ESTABLE GUÍAS ESC 2006 No hay evidencia para su Uso por motivos pronósticos

27 TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS
ANGINA ESTABLE LAS GUÍAS DICEN TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS En monoterapia (CaA de acción prolongada) si intolerancia o ausencia de eficacia de betabloqeantes (I) (ESC’06 y AHA’07) En combinación con betabloqueantes si eficacia insuficiente de estos (I) (ESC’06 y AHA’07) Evitar preparados de acción corta (I) (AHA’07) Verapamilo/Diltiazem de acción prolongada en monoterapia en lugar de betabloqueantes como tratamiento inicial (IIa) (AHA’07)

28 SD CORONARIO AGUDO

29 Evitaría la progresión a IAM
SD CORONARIO AGUDO INICIALMENTE SE PENSABA: Evitaría la progresión a IAM Limitarían la extensión de la necrosis miocárdica en las zonas isquémicas periinfarto PROMETEDOR, pero... Estudios sobre BENEFICIO POST-IAM Teniendo en cuenta los efectos que hemos visto que tienen estos fármacos, se han indicado en el tratamiento de múltiples patologías. Muller JE et al. Circulation. 1984;69:740-7

30 NIFEDIPINO de acción corta
SD CORONARIO AGUDO NIFEDIPINO de acción corta NO EFECTO EN: Progresión a IAM Tamaño IAM Circ 84: + de 150 pac con Angina prolongada e IAM. Randomizados a Nifedipino 20 mg/4h vs placebo durante 14d. Se midió tamaño de IAM (CK-MB) y se evaluó la progresión a IAM de la AI. La progresión a IAM y el tamaño del IAM no se vio alterada por Nifedipino. La mortalidad a las 2 semanas fue mayor en el grupo de Nifedipino y a los 6 meses fue similar.

31 NIFEDIPINO de acción corta
SD CORONARIO AGUDO NIFEDIPINO de acción corta NI DAÑO NI BENEFICIO: AUMENTO MORTALIDAD SIN BENEFICIO: TRENT 4491 pacientes con IAM Nifedipino 10 mg/6h vs placebo Mortalidad a 1 mes EVITAR EN EL IAM (no uso profiláctico) SPRINT II 1300 pacientes con IAM Nifedipino 60 mg/d vs placebo > mortalidad primeros 6 días Mortalidad a 6 meses similar SPRINT I 2276 pacientes 7-21 días tras IAM Nifedipino 30 mg/d vs placebo No beneficio TRENT: + de 4400 pac con sospecha de IAM randomizados a Nifedipino 10mg/6h vs placebo. Diferencias no significativas en mortalidad a 1 mes (aunque > en Nifedipino) SPRINT I: 7-21 días tras IAM (+ de 2200 supervivientes). Randomización a Nifedipino 30 mg/d o placebo. No beneficio. SPRINT 2: Sospecha de IAM de alto riesgo. + de 1300 pacientes randomizados a Nifedipino 60 mg/d o placebo. Nifedipino como tratamiento profiláctico inmediatamente tras IAM no es efectivo. Su administración rutinaria en el IAM incluso puede ser dañina en los pacientes en los que no tiene otra indicación (p.ej. Prinzmetal). Estos estudios han llevado a la recomendación de evitar su uso en el IAM (fase aguda y prevención secundaria)  tb guías ESC 2008 HINT: estudio en AI. Objetivo primario: isquemia recurrente o IAM en 48 h. Randomiza los pacientes que no tomaban BB previamente a Nifedipino vs Metoprolol vs Nifedipino + Metoprolol  en estos pacientes el Metoprolol es beneficioso, la asociación no aporta nada, y Nifedipino puede ser perjudicial. Randomiza los pacientes que tomaban BB previamente a asociar Nifedipino o Placebo  en este grupo la asociación de Nifedipino puede ser beneficiosa HINT Angina Inestable: 338 pac sin BB, 177 pac con BB Grupo sin BB: Nifedipino vs Metoprolol vs Nifedipino + Metoprolol  Metoprolol beneficioso, Nifedipino perjudicial Grupo con BB: Nifedipino vs Placebo (Nifedipino beneficioso) HINT: Br Heart J 1986;56:400-13 SPRINT I: Eur Heart J 1988;9:354 TRENT: Wilcox RG et al. Br Med J 1986;293:1204 SPRINT II: Goldbourt U et al. Arch Intern med 1993;153:345

