MARTINEZ PAREDES NORMA ROJANO BARRADAS ISRAEL VILLALBA ABASCAL WILBERTO Determinación Del Efecto Hipoglucemiente De La Glibenclamida En Rata Departamento.

Presentación del tema: "MARTINEZ PAREDES NORMA ROJANO BARRADAS ISRAEL VILLALBA ABASCAL WILBERTO Determinación Del Efecto Hipoglucemiente De La Glibenclamida En Rata Departamento."— Transcripción de la presentación:

1 MARTINEZ PAREDES NORMA ROJANO BARRADAS ISRAEL VILLALBA ABASCAL WILBERTO Determinación Del Efecto Hipoglucemiente De La Glibenclamida En Rata Departamento De farmacia, Facultad De Química, UNAM

2 I.- Introducción

3

4 Con el nombre de Diabetes Mellitus se describen un grupo de síndromes caracterizados por hiperglucemia con alteraciones en el metabolismo de los lípidos, carbohidratos y proteínas.

5 Es una de las enfermedades crónicas más comunes del mundo.

6 A largo plazo, pueden surgir complicaciones como resultado de la disfunción e insuficiencia de muchos sistemas orgánicos y el e levado riesgo de complicaciones vasculares. Se caracteriza por alteraciones metabólicas lo cual lleva a largo plazo a padecer complicaciones renales, oculares, nerviosas, micro y macro vasculares.

7 Clasificación

8 Diabetes mellitus autoinmunitaria (Tipo 1) a- No insulinodependiente (DMNID Tipo1, transitoria) b- Insulinodependiente (DMID Tipo 1) Diabetes mellitus no autoinmunitaria (Tipo 2) a- Insulinodependiente (DMID Tipo 2, transitoria) b- No insulinodependiente (DMNID Tipo 2) c- Diabetes juvenil de comienzo en la madurez (DJCM)

9 Diabetes Tipo 1 Es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmunitario reacciona contra las células beta del páncreas. Se produce una infiltración de los islotes por monocitos, macrófagos y células T citotóxicas. También se han detectado en sangre anticuerpos dirigidos contra células pancreáticas. Todo esto lleva a una disminución constante de las reservas de insulina hasta que son insuficientes para mantener la glucemia dentro de valores normales.

10 LA DMID suele comenzar antes de los 30 años, con máxima incidencia en la adolescencia. La enfermedad puede presentarse bruscamente mediante un cuadro de cetoacidosis o en algunos casos los síntomas pueden evolucionar durante días. En ocasiones, luego de la cetoacidosis se produce un intervalo sin sintomatología, fenómeno llamado “luna de miel”, tiempo durante el cual no requieren tratamiento, pero luego deben comenza r con la inyección diaria de insulina.

11 Diabetes Tipo 2 La Diabetes Tipo 2 se define como un estado de déficit de insulina absoluto o relativo, caracterizado por hiperglucemia. En la patogénesis y progresión de la enfermedad están involucrados: a)La resistencia a la Insulina que es la incapacidad de los tejidos blancos de responder a los niveles normales de Insulina circulante. a)El empeoramiento en la función de las células  del páncreas que lleva a la secreción anormal de Insulina por parte de las mismas. a)Los factores de riesgo ambientales incluyen obesidad, inactividad física, edad avanzada, historia previa de diabetes gestacional.

12 La Organización Mundial de la Salud estima que aproximadamente 135 millones de personas en el mundo padecen de Diabetes, y el 9 0% de ellos corresponde a Diabetes Tipo 2. Se proyecta un a umento, alcanzando 215 millones, hacia el año 2010 y de más del 100% hacia el año 2025, con un total de 300 millones.

13 Farmacología. Rang 6ta Edición. Capítulo 26 «Páncreas endocrino y control de la glucemia»

14

15

16

17 Patogenia de la Diabetes Tipo 2 La resistencia a la insulina precede por un largo período al desarrollo de esta enfermedad, que sigue una secuencia: En la primera fase, los niveles de glucosa en sangre permanecen normales y la re sistencia a la Insulina aumenta en el tejido muscular y adiposo. Para mantener la normoglucemia se eleva la secreción de Insulina por parte de las células  agravándose la resistencia a la insulina. En la tercera fase, la secreción de Insulina declina debido a la falla de las células  pancreáticas y da como resultado la hiperglucemia en ayuno y la manifestación clínica de la Diabetes tipo 2.

18 Historia natural de la Diabetes Tipo 2

19 La resistencia a la Insulina se puede explicar por alteración en diferentes niveles con relación al receptor de insulina, es decir en los niveles de pre-receptor, receptor y de post-receptor. La alteración a nivel pre-receptor es el resultado de la secreción anormal de insulina o la presencia de anticuerpos anti-insulina; así los receptores de insulina no se unen a la misma y se detiene la respuesta en cascada. La alteración a nivel del receptor puede deberse a la disminución en el numero de receptores o a la d isminución de la afinidad por la insulina.

20 La resistencia a la insulina en el nivel post-receptor se asocia con una transducción anormal de la señalización. Este mecanismo de resistencia a la insulina juega un rol importante en la patogénesis de la Diabetes Tipo 2, así como también una disminución del número de los receptores de i nsulina. La unión de la insulina con sus receptores estimula la translocación del transportador GLUT-4, que transporta glucosa al interior de las células musculares y adiposas, reduciendo los niveles de glucosa en plasma.

21 Estos transportadores GLUT- 4 están disminuidos en pacientes con resistencia a la Insulina, con la consecuente disminución en la capacidad para transportar glucosa desde el plasma. La síntesis de glucosa hepática también se encuentra alterada en pacientes con resistencia a insulina, dado que el hígado continua la producción excesiva de glucosa, ocasionando hiperglucemia, a través de la gluconeogénesis.

22 A nivel muscular, se puede observar (secundariamente a la resistencia a insulina): deterioro de la actividad de tirosina quinasa del receptor de insulina, disminución del número de transportadores de glucosa y la reducción en la síntesis de glucógeno y de la actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa. Al existir deterioro en la oxidación de glucosa, y dificultad en la formación de glucógeno, se produce una cantidad anormal de lactato, que estimula aun más la gluconeogénesis hepática, exacerbando la alteración en el metabolismo de la glucosa.

23 Otra consecuencia de la resistencia a insulina es un incremento de los ácidos grasos libres del plasma (AGL), ya que la insulina inhibe la hidrolisis de los triglicéridos. La elevación de los niveles de AGL, lleva a la estimulación en la producción de la glucosa hepática, que exacerba la hiperglucemia (lipotoxicidad). Estas interacciones entre los niveles de insulina, glucosa, los tejidos muscular y adiposo, y el hígado, se deterioran progresivamente.

24 Farmacología. Rang 6ta Edición. Capítulo 26 «Páncreas endocrino y control de la glucemia»

25

26 Resistencia a insulina. Condiciones asociadas

27 Tratamiento

28 La dieta y el ejercicio constituyen los pilares fundamentales e n el manejo de la Diabetes tipo 2. Se considera que si los niveles de glucosa no se mantienen en los valores esperados en el término de tres meses, se deberá iniciar tratamiento farmacológico. El tratamiento farmacológico de la Diabetes tipo 2 constituye en la actualidad antidiabéticos orales e Insulina en sus distintas presentaciones.

29

30 Manejo de Diabetes Tipo 2. Opciones de tratamiento. Insulina Hipoglucemiantes. Antidiabéticos

31 Clasificación: Sulfonilureas Primera generación: Acetohexamida, Clorpropamida, Tolazamida, Tolbutamida Segunda generación: Gliburide o glibenclamida, Glipizida, Glimepirida Meglitinidas Repaglinida, Nateglinida Biguanidas Metformina Tiazolidinedionas Pioglitazona, Rosiglitazona Inhibidores de alfa glucosidasa Ascarbosa, Miglitol

32 Sulfonilureas Las sulfonilureas (SU) se descubrieron accidentalmente a mediados del siglo pasado. Janbon y col. (1942) encontraron que algunas sulfonamidas producían hipoglucemia en a nimales de experimentación. A principios de 1950 se realizaron extensos estudios clínicos acerca de tolbutamida, primera sulfonilurea de extensa utilidad clínica, hoy en desuso debido a promover elevada mortalidad cardiovascular.

33 Las SU se dividen en dos grupos o generaciones: 1° Generación: se caracterizan por tener alta unión a proteínas plasmáticas (albúmina) lo cual aumenta el riesgo de interaccion es medicamentosas, especialmente con alcohol, acetazolamida, rifampicina, propranolol, salicilatos, fenotiazidas, inhibidores d e la monoaminooxidasa, algunos antiinflamatorios no esteroide os, anticoagulantes orales, anticonceptivos orales, etc. 2° Generación: éstos son más potentes que los del primer grupo y su interacción con otras drogas es menor.

34 Mecanismo de acción Las SU aumentan los niveles de insulina circulante por estimular la secreción por las células  del páncreas a través de su unión a canales de potasio dependientes de ATP disminuyendo así la conductancia a este ion. Esto genera la despolarización de la membrana celular e induce consecuentemente la apertura de canales de Ca 2+. El ingreso al citoplasma del Ca 2+ extracelular estimula la secreción de Insulina almacenada en los gránulos. Secundariamente, reducen la depuración de insulina por el hígado y disminuyen la resistencia periférica a la misma.

35 Mecanismo de acción de las sulfonilureas

36 Farmacocinética

37 Efectos adversos El efecto adverso más común en la terapia con SU es la hipoglucemia. Su incidencia depende del agente usado y es mayor para los de vida media más prolongada (ej.: clorpropamida); en su forma más grave puede llegar al coma e inclusive muerte. Otras reacciones adversas son: Náuseas y vómitos Ictericia colestática Agranulocitosis Anemia aplásica y hemolítica Reacciones de hipersensibilidad generalizada y dermatológicas Efecto disulfirámico (reacción adversa inducida por la ingesta concomitante de alcohol) Hiponatremia (por potenciar los efectos de la ADH sobre los conductos colectores renales) Estos dos últimos son específicos de la clorpropamida.

38 Contraindicaciones Diabetes insulina dependiente Embarazo Lactancia Insuficiencia renal Insuficiencia hepática Cetoacidosis diabética Hipersensibilidad documentada

39

40 Glibenclamida

41 La glibenclamida (también conocida como Gliburida) está indicada en el tratamiento de pacientes con Diabetes mellitus tipo II (no insulino dependiente, DMNID), que no han logrado la normoglicemia con un plan alimentario y/o con ejercicio físico. Ha demostrado su eficacia terapéutica en muchos estudios clínicos como en la práctica médica, desde su introducción en 1969. Tiene buena absorción en su empleo oral, sin variaciones significativas si se administra con alimentos, sin tener efecto acumulativo. Tiene una duración de acción de 24 horas, una vida media de 10 horas, teniendo un pico de respuesta con secreción de insulina desde las 2 o 3 horas de su administración oral.

42 Glibenclamida Un 98 a 99% se encuentra unido a proteínas séricas, siendo su biotransformación a nivel hepático, produciéndose metabolitos inactivos como débilmente activos. Se elimina como metabolitos, el 50% por bilis y el otro 50% por la orina. Está contraindicada en la diabetes mellitus insulinodependiente (tipo I), coma o precoma diabético, cirugía mayor, gestación y lactancia. De las reacciones adversas la más relevante es la hipoglicemia, que se asocia a menor ingesta de alimento, desnutrición, alcoholismo, hepatopatía, insuficiencia renal, más frecuentemente en la población geriátrica. Ocasionalmente, intolerancia gástrica como náuseas y vómitos que ceden con el uso, reacciones cutáneas como rash, dermatitis, etc.

43 Mecanismo de acción Es un hipoglicemiante oral de segunda generación, cuyo mecanismo de acción pancreático es aumentar la sensibilidad de las células β del páncreas a la hiperglicemia e incrementar la secreción de insulina. Las sulfonilureas se unen a los receptores de los canales potásicos ATP-dependientes de la membrana celular β del islote de Langerhans con alta afinidad (por enlace no ionico). Al unirse la Glibenclamida a su receptor, se inhiben (cierran) los canales de K+ sensibles a ATP y disminuye la permeabilidad de la membrana al K+. Como el potencial de reposo de las células β está determinado por una elevada permeabilidad a los iones K +, la disminución de la actividad de los canales de K + da lugar a la despolarización de la membrana. La disminución de la diferencia del potencial de la membrana plasmática abrirá los canales de Ca 2+ sensibles al voltaje permitiendo la entrada de Ca 2+.

44 Mecanismo de acción Ello aumentará la concentración citosólica de Ca 2+ iónico, que a su vez desencadenará la exocitosis al alterar la actividad enzimática, las cargas electrostáticas de la membrana y/o la translocación de los gránulos secretores, lo que dará lugar a la liberación de insulina. El mecanismo de acción extrapancreático de Glibenclamida es un incremento de la sensibilidad periférica a la acción de la insulina, con disminución de la hiperglicemia crónica.

45 II.- Hipótesis La Glibenclamida reducirá el azúcar en la sangre tanto exista la capacidad endógena de secretar insulina.

46 III.- Objetivo Determinar el efecto de la glibenclamida en ratas normoglicémicas*. *Que presentan una medida de concentración de glucosa libre en la sangre, suero o plasma sanguíneo dentro de los límites normales.

47 IV.- Material 1. Material Biológico –10 ratas macho Wistar de 250-300 g. 2. Materiales, Cristalería y Equipo –1 caja de acrílico –1 rejilla de alambre –Balanza para animales de laboratorio –Marcador de tinta indeleble –Cánula para administración oral –Jeringas de 1 mL –Glucómetro con tiras reactivas para cuantificar glucosa

48 IV.- Material 3. Fármacos y reactivos –Solución salina isotónica –Glibenclamida (10 mg/mL) Pese 50 mg de glibenclamida, colóquelo en un vial, agregue una gota tween 80 y adicione 5 mL de solución salina 0.9%. Disuelva para obtener disolución de 10 mg/mL

49 V.- Procedimiento

50 VI.- Análisis de resultados Concentración sanguínea de glucosa (mg/dL) Tiempo (min) Ratas control Promedio 12345 Basal0106100 103102102.2 Tiempo cero30224136105 136141.2 3060205173 117170167.6 6090108201180176200173 90120------ Tiempo (min) Ratas tratadas con glibenclamida Promedio 12345 Basal010491102117100102.8 Tiempo cero3087118120199180140.8 3060108133150196195156.4 6090100130125173168139.2 90120------

51 VI.- Análisis de resultados

52 VII.-Conclusiones La glibenclamida estimula la secreción de Insulina y reduce, por tanto, la glucosa plasmática. Es decir, la glibenclamida tiene un efecto hipoglucemiante.

53 VIII.- Bibliografía 1. Page C, Curtis M, Sutter M, Walker M y Hoffman B. (2004). Integrated Pha rmacology. 2nd Edition. Mosby, España. 2. Rang H, Dale M. Ritter J, y Flower R. (2007). Pharmacologý. 6th Edition. Churchill Livingstone, EUA. 3. Rendell M. (2004). The role of sulphonylureas in the management of type 2 diabetes mellitus. Drugs, 64(12): 1339-58. 4. Proks P. Reimann F, Green N, Gribble F, Ashcroft F. (2002) Sulfonylurea st imulation of insulin secretion. Diabetes, 51(Suppl 3):S368-76 5. Lisson Abanto. Glibenclamuda en diