Macrólidos y cetólidos

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1 Macrólidos y cetólidos

2 Orígenes La eritromicina fue descubierta en 1952 por Mc Guire en los productos metabólicos de una cepa de streptomyces erythreus. La claritomicina , azitromicina roxitromicina y espiramicina son derivados semisintéticos de ella con modificaciones estructurales que mejoran la penetración tisular y amplian su espectro de actividad. Otros macrólidos son. Oleandomicina, josamicina, diritromicina, fluritromicina.

3 Orígenes (2) Los más representativos por sus costos, efectividad y dosis lo constituyen: Claritromicina, azitromicina y roxitromicina. Ventajas de los nuevos macrólidos. Tienen un espectro de actividad más amplio. Menos frecuencia de efectos adversos e interacción con otras drogas, Más estables frente a los ácidos. Mayor vida media plasmática. Alcanzan mayores concentraciones intracelulares.

4 Estructura química Los macrólidos contienen un anillo lactónico macrólido unido por un enlace glucosídico a uno o varios azúcares neutros o aminados. Este anillo tiene 14 átomos en la eritromicina y claritromicina ,15 átomos en la azitromicina y 16 átomos en la espiramicina, josamicina y diacetilmidecamicina. La claritromicina difiere de la eritromicina solo por la metilación del grupo hidroxilo en la posición 6 y la azitromicina por la adición de un átomo de nitrógeno que sustituye a un metilo en el anillo lactónico.

5 Estructura química (2) La roxomicina es sintética e involucra un radical etiloxima en posición 9. Otras propiedades químicas de los macrólidos: Poco solubles en agua. Aspecto cristalino blanco. Son bases débiles que se inactivan en medio ácido por lo que se presentan como sales o ésteres y en sus presentaciones orales tienen una cubierta entérica que los protege de los ácidos.

6 Estructura quimica (3) 4. Son incoloros. 5. Son estables en disoluciones neutras, en medio ácido se hidrolizan por los enlaces glicosídicos y en medio básico se saponifican los enlaces de lactona.

7 Estructura química (4) 14 átomos 15 átomos 16 átomos Eritromicina Azitromicina Espiramicina Claritromicina Josamicina Roxitromicina Diacetilmide camicina.

8 Mecanismo de acción Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos fundamentalmente pero pueden ser bactericidas dependiendo del microorganismo, fase de proliferación en que se encuentran, concentración del antibiótico y tiempo de exposición. Ellos inhiben la síntesis proteínica al unirse de manera reversible a las subunidades ribosómicas 50S de microorganismos sensibles en el sitio en que se unen a cloranfenicol o en un punto muy cercano.

9 Mecanismo de acción (2) La eritromicina no inhibe en sí la formación de enlaces peptídicos sino más bien la fase de translocación, gracias a la cual una molécula recién sintetizada de peptidil tRNA se desplaza del sitio aceptor en el ribosoma al sitio donante peptidilo. No se unen a ribosomas de células de mamíferos. Se concentran dentro de macrófagos y PMN lo que resulta favorable para tratar infecciones producidas por patógenos intracelulares.

10 Mecanismo de acción (3) Tienen efecto postantibiótico prolongado. No se recomiendan para tratar infecciones bacteriémicas por sus escasos niveles en sangre. Los cetólidos y macrólidos tienen el mismo sitio de acción en los ribosomas, la diferencia entre ellos es que las modificaciones estructurales dentro de los cetólidos neutralizan los mecanismos de resistencia comunes que hacen que los macrólidos sean ineficaces.

11 Mecanismos de resistencia
Salida o bombeo activo del fármaco al exterior. Es producida por algún mecanismo de bombeo codificado por mrsA, mefA o mefE en los estafilococos, estretptococos del grupo A o S. neumoniae. Puede ser de origen plasmídico y es específico para macrólidos de 14 ó 15 átomos.

12 Mecanismos de resistencia (2)
2. Alteración en el sitio de unión al ribosoma. Este mecanismo es producido por una mutación de las enzimas metilasas mediada por la expresión de ermA, ermB, ermC que modifican el punto ribosómico de acción y disminuyen la unión al fármaco. Puede ser inducible o constitutiva

13 Mecanismos de resistencia (3)
3. Modificación bacteriana. Hidrólisis de macrólidos por esterasas producidas por Enterobacteriaceae que inactivan la droga. Resistencia intrínseca. El macrólido no atraviesa la membrana bacteriana por un efecto de permeabilidad. La azitromicina es la que penetra mejor la pared de las bacterias gram negativas.

14 Farmacocinética (1) Todos los macrólidos se metabolizan en el hígado excepto la azitromicina. Los macrólidos de 14 átomos y la telitromicina emplean la vía del citocromo P450. La concentración celular va a ser mayor que la sérica. Pasan a la saliva, secreciones bronquiales, leche materna, pero no difunden a los tejidos fetales.

15 Farmacocinética (2) Eritromicina:
Se absorbe por el tubo digestivo más cuando no se ingiere con alimentos y es inactivada por el ph del estómago . Se difunde con facilidad en los liquídos intracelulares y alcanza actividad antibacteriana en casi todos los sitios excepto, encéfalo, LCR y oído medio y vías urinarias. Se une a las proteínas. Atraviesa la placenta y la leche materna .

16 Farmacocinética (3) Se excreta por la bilis.
Se elimina mayoritariamente por las heces pero una parte (2-5%) de la dosis oral y % de la dosis EV se eliminan por la orina. Tiene una vida media de 1,4 horas. Los niveles en plasma se mantienen hasta 6 horas. No se eliminan significativamente por diálisis peritoneal o hemodiálisis. No es necesario ajustar dosis en casos de insuficiencia renal.

17 Farmacocinética (4) Claritromicina
Es la que tiene mejor absorción digestiva y su absorción aumenta cuando se ingiere con los alimentos. Es metabolizada por el hígado por el sistema de citocromo P450 dando lugar a un metabolito activo la 14 hidroxiclaritromicina. 30 – 40 % se elimina por la orina y el resto por la bilis. Por lo tanto hay que disminuir las dosis en pacientes con insuficiencia renal moderada – severa. ( clearance de creatinina < 30ml/min)

18 Farmacocinética (5) No hay que disminuir dosis en pacientes con insuficiencia hepática moderada y función renal normal. En la insuficiencia hepática severa no debe usarse por la inadecuada producción del metabolito activo por el hígado. Buena distribución en tejidos y fluidos corporales, se distribuye bien en el oido medio y penetra y se concentra en los macrófagos alveolares y PMN. Tiene una vida media de 5 horas.

19 Farmacocinética (6) Azitromicina. Se absorbe por vía gastrointestinal.
Es más estable que la eritro en medio ácido. Los alimentos disminuyen su biodisponibilidad por lo que se recomienda tomarla 1 hora antes o 2 horas después de ingerir alimentos. La administración simultánea de antiácidos que contienen hidróxido de aluminio y magnesio disminuye las concentraciones máximas en suero pero no la biodisponibilidad en general.

20 Farmacocinética (7) Se distribuye extensamente en los tejidos donde alcanza buenas concentraciones También se concentra en los macrófagos y PMN. Alcanza altas concentraciones intracelulares porque posee 2 grupos básicos en vez de 1 y mantiene estas concentraciones por 7 días después de la última dosis. Se une menos a las proteínas que la eritromicina. A diferencia de la claritromicina no interactúa con el sistema de citocromo P450.

21 Farmacocinética (8) No hay que ajustar dosis en casos de insuficiencia hepática o renal. Tiene una vida media plasmática de más de 60 horas por lo que se administra en ciclos terapeúticos breves (3- 5 días) porque su actividad persiste. Vida media histíca de 2 – 4 días. Se elimina principalmente por el intestino en forma incambiada.

22 Farmacocinética (9) Roxitromicina.
Se absorbe bien por el tubo digestivo y es más estable en medio ácido. Tiene una vida media de 12 horas lo que permite administrarla 1 – 2 veces al día . Alcanza niveles elevados en líquidos insterticiales e intracelulares.

23 Farmacocinética ( 10) Espiramicina
Buena absorción por vía digestiva , los alimentos no la modifican. Tiene una vida media de 5,5 horas. Josamicina: Tiene una vida media de 15 horas. Miocamicina: Tienen una vida media de 45 horas.

