Avanzando a ensayos pragmáticos controlados aleatorizados basados en registros: ¡Vale la pena el esfuerzo! Daren Heyland, MD Charlene Compher, PhD Todd.

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1 Avanzando a ensayos pragmáticos controlados aleatorizados basados en registros: ¡Vale la pena el esfuerzo! Daren Heyland, MD Charlene Compher, PhD Todd Rice, MD Nilesh Mehta, MD Jayshil Patel, MD

2 Que es el estudio EFFORT?
ESTADO ACTUAL DE LA NUTRICIÓN DE ATENCIÓN CRÍTICA Y LA DOSIS DE PROTEÍNAS Que es el estudio EFFORT? Omisión del consentimiento

3 ESTADO ACTUAL DE LA NUTRICIÓN DE CUIDADOS CRITICOS Y LA DOSIS DE PROTEÍNAS

4 Proteína y Cuidados Críticos
La sepsis, el trauma, las quemaduras, etc., todos activan la RESPUESTA DEL ESTRÉS METABÓLICO. La neuroendocrina, la inflamación / inmunidad, una respuesta a la adipocina y la hormona GIT son componentes de la respuesta al estrés metabólico. Estos componentes conducen al catabolismo no controlado con PROTEOLISIS y RESISTENCIA ANABÓLICA. Esto conduce a la degradación muscular, la síntesis muscular deteriorada BAL ¡EQUILIBRIO DE NITRÓGENO IMPARADO! Proteolysis Patel JJ Crit Care Clin 2016;32:

5 Hacer inferencias de la investigación científica
Recomendaciones clínicas fuertes! No Inferencias/ débiles Inferencias fuertes Demasiadas bias Idealmente, queremos un estudio del cual podamos derivar inferencias fuertes. Esto es un ECA o la punta de la evidencia. Queremos que este ECA nos informe de la importancia de resultados en pacientes criticos como la mortalidad Mínimas Bias Revisiones Sistemáticas ECAs Control de casos Estudios de Cohorte Serie de Casos

6 2016 ASPEN/SCCM guías siguieren 1.2-2.0 g/kg ABW/dia
Dosis de proteína y resultados clínicos IDEAL Dosis de proteína/funcion /enfermedad 2016 ASPEN/SCCM guías siguieren g/kg ABW/dia Dosis de proteína y mortalidad -Rugeles et al. J Crit Care 2016 Oct;35:110-4. -Ferrie et al. JPEN 2016;40: Evidencia cualitativa Dosis de proteína y masa muscular Balance nitrogenado y dosis de proteina -Alberda et al. Int Care Med 2009;35: -Kutsogiannis et al. Crit Care Med 2011;39: -Allingstrup et al. Clin Nutr 2012;31: -Weijs PJ et al. JPEN 2012;36:60-68. -Weijs PJ et al. Crit Care 2014;18: -Compher C et al. Crit Care 2017;45: Este gráfico muestra la MAGNITU DE los resultados eje x y CALIDAD DE LA EVIDENCIA en el eje y. La dosis de proteína se ha asociado con numerosos RESULTADOS, incluidos el EQUILIBRIO DE NITRÓGENO, y FUNCIÓN (p. Ej., La empuñadura de mano) y la MORTALIDAD. Los datos de mortalidad son observacionales. Desafortunadamente, no hay PRUEBAS de ECAS que evalúen el impacto de la dosis de proteína en la MORTALIDAD. Por lo tanto, las guías, que resumen los datos y nos informan de la práctica clínica, recomiendan un AMPLIO RANGO de recomendaciones de dosis de proteínas. A pesar de lo que dicen las guías, ¿cuánta proteína reciben realmente los pacientes? Es realmente lo que las guías dicen ? Que tanta proteína realmente los pacientes reciben? -Ishibashi N et al. Crit Care Med 1998;26: -Casaer et al. Crit Care Med 2013;41: -Puthucheary et al. JAMA 2013;310: -Larsson J et al. Br J Surg 1990;77: -Iapichino G et al. ICM 1988:14: -Berg et al. Crit Care 2013;17:R158. Magnitud de resultados