32 SD CORONARIO AGUDO DILTIAZEM
1988 Aug 18;319(7): The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. 2466 pacientes 3-15 días tras IAM (SCACEST o SCASEST) Diltiazem 240 mg/d vs placebo Seguimiento 25 meses Mortalidad similar Reducción de eventos CV en subgrupo de FEVI preservada Más eventos y mortalidad si Disfunción Ventricular 2000;355:1751. Boden WE et al. Diltiazem in acute myocardial infarction treated with thrombolytic agents: a randomised placebo-controlled trial. Incomplete Infarction Trial of European Research Collaborators Evaluating Prognosis post-Thrombolysis (INTERCEPT) MDPIT: no diferencia en mortalidad en pacientes con IAM (CEST o SEST). Reducción de eventos si FEVI conservada Más mortalidad si disfunción VI. INTERCEPT: Diltiazem vo precoz en IAMEST lisado. Sin diferencias a 6 meses en tº a 1º evento (muerte cardiaca, reIAM, isquemia refractaria). DATA: con Ditiazem iv en fase aguda 48h + vo 4sem en IAM lisado. Redujo la mortalidad, reinfarto e isquemia recurrente a 35d. 874 pacientes con IAMEST sin IC lisados. Diltiazem 300 mg/d vs placebo Globalmente: Sin diferencias a 6 meses. Reduce mortalidad y eventos en FEVI >40% Aumenta mortalidad y eventos en FEVI <40%

33 SD CORONARIO AGUDO VERAPAMILO
1990 Oct 1;66(10):779-85 Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction (the Danish Verapamil Infarction Trial II--DAVIT II) 1700 pacientes 2 sem tras IAM Verapamilo R 360 mg/d vs placebo Seguimiento 18 meses Reducción de eventos CV en subgrupo de FEVI preservada DAVIT II: Verapamilo en el post-IAM. Objetivo: muerte y eventos cardiovasculares mayores. + de 1700 pac randomizados a Verapamilo 360mg/d vs Placebo 2 semans tras IAM. Tratamiento durante 18 m. Tratamiento a largo plazo con Verapamilo tras IAM se relaciona con menor incidencia de eventos mayores (principalmente en le grupo sin IC). CRIS: Verapamilo en el post-IAM. No IC d post IAM. Randomizados a Verapamilo 360mg/d o Placebo. No diferencia en mortalidad. Menor reinfarto (no signif) y menor desarrollo de angina.

34 No reducen la mortalidad tras el IAM
SD CORONARIO AGUDO No reducen la mortalidad tras el IAM En una revisión de estudios con CaA en 1989 se encontró que no suponían ningún beneficio en el SCA (IAM y AI), y la tendencia era hacia el aumento de mortalidad, principalmente con Nifedipino MORTALIDAD TRAS IAM Held, PH, Yusuf, S. In: Cardiovascular Pharmacology and Therapeutics, Singh, BN, Dzau, V, Vanhoutte, PM, Woosley, RL Eds, Churchill Livingstone, New York, 1993, p. 525.

35 LAS GUÍAS DICEN SD CORONARIO AGUDO EN SCACEST  Fase Aguda:
Contraindicado su uso profiláctico (ESC’08) Nifedipino de acción corta está contraindicado (III) (AHA’04) Verapamilo/Diltiazem contraindicados si disfunción sistólica VI e IC (III) (AHA’04) Considerar Verapamilo/Diltiazem para tratar isquemia persistente cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (IIa) (AHA’04) Verapamilo/Diltiazem para control de frecuencia ventricular en FA/Flutter Auricular en ausencia de IC, disfunción ventricular o BAV (IIa) (AHA’04) EN SCACEST  Prevención Secundaria: Considerar Verapamilo / Diltiazem cuando Betabloqueantes contraindicados (Asma, EPOC), precaución si Disfunción VI. (ESC’08) No usar DHP en ausencia de otra indicación (ESC’08) ESC Guidelines 2008 for managemente of STEMI ACC/AHA Guidelines for the Management of STEMI 2004