24 ActividAd antimicrobiana (1)
Son activos frente a cocos gram positivos aerobios y anaerobios ( peptococos y peptoestreptococos) Son poco útiles contra cocos gran negativos aerobios y anaerobios. Tienen actividad relativa contra cepas de n. gonorreae.

25 Actividad antimicrobiana (2)
Son la droga de elección en el tratamiento de: Bordetella pertussis. Legionela neumófila. Hemophylus ducrei. Chlamydia trachomatis Micoplasma neumoniae. Ureaplasma urealyticum.

26 Actividad antimicrobiana (2)
Otros gérmenes sobre los que actúan: Chamydophila neumoniae Corynebacterium difteriae. ( como alternativa en el tratamiento) Campylobacter Jejuni y Fetus ( muy efectivas) Treponema palidum. ( se usan como alternativa en el tratamiento). Bramhanella catharralis ( efectiva)

27 Actividad antimicrobiana (3)
Propionibactrium acnes. Borrelia burgdorferi. Helicobacter pilori. H.influenzae. (azitro es el más activo). Micobacterias diferentes a la TB. B. anthracis. Clostridium tetani. ( alternativa en el tratamiento) Actinomices israeli.( altrnativa en el tratamiento).

28 Actividad antimicrobiana (4)
Algunas rickettsias. M. catharralis Gardnerella vaginalis. Toxoplasma Criptosporidium Algunas especies de plasmodium.

29 Actividad antimicrobiana (5)
Gérmenes sobre los que es activa solamente la azitromicina: Babesia . Escherichia coli Salmonella spp Yersinia enterocolítica Shigella spp

30 Actividad antimicrobiana (6)
La espiramicina, josamicina y miocamicina ( derivado diacetilado de la medicamicina tienen menor actividad que la eritromicina frente a cocos gram positivos y son algo más activas frente a M. hominis y ureaplasma urealyticum. La espiromicina es también activa frente a toxoplasma y criptosporidium. La roxitromicina es menos activa que la eritromicina frente a la maypría de los microorganismos excepto frente a legionella ante la que presenta el doble de actividad.

31 Usos terapeúticos y dosis (1)
Fármacos de elección en el tratamiento de Infecciones por neumococos y estreptococos del grupo A cuando no se puede emplear penicilina ( neumonía extrahospitalaria, exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica, otitis media, sinusitis y faringitis). Infecciones cutáneas no complicadas. Fármacos de primera elección en las infecciones por M. neumoniae, Legionella o Bordetella pertussis , portadores de C. difteriae, H. ducrey, Ureaplasma urealyticum, chlamydia spp, chlamydia trachomatis ( eritromicina).

32 Usos terapeúticos y dosis (2)
Infecciones respiratorias bajas por su actividad frente a patógenos respiratorios atipícos. Clinda y azitromicina. Neumonías adquiridas en la comunidad por patógenos típicos o atípicos ( roxitromicina) Enfermedad por arañazo de gato ( B. henselae). Eritromicina. Angiomatosis bacilar y la peliosis hepática del SIDA ( B. henselae y B. quintana) claritromicina. Babesiosis ( azitromicina)..

33 Usos terapeúticos y dosis (3)
Infecciones por micobacterias como avium, chelonae, marimun, leprae y TB multirresistente. ( clari y azitromicina) junto con otros fármacos. Profilaxis del complejo M. avium en pacientes con SIDA ( claritromicina). Toxoplasmosis cerebral ( claritromicina también puede usarse la azitromicina. Nocardiosis ( claritromicina).

34 Usos terapeúticos y dosis (4)
Uretritis y cervicitis por c. trachomatis ( azitromicina). Acné ( eritromicina tópica). Infecciones por campilobacter ( eritromicina oral). Infecciones por helicobacter pilori ( claritromicina unida al omeprazol y la amoxicilina). Enfermedad inflamatoria aguda pélvica en embarazadas ( eritromicina)

35 Usos terapeúticos y dosis (5)
Profilaxis de recidivas de fiebre reumática en individuos alérgicos a la penicilina. (eritromicina) Profilaxis de endocarditis en pacientes que se someterán a métodos odontológicos ( clari o azitromicina). La eritromicina no se usa para tratar vaginitis bacterianas porque se inactiva con el ph ácido de la vagina.