7 Encuesta Nutricional Internacional
- Instantánea prospectiva de la práctica clínica. Datos identificados sobre pacientes, prácticas nutricionales y resultados. -Asesor del consentimiento informado. Canada: 95 USA: 225 Australia: 73 New Zealand: 8 Europe and Africa: 109 Latin America: 53 Asia: 145 Encuesta realizada en 5 años :708 ICUs Colombia:19 Brazil:10 Argentina:7 Uruguay:5 Mexico: 3 Chile:3 Venezuela:2 Peru:1 Paraguay:1 El Salvador:1 Puerto Rico:1 UK: 37 Turkey: 11 Ireland: 12 Italy: 9 Norway: 8 South Africa: 13 Switzerland: 4 Spain: 4 Slovenia:1 Sweden: 3 Czech Republic:3 Austria:2 Portugal:1 France:1 China: 38 Japan: 43 India: 36 Taiwan:5 Singapore: 11 Saudi Arabia:2 Philippines:2 Iran : 2 Thailand: 2 UAE:1 Malaysia:2 Indonesia:1 En 2014, se realizó una Encuesta Internacional de Nutrición de la práctica clínica ACTUAL en 187 UCI de todo el mundo, que incluyó a 4000 pacientes. Efectivamente, la encuesta captura "la práctica clínica en el momento". Heyland DK et al. Nutr Clin Pract :58S-71S

8 Heyland DK et al. Nutr Clin Pract 2017.32:58S-71S
¿Cuánta proteína está prescrita? Rango bajo 0.5 g/kg/day promedio 1.3 g/kg/day Rango alto 3.8 g/kg/day Rango bajo 0.86 g/kg/day En promedio, a los pacientes se les prescribieron 94 gramos de proteína por día o ~ 1.3 g / kg / día. El rango total fue de g / kg / día. La media POR SITIO fue de 1.2 g / kg / d con un rango de 0.86 a 2.6 g / kg / d. De estos 187 sitios, solo el 6% alcanzó el 80% de las cantidades prescritas y, en general, los pacientes de UCI recibieron el 55% de las proteínas prescritas. En general, la ingesta de proteínas es BAJA. La siguiente pregunta es ... ¿TODOS los pacientes se benefician de una DOSIS DE MAYOR PROTEÍNA? ? La historia comienza a desarrollarse un poco más ... ¿Todos los pacientes de la UCI se benefician de la misma dosis de proteínas? Mediana-sitio 1.2 g/kg/day Rango alto 2.6 g/kg/day Heyland DK et al. Nutr Clin Pract :58S-71S

9 Heyland DK et al. Nutr Clin Pract 2017.32:58S-71S
¿Cuánta proteína se entrega REALMENTE? Rango bajo 15% Prescription (0.2 g/kg/dia) Promedio 55% PRESCRIBED (0.7 g/kg/d) Rango alto 101% prescrito (1.31 g/kg/d) En promedio, a los pacientes se les prescribieron 94 gramos de proteína por día o ~ 1.3 g / kg / día. El rango total fue de g / kg / día. La media POR SITIO fue de 1.2 g / kg / d con un rango de 0.86 a 2.6 g / kg / d. De estos 187 sitios, solo el 6% alcanzó el 80% de las cantidades prescritas y, en general, los pacientes de UCI recibieron el 55% de las proteínas prescritas. En general, la ingesta de proteínas es BAJA. La siguiente pregunta es ... ¿TODOS los pacientes se benefician de una DOSIS DE MAYOR PROTEÍNA? ? La historia comienza a desarrollarse un poco más ... ¿Todos los pacientes de la UCI se benefician de la misma dosis de proteínas? Heyland DK et al. Nutr Clin Pract :58S-71S

10 Recomendaciones clínicas fuertes!
En el mejor de los casos: inferencias débiles a moderadas! Recomendaciones débiles a moderadas Recomendaciones clínicas fuertes! No Inferencias/ débiles -Alberda Int Care Med 2009;35: -Kutsogiannis Crit Care Med 2011;39: -Allingstrup Clin Nutr 2012;31: -Weijs JPEN 2012;36:60-68. -Weijs Crit Care 2014;18: -Nicolo JPEN 2016;40:45-51 -Compher Crit Care 2017;45:156-63 Inferencias fuertes Demasiadas bias "Idealmente", queremos un estudio del que podamos derivar INFERENCIAS FUERTES. Este es un ECa, o el pináculo de la evidencia. Queremos que este ECA nos informe de un resultado importante relacionado con pacientes en estado crítico, como la MORTALIDAD. ¿Que tenemos? Mínimas Bias Revisiones Sistemáticas ECAs Control de casos Estudios de Cohorte Serie de Casos