36 LAS GUÍAS DICEN SD CORONARIO AGUDO EN SCASEST  Fase Aguda:
No DHP, Indicados para tratar isquemia recurrente cuando Betabloqueantes no son efectivos o están contraindicados (I) (AHA’07) DHP de acción larga en pacientes tratados con Betabloqueantes y nitratos para control de isquemia recurrente (IIa) (AHA’07) DHP de acción larga en vez de un Betabloqueante (IIb) (AHA’07) Nifedipino de acción corta en presencia de BB (IIb) (AHA’07) Nifedipino de acción corta está contraindicado en ausencia de BB (III) (AHA’07) ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST- Elevation Myocardial Infarction

37 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL
En la angina variante / vasoespástica / o de Prinzmetal, se produce un vasoespasmo, o aumento transitorio del tono vasomotor, en una de las arterias coronarias epicárdicas (que suele estar relacionado con una lesión aterosclerótica significativamente estenótica o no) que produce una disminución intensa, súbita y transitoria de su diámetro con isquemia miocárdica intensa asociada. Esto aparece en ausencia de incremento precedente de la demanda miocárdica de O2. - La situación se puede revertir con NTG (vía sistémica o intracoronaria en el contexto de una coronariografía). Chen HSV, Pinto DS. N Eng J Med 2003;349:e1

38 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL
ISQUEMIA Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 En la angina variante / vasoespástica / o de Prinzmetal, se produce un vasoespasmo, o aumento transitorio del tono vasomotor, en una de las arterias coronarias epicárdicas (que suele estar relacionado con una lesión aterosclerótica significativamente estenótica o no) que produce una disminución intensa, súbita y transitoria de su diámetro con isquemia miocárdica intensa asociada. Esto aparece en ausencia de incremento precednete de la demanda miocárdica de O2. - La situación se puede revertir con NTG (vía sistémica o intracoronaria en el contexto de una coronariografía). De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

39 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL
CALCIOANTAGONISTAS ISQUEMIA Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 En la angina variante / vasoespástica / o de Prinzmetal, se produce un vasoespasmo, o aumento transitorio del tono vasomotor, en una de las arterias coronarias epicárdicas (que suele estar relacionado con una lesión aterosclerótica significativamente estenótica o no) que produce una disminución intensa, súbita y transitoria de su diámetro con isquemia miocárdica intensa asociada. Esto aparece en ausencia de incremento precednete de la demanda miocárdica de O2. - La situación se puede revertir con NTG (vía sistémica o intracoronaria en el contexto de una coronariografía). De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Flujo coronario Transporte de O2 OFERTA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

40 1980 ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS MIOCARDIO
Previenen vasoespasmo <nº episodios de isquemia silente <nº episodios de angina Mejora el pronóstico Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Los CaA actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias produciendo vasodilatación (como hemos visto). Son extremadamente efectivos en la prevención del espasmo coronario, y desde 1980, en que se introdujo el Nifedipino de acción corta en el tto de esta patología, constituyen la piedra angular en el manejo de la Angina Vasoespástica. Previamente con nitroglicerina +/- betab no se conseguía un control adecuado de los episodios de angina e isquemia silente. Desde la introducción del tto con CaA en combinación con nitratos, ha mejorado el pronóstico de esta patología Los distintos CaA parecen tener una eficacia similar. La respuesta negativa al tto con un fármaco CaA no predice la respuesta a otros, por lo que deben ensayarse. Actualmente está indicado el uso de la mayor dosis tolerada de CaA y, si es necesario, pueden ser asociados a nitratos (actúan por distinto mecanismo y sus efectos parecen ser sumatorios) y Prazosina o incluso (en casos refractarios) pueden asociarse varios tipos de CaA en el mismo paciente. OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Antman et al. N Engl J Med. 1980,302: Conti CR et al. Am J Cardiol 1985 ;110:251-6 Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol Sep 1;68(6):580-4