36 Usos terapeúticos y dosis (6)
Los macrólidos no constituyen medicamentos de elección en : Endocarditis bacteriana. Sepsis del SNC. Sepsis urinaria. Infecciones estafilocócicas graves.

37 dosis (1) Eritromicina oral. Adultos: 250 mg – 1 gramo cada 6 horas .
Viene en comprimidos de liberación inmediata o de liberación prolongada. Niños mg/kg/día dividida cada 6 horas. Esta dosis puede duplicarse en caso de infecciones graves.

38 dosis (2) Eritromicina EV.
Se usa en infecciones graves como la legionela. Dosis: 0,5 – 1 g cada 6 horas No se recomienda la administración IM porque duele la inyección.

39 dosis (3) Claritromicina.
Es más activa contra chlamydia pneumoniae, legionela, campylobacter y helicobacter pilori. Adultos y niños > 12años: 250 – 500 mg cada 12 horas por vía oral o EV. Niños < 12 años: 7,5 mg/kg 2 veces al día. Los comprimidos de 500 mg de liberación prolongada se administran 2 una vez al día.

40 dosis (4) 500 mg/día más 20 mg de omeprazol más 1 gramo de amoxicilina para tratar el helicobacter pilori 1 ó 2 veces al día por 10 – 14 días. 500 mg 2 veces a la semana para la prevención primaria de infección por M. avium en pacientes con SIDA. 500 mg 2 veces al día más etambutol 15mg/kg/día con rifabutina o sin ella para la infección por M. avium o la prevención secundaria en pacientes con SIDA. No indicarse en embarazadas

41 dosis (5) Azitromicina oral:
Adultos. 500 mg el primer día y se continúa con 250 mg diarios por 4 días ó 500mg /día por 3 días para el tratamiento de la neumonía extrahospitalaria, faringitis e infecciones cutáneas o de estructuras de la piel. Otra forma es 2 gramos en una sola dosis de la forma de liberación prolongada también para la neumonía extrahospitalaria y exacerbaciones agudas de la bronquitis crónica.

42 dosis (6) 600 mg al día en combinación con otros fármacos o 1200 mg 1 vez a la semana para prevención primaria en las infecciones por M. avium en pacientes con SIDA. 1gramo dosis única para tratar uretritis no gonocócica, chancroide. 1 gramo semanal por 3 semanas para tratar el granuloma inguinal o linfogranuloma venéreo.

43 dosis (7) Niños. 10mg/kg el primer día ( máximo 500 mg).
5 mg/kg ( máximo 250 mg) los días 2 al 5 de suspensión oral. Estas dosis son para tratar neumonía y otitis media aguda. 30mg/kg en dosis única para la otitis media. 12mg/kg/día hasta un total de 500 mg durante 5 días para las amigdalitis o faringitis. Si se usa por vía EV la dosis es 500 mg/día.

44 dosis (8) Roxitromicina:
150 mg cada 12 horas ó 300 mg al día por vía oral. Espiramicina 1gramo cada 12 horas por vía oral. Se usa en el tratamiento de la transmisión vertical de la toxoplasmosis cuando la madre adquiere la infección durante el embarazo. No cura al feto infectado pero reduce la transmisión en un 50%. Es la demayor actividad frente al toxoplasma. Tratamiento de la criptosporidiasis.

45 dosis (9) Josamicina. 0,5 – 1 g cada 8 – 12 horas por vía oral. Miocamicina: 600 – 900mg cada 8 – 12 horas por vía oral.

46 Reacciones secundarias (1)
Hepatitis colestásica producida fundamentalmente por la eritromicina, aunque las otras también la producen. Epigastralgia (eritromicina en dosis altas orales). Cólicos abdominales, naúseas, vómitos y diarreas ( eritromicina EV fundamentalmente, las otras también) Tromboflebitis ( eritromicina EV).

47 Reacciones secundarias (2)
Arritmias cardíacas ( prolongación del QT con taquicardia ventricular) ( eritromicina). Reacciones alérgicas como fiebre eosinofilia y erupciones de la piel. Deficiencia auditiva transitoria ( eritromicina EV u oral a dosis altas).