11 ECA que comparan la dosis alta en proteína de baja versus en pacientes críticamente enfermos
Hay 5 ECA que comparan proteínas altas versus bajas en pacientes en estado crítico. Estos estudios son pequeños, tienen poblaciones variables (como insuficiencia renal), baja calidad metodológica e informan resultados variables (como fuerza de agarre en el estudio Ferrie, cambio en la puntuación SOFA en el estudio Rugeles). Ningún estudio informó la mortalidad como resultado primario. Además, la grafica muestra intervalos de confianza cruzando la unidad.

12 Resumiendo el paradigma actual ...
La pérdida de proteínas se produce en pacientes críticos. La suplementación con proteínas se recomienda para pacientes de UCI. Las recomendaciones sugieren g / kg / día. Las recomendaciones son de datos observacionales. Por lo tanto la práctica clínica tiene una variación significativa.

13 Equiponderación clínica
No hay una mejor intervención presente. Existe un verdadero estado de equilibrio cuando uno no tiene una buena base para elegir entre dos o más opciones de atención Existe incertidumbre clínica para la suplementación de proteínas en la UCI. Para que las pautas brinden una recomendación más sólida, se necesita un RCT para resolver la incertidumbre ¡Se necesita un ensayo controlado aleatorio para resolver la incertidumbre clínica Lauer MS NEJM 369:

14 Que es el estudio EFFORT?

15 Un ECA realizado por voluntarios, pragmatico, basado en registros
El efecto de una dosis alta de proteína: el estudio EFFORT EFFORT es un ECA basado en un registro pragmático multicéntrico dirigido por voluntarios con el objetivo de asignar al azar a aproximadamente 4000 pacientes a un extremo de proteína ALTO o INFERIOR. La hipótesis es: en comparación con la prescripcion de una dosis más baja de proteína prescrita, la prescripción de una dosis más alta de proteína / aminoácidos a pacientes críticamente enfermos con alto riesgo nutricional se asociará con una mayor cantidad de proteína administrada y dará como resultado una mejor supervivencia y una mayor rapidez. Tasa de recuperación. Un ECA realizado por voluntarios, pragmatico, basado en registros

16 Pragmático Basado en el registro
Formatos de ECAs ECA Pragmático Basado en el registro Explicativo Generalización limitada No mostrar una "señal" de beneficio Muy costoso Pérdida de tiempo Aleatorizar a una intervención no probada Resultados más generalizables. Hacer inferencias causales Voluntario conducido Menos tiempo Aleatorizar al ‘cuidado estándar’ ¿Qué es una estudio pragmático basado en registros? En general, hay dos tipos de ensayos. Los ensayos explicativos pueden tardar años en completarse, a menudo tienen una capacidad de generalización limitada, son muy costosos, consumen mucho tiempo y aleatorizan una intervención NO comprobada contra un placebo o un estándar de atención existente. Los ensayos basados en el registro pragmático son los más adecuados para las evaluaciones abiertas de alternativas de uso común (estándares de atención) donde existe una financiación limitada y los puntos finales son fáciles de medir y objetivos. Los datos son recopilados por registros existentes y respaldados por voluntarios (esencialmente sin costo). Lo más importante es que, dado que dos estándares de atención son aleatorios, los resultados son más generalizables. Lauer MS NEJM 369:

17 Un ejemplo de un RCT basado en registros
Pacientes aleatorizados sometidos a angioplastia a ASPIRACIÓN MANUAL o CUIDADO USUAL Usado registros suecos cardíacos existentes Más de 7000 pacientes reclutados eficientemente para evaluar la pregunta del estudio El estudio NO IMPUSO OTROS PROCEDIMIENTOS DE ESTUDIO! Todos los datos fueron recolectados de registros existentes. No hay pacientes perdidos en el seguimiento. COSTO total  300,000 Euros o 50 Euros por paciente inscrito! Un ejemplo de un ensayo basado en registros Frobert NEJM :

18 Infraestructura de la encuesta en nutrición internacional
Canada: 95 USA: 225 Australia: 73 New Zealand: 8 Europe and Africa: 109 Latin America: 53 Asia: 145 Infraestructura de la encuesta en nutrición internacional Colombia:19 Brazil:10 Argentina:7 Uruguay:5 Mexico: 3 Chile:3 Venezuela:2 Peru:1 Paraguay:1 El Salvador:1 Puerto Rico:1 UK: 37 Turkey: 11 Ireland: 12 Italy: 9 Norway: 8 South Africa: 13 Switzerland: 4 Spain: 4 Slovenia:1 Sweden: 3 Czech Republic:3 Austria:2 Portugal:1 France:1 China: 38 Japan: 43 India: 36 Taiwan:5 Singapore: 11 Saudi Arabia:2 Philippines:2 Iran : 2 Thailand: 2 UAE:1 Malaysia:2 Indonesia:1 La idea detras de EFFORT es usar la infraestructura de la INS Heyland DK et al. Nutr Clin Pract :58S-71S

19 Equiponderación clínica……
LÍMITES DE LOS ESTÁNDARES DE CUIDADOS DE LA UCI Además de la naturaleza basada en el registro del ECA, muchos estudios pragmáticos también están comparando las intervenciones que están dentro de los límites de los estándares de atención de la UCI. Aquí hay algunos ejemplos de ensayos recientes publicados en revistas de alto impacto (CLIC) ESFUERZO simplemente reemplazará el estándar de atención con un esquema de aleatorización.

20 Un ECA realizado por voluntarios, pragmatico, basado en registros
The Effect of Higher Protein Dosing in Critically ill Patients: EFFORT TRIAL STANDARD OF CARE REGISTRY BASED Un ECA realizado por voluntarios, pragmatico, basado en registros

21 Criterios de Inclusión y Exclusión

22 Omisión del consentimiento informado

23 ¿Qué se requiere para una omisión de consentimiento?
Tres componentes: 1. Riesgo mínimo (regla común) 2. No reduce la "involuntariedad" de la práctica actual. 3. La investigación no podría llevarse a cabo de manera práctica sin una exención Dado que los ensayos basados en registros pragmáticos se han llevado a cabo bajo una omision del consentimiento, debemos comprender los componentes necesarios para obtener la renuncia de consentimiento. Los tres componentes son: 1. riesgo mínimo 2. la ausencia de renuncia de consentimiento no reduce la involuntariedad de la práctica actual y 3. la investigación no se podría llevar a cabo de manera práctica sin una omision. Veamos esto individualmente. Asch DA. NEJM 2017;377:

24 1 EFFORT cumple el riesgo mínimo?
... como riesgo en el que "la probabilidad y la magnitud del daño o la incomodidad anticipada en la investigación no son mayores en sí mismas que las que normalmente se encuentran en la vida diaria o durante la realización de exámenes o exámenes físicos o psicológicos de rutina" Dado que los ensayos basados en registros pragmáticos se han llevado a cabo bajo una omision del consentimiento, debemos comprender los componentes necesarios para obtener la renuncia de consentimiento. Los tres componentes son: 1. riesgo mínimo 2. la ausencia de renuncia de consentimiento no reduce la involuntariedad de la práctica actual y 3. la investigación no se podría llevar a cabo de manera práctica sin una omision. Veamos esto individualmente. Riesgo mínimo aplicable a la investigación y sus procesos. Asch DA. NEJM 2017;377:

25 EFFORT cumple el riesgo mínimo?
1 EFFORT cumple el riesgo mínimo? Conceptos erróneos: existe una distinción excesiva entre la investigación y la mejora de la calidad. La evolución de la medicina moderna es tal que la investigación clínica está integrada en los "sistemas de salud de aprendizaje", un sistema diseñado para mejorar la eficacia y la seguridad de la atención de la salud al crear ese "aprendizaje continuo para ser mejor". En la medida en que todas las actividades tengan como objetivo generar conocimiento reutilizable, la distinción no es si una actividad es una investigación sino un riesgo de dañar a las personas. ¿Es la investigación propuesta en EFFORT riesgo mínimo? Hay una idea errónea acerca de la distinción excesiva entre la investigación y la mejora de la calidad. Independientemente de la "actividad", la pregunta que debe hacerse aquí es si la investigación de EFFORT causará daño ...