41 vs ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS NITRATOS
EFECTO SINÉRGICO AMBOS SON EFICACES Algunos pacientes responden mejor a uno de ellos En ocasiones necesaria asociación (CaA + Nitratos de acción larga)  mejora el pronóstico y la necesidad de revascularización De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Los CaA actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias produciendo vasodilatación (como hemos visto). Son extremadamente efectivos en la prevención del espasmo coronario, y desde 1980, en que se introdujo el Nifedipino de acción corta en el tto de esta patología, constituyen la piedra angular en el manejo de la Angina Vasoespástica. Previamente con nitroglicerina +/- betab no se conseguía un control adecuado de los episodios de angina e isquemia silente. Los distintos CaA parecen tener una eficacia similar. La respuesta negativa al tto con un fármaco CaA no predice la respuesta a otros, por lo que deben ensayarse. Actualmente está indicado el uso de la mayor dosis tolerada de CaA y, si es necesario, pueden ser asociados a nitratos (actúan por distinto mecanismo y sus efectos parecen ser sumatorios) y Prazosina o incluso (en casos refractarios) pueden asociarse varios tipos de CaA en el mismo paciente. Antman et al. N Engl J Med. 1980,302: Lombardi M et al. Eur Heart J Jun;14(6):845-51 Conti et al. Am Heart J. 1985;110:251-6

42 vs ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL EFICACIA SIMILAR CALCIOANTAGONISTAS
Nifedipino (acción corta y larga) Verapamilo, Diltiazem Amlodipino, Benidipino EFICACIA SIMILAR Alivio sintomatología. Supresión isquemia asintomática De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Los CaA actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias produciendo vasodilatación (como hemos visto). Son extremadamente efectivos en la prevención del espasmo coronario, y desde 1980, en que se introdujo el Nifedipino de acción corta en el tto de esta patología, constituyen la piedra angular en el manejo de la Angina Vasoespástica. Previamente con nitroglicerina +/- betab no se conseguía un control adecuado de los episodios de angina e isquemia silente. Los distintos CaA parecen tener una eficacia similar. La respuesta negativa al tto con un fármaco CaA no predice la respuesta a otros, por lo que deben ensayarse. Actualmente está indicado el uso de la mayor dosis tolerada de CaA y, si es necesario, pueden ser asociados a nitratos (actúan por distinto mecanismo y sus efectos parecen ser sumatorios) y Prazosina o incluso (en casos refractarios) pueden asociarse varios tipos de CaA en el mismo paciente. Fukumoto I et al. J Cardiovasc Pharmacol Mar;51(3):253-7 Mayer S et al. Clin Cardiol 1998;21:243-6 Morikami Y, Yasue H. Am J Cardiol Sep 1;68(6):580-4

43 Verapamilo / Diltiazem
ANGINA VARIANTE o de PRINZMETAL CALCIOANTAGONISTAS NITRATOS de acción prolongada + DHP + Verapamilo / Diltiazem Abandono TABACO Control FRCV De modo que en esta entidad clínica, se produce únicamente una disminución de oferta de O2 sin aumento de la demanda, debida a una disminución del flujo coronario. Los CaA actúan sobre el músculo liso de las arterias coronarias produciendo vasodilatación (como hemos visto). Son extremadamente efectivos en la prevención del espasmo coronario, y desde 1980, en que se introdujo el Nifedipino de acción corta en el tto de esta patología, constituyen la piedra angular en el manejo de la Angina Vasoespástica. Previamente con nitroglicerina +/- betab no se conseguía un control adecuado de los episodios de angina e isquemia silente. Los distintos CaA parecen tener una eficacia similar. La respuesta negativa al tto con un fármaco CaA no predice la respuesta a otros, por lo que deben ensayarse. Actualmente está indicado el uso de la mayor dosis tolerada de CaA y, si es necesario, pueden ser asociados a nitratos (actúan por distinto mecanismo y sus efectos parecen ser sumatorios) y Prazosina o incluso (en casos refractarios) pueden asociarse varios tipos de CaA en el mismo paciente. Prazosina Nicorandil ICP ESC Guidelines 2007 for Non-ST-segment elevation acute coronary syndormes ACC/AHA 2007 Guidelines for the Management of Patients With Unstable Angina/Non–ST- Elevation Myocardial Infarction