48 Interacciones medicamentosas
Inhiben el metabolismo de diversos medicamentos al interactuar con el citocromo P450. Aumentan los niveles sanguíneos de teofilina, warfarina, bromocriptina, carbamazepina, ciclosporina, astemizol, terfenadina, digoxina. Antagonizan los efectos del cloranfenicol y la clindamicina. La claritromicina interfiere la absorción de zidovudina.

49 Cetólidos Los cetólidos son antibióticos familia de los macrólidos con los que comparten el mismo mecanismo de acción. Ellos son derivados semisintéticos de la eritromicina que poseen actividad contra algunas cepas resistentes a macrólidos. Los cetólidos son promisorios en el tratamiento de microroganismos farmacorresistentes, pero la hepatotoxicidad que producen ha frenado su uso. El único cetólido aprobado en los E.U es la telitromicina.

50 Estructura química En los cetólidos el grupo OH de la posición 6 ha sido bloqueado por un metóxido lo que resulta en una mejor estabilidad de la molécula a ph ácido. Se ha adicionado una cadena aromática en los C11 y C12 lo que le proporciona una mayor actividad por el ribosoma bacteriano aumentando así su actividad antimicrobiana. En el C3 ha sido remplazado la a 1 cladinosa por una función ceto lo que evita la resistencia inducible de tipo MLSb y aumenta su actividad antimicrobiana,

51 Estructura química (2) Estas modificaciones hacen que los cetólidos sean menos susceptibles a los mecanismos de resistencia mediados por metilasa ( erm) y por expulsión o salida (mef o msr). Por esta razón los cetólidos son activos contra muchas cepas gram positivas resistentes a macrólidos como neumococos y estretptococos pyogenes.

52 farmacocinética Tiene una rápida absorción oral la cual no se ve afectada por la ingestión de alimentos. Se une a proteínas séricas fundamentalmente albúmina. Buena penetración en todos los tejidos y alcanza concentraciones intracelulares semejantes a la de azitromicina. Vida media plasmática de 70 horas por lo que puede administrase 1 vez al día. Se metaboliza en el hígado por el sistema del citocromo P450 (CYP 34A).

53 Farmacocinética (2) Se elimina principalmente por las heces ( 75%).
En casos de insuficiencia hepática o renal leve o moderada no es necesario ajustar las dosis.

54 Espectro antibacteriano
Telitromicina. Es activa contra la mayoría de los microorganismos gram positivos donde se incluyen muchas cepas de neumococo y streptococo pyogenes resistentes a los macrólidos y también frente a muchos microorganismos de crecimiento intracelular. Ellos no inducen resistencia en las cepas de resistencia inducible.

55 Espectro antibacteriano (2)
La telitromicina es más activa que la eritromicina frente a los microorganismos gram positivos. Tan activa como la azitromicina frente a microorganismos gram negativos. Menos activa que la claritromicina frente a micobacterias.

56 Espectro antibacteriano (3)
1. Gram positivos: Estreptococos neumoniae sensibles y resistentes a peniclina. Estreptococos pyogenes. Estafilococos meticillin sensible. 2. Gram negativos: Hemophylus influenzae. Bordetella pertussi. Bordetella para pertussi. Moraxella catharralis.

57 Espectro antibacteriano (4)
3. Patógenos atipicos: Legionela neumófila. Chlamydia neumoniae. Micoplasma neumoniae. 4. Anaerobios: Peptoestreptococos spp. Prevotella spp. Clostridium perfringens. Actynomyces spp. Porphyromonas spp

58 Espectro antibacteriano (5)
5. Otros: Mycobacterium spp. Toxoplasma gondii. Corynebacterium spp.

59 Usos terapeúticos y dosis
La telitromicina se usa en la neumonitis extrahospitalaria solamante porque es muy hepatotóxica, por lo que su uso está restringido. Dosis; 800 mg/día por vía oral.

60 Reacciones secundarias
Perturbaciones visuales como visión borrosa, dificultad para enfocar el ojo y diplopía. Exacerbaciones de síntomas neurológicos en pacientes con miastenia gravis. Hepatotoxicidad.

61 Interaccciones medicamentosas
El itraconazol no aumenta de manera significativa las concentraciones séricas de telitromicina La rifampicina disminuye sus concentraciones séricas. El ketoconazol aumenta los niveles plasmáticos de telitromicina.