26 EFFORT cumple el riesgo mínimo?
1 EFFORT cumple el riesgo mínimo? Existe un equilibrio clínico para la dosis de proteína en pacientes críticos. EFFORT solo aleatoriza a dos dosis de proteínas (dentro del estándar de atención). Si no existe un equilibrio clínico para un paciente individual, el investigador puede optar por no participar en el estudio. No se utilizarán modificaciones a la atención habitual. No se utilizarán productos experimentales. No se recogerán muestras de tejido o sangre para el ECA. Los sitios participantes no recibirán pago ni incentivos. Se asignará un número de identificación de paciente único y no se divulgarán ID de pacientes directos al sitio de registro ni en ninguna publicación o presentación. Riesgo minimo

27 EFFORT cumple el riesgo mínimo?
1 EFFORT cumple el riesgo mínimo? 9. Los datos recopilados para este estudio reflejarán los datos recopilados para el INS, una colaboración multi-centro y multinacional de mejora de la calidad, a la que se le otorgó una omisión del consentimiento por más de una década a mas de 250 UCI en los Estados Unidos y > 500 UCI en todo el mundo. 10. Los datos se recopilaron de los registros estándar hospitalarios y no existen procedimientos específicos del estudio, EXCEPTO la aleatorización de la dosis de proteínas. 11. El simple hecho de agregar una función de asignación al azar a estos pacientes en los que existe un incertidumbre no aumenta el riesgo y es consistente con el "riesgo mínimo". A otros ensayos basados en registros y pragmáticos se les ha otorgado la renuncia del consentimiento informado. Dos sitios de EE. UU. (Vanderbilt y la Universidad de Pennsylvania), Canada omision del consentimiento para hospitales en Ontario obtuvieron la "renuncia de consentimiento" para ESFUERZO

28 EFFORT cumple el riesgo mínimo?
1 EFFORT cumple el riesgo mínimo? ... encontrado en la vida cotidiana o durante la realización de exámenes o exámenes físicos o psicológicos de rutina " La proteína recomendada para mantener el balance neto de nitrógeno neural es de 0.6 a 0.9 g/kg/d en humanos sanos Las personas que siguen una dieta occidental consumen hasta 4 g/kg/d (3g/kg/día de los alimentos y 1 g/kg/día de los suplementos), con un total de 320 g/ día SIN consecuencias adversas informadas. A continuación, los comites de etica interpretan "encontrado en la vida cotidiana" de manera diferente. Una interpretación es la vida cotidiana (fuera de la UCI). Dicho esto, ¿existe un límite máximo de ingesta de proteínas en la dieta para seres humanos sanos? Datos de la OMS y los requisitos de aminoácidos de la nutrición humana por parte de la OMS: En los países desarrollados, la mayoría de las personas consumen sustancialmente más proteínas que el nivel seguro, especialmente a través del consumo de dietas basadas en carne en las ingestas de energía requeridas para satisfacer las demandas de altos niveles de actividad física, o con ingestas suplementarias de proteínas a menudo consumidas por hombres jóvenes que intentan aumentar Su musculatura. Las ingestas típicas son de hasta 3.0 g / kg de alimentos con 1 g / kg extra de suplementos. Esto es equivalente a 320 g / día para un macho de 80 kg. Incluso en pacientes con insuficiencia renal, la ingesta de 230 g / día no se asoció con ningún efecto adverso. El estudio EFFORT probará 2 dosis de proteínas dentro de los estándares de atención de la UCI, con un límite superior de 2,2 g / kg / d que es significativamente menor que el observado en las dietas occidentales.

29 ¿Reduce EFFORT la involuntariedad de la práctica actual?
2 Conceptos erróneos: un enfoque en la protección de la voluntariedad para los ensayos de "cuidado estándar" Actualmente, los pacientes y sus familias no son consultados sobre su prescripción de proteínas, es poco probable que alguien insista en que los pacientes A o B den su consentimiento para las dosis de proteínas X o Y. La implementación de la asignación al azar estándar no aumenta la involuntariedad más allá de lo que ya era aceptable. Un segundo concepto erróneo se refiere a la renuncia de los ensayos de consentimiento que reducen la involuntariedad del paciente ... Asch DA. NEJM 2017;377:

30 ¿Reduce EFFORT la involuntariedad de la práctica actual?
2 Concepto erróneo: equiparar la facilidad o la cortesía de solicitar el consentimiento con la necesidad o la conveniencia de hacerlo.   El éxito en el logro de conductas podría ser más fácil para las personas (en este caso, los clínicos) que están motivadas para obtener el consentimiento para un ensayo.   Los requisitos de consentimiento pueden hacer que los ensayos de bajo riesgo sean MENOS en lugar de más éticos si el sesgo que crean socava el valor del ensayo.   La prueba o la viabilidad no es si los investigadores pueden enfrentar lógicamente a los pacientes para solicitar su consentimiento, sino si pueden hacerlo preservando la validez del ensayo. Para un estudio pragmático de "práctica real" como EFFORT  alto riesgo de limitar la generalización si se requiere el consentimiento Además, equiparar la facilidad o la cortesía de solicitar el consentimiento con la NECESIDAD ACTUAL o la conveniencia de hacerlo es un tercer error ... Asch DA. NEJM 2017;377:

31 EFFORT no podría llevarse a cabo de manera práctica sin una omisión.
3 El consentimiento integrado es la "alternativa" al "modelo de salud de aprendizaje". El modelo de consentimiento integrado no es practico en pacientes críticamente enfermos con ventilación mecánica, a menudo sedados e inconscientes - requiere conversaciones verbales en el momento de la toma de decisiones. Impráctico porque el inicio de la proteína es sensible al tiempo. Impráctico porque la dosis de proteína (amplio estándar de atención) no se discute con el paciente o la familia. No hay fondos disponibles para este ensayo basado en voluntarios basado en el registro. No es práctico porque el ensayo se basará en clínicos motivados para obtener un consentimiento informado y puede llevar a un sesgo de selección, lo que limita gravemente la generalización del ensayo. La última pregunta a responder es si sería posible obtener el consentimiento ... He resaltado en una diapositiva anterior, una escuela de pensamiento sobre la investigación está integrada en un modelo de aprendizaje. Aquí discuto el modelo de consentimiento integrado donde los pacientes y las familias tienen discusiones verbales extensas con respecto a la participación en cualquier investigación. Este modelo integrado no se aplica (y es impracticable) en pacientes con ventilación mecánica, a menudo sedados e inconscientes. Asch DA. NEJM 2017;377:

32 Resumen de la omisión del consentimiento
El riesgo mínimo se aplica a la investigación y sus procesos. No se ha establecido una dosis de proteína óptima en pacientes críticos. La atención estándar es generalizada, en general, debería depender de una base probatoria sólida. Por lo tanto, existen múltiples estándares de cuidado para la dosis de proteína en pacientes críticos. El ensayo EFFORT tiene como objetivo aleatorizar a dos diferentes dosis de proteínas dentro del estándar de atención. Las intervenciones están dentro de los límites de la atención estándar. La investigación refleja el estándar de atención y, por lo tanto, se asocia con un riesgo mínimo. La implementación de un esquema de "aleatorización" no reduce la involuntariedad. La imposibilidad de utilizar un modelo de consentimiento integrado en la UCI, la naturaleza sensible al tiempo de la administración de proteínas y la falta de financiamiento hacen que el EFFORT sea impráctico sin una renuncia al consentimiento.

33 The Effect of Higher Protein Dosing in Critically Ill Patients: A Multicenter Registry-based Randomized Trial The EFFORT Trial Principal Investigator Dr. Daren Heyland Queen’s University Kingston General Hospital Clinical Evaluation Research Unit Watkins 5C, Room 76 Stuart Street Kingston, ON K7L 2V7 Clinical trials.gov ID #NCT