44 IVABRADINA

45 de la frecuencia cardiaca
IVABRADINA Inhibidor selectivo de la corriente If Metabolismo por Citocromo 450 CYP 3A4 RR CONTRAINDICACIONES 0 mV BRADICARDIA (FC<60 lpm) Trastornos de la conducción IAM /SCASEST Shock HipoTA Reducción exclusiva de la frecuencia cardiaca EFECTOS SECUNDARIOS ALT. VISUALES (fosfenos) BRADICARDIA La corriente If es el principal determinante de la pendiente de despolarización diastólica y cualquier alteración de la corriente If afecta directamente a la frecuencia del potencial de acción del nódulo sinusal. De hecho, esto es lo que se observa cuando se administra el fármaco. La inhibición de la corriente If con ivabradina disminuye de forma directa la pendiente de despolarización diastólica y, por tanto, la frecuencia cardiaca sinusal. Disminuye la FC tanto en reposo como en ejercicio. -40 mV If -70 mV Ivabradina Bucchi A, Baruscotti M, DiFrancesco D. J Gen Physiol. 2002; 120: 1-13.

46 ANGINA ESTABLE ISQUEMIA IVABRADINA MIOCARDIO DEMANDA O2 OFERTA O2
Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca DEMANDA O2 Flujo coronario Transporte de O2 OFERTA O2 OFERTA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

47 ANGINA ESTABLE ISQUEMIA IVABRADINA MIOCARDIO OFERTA O2 DEMANDA O2
Contractilidad Tensión pared VI Frecuencia Cardiaca Flujo coronario Transporte de O2 OFERTA O2 DEMANDA O2 MIOCARDIO Braunwald Tratado de Cardiología. 7ª ed. Elsevier Saunders.

48 IVABRADINA ANGINA ESTABLE MORTALIDAD: INITIATIVE ASSOCIATE BEAUTIFUL
EVENTOS “NO DUROS”: Episodios de angina Consumo de NTG sl Duración de ej (Ergometría) MORTALIDAD: INITIATIVE 939 pacientes con AE Ivabradina 5 a 10 mg/12h vs Atenolol 50 a 100 mg/d durante 16 sem No inferioridad de Ivabradina. Segura. ASSOCIATE BEAUTIFUL 889 pacientes con AE tratados con Atenolol 50 mg/d Ivabradina mg/12h durante 2 m Eficacia adicional al Atenolol, segura y bien tolerada. INITIATIVE: 939 pacientes con AE, randomizados a dosis crecientes de Ivabradina vs dosis crecientes de Atenolol durante 16 semanas. Ergometrías basales a las 4 sem y al final. Ivabradina no inferior (duración total del ej, tiempo hasta descenso de 1 mm ST) y segura. Mayor aumento en tº de ej que con bb, no significativo ASSOCIATE: 889 pacientes con EA tratados previamente con Atenolol 50/d. Randomizados a Ivabradina (hasta 7.5/12h) y placebo. BEAUTIFUL: pacientes con EA y disfunción VI (FEVI <40%) en situación estable, se randomizaron a Ivabradina y placebo (con tto habitual de IC en ambos grupos). 10917 pacientes con AE y FEVI <40% en situación estable. Ivabradina vs Placebo No diferencias en el objetivo primario (mortalidad CV e ingreso por IAM o ICC) Reduce significativamente la FC (5-6 lpm). Segura y bien tolerada. INITIATIVE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2005;26: ASSOCIATE: Tardif JC et al. Eur Heart J 2009;30:540-8 BEAUTIFUL: Fox K et al. Lancet 2008;372:807-16

49 ANGINA ESTABLE GUÍAS ESC 2006

50 TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS
ANGINA ESTABLE LAS GUÍAS DICEN TRATAMIENTO DE SÍNTOMAS Se podrá probar en caso de intolerancia a betabloqueantes (IIa) (ESC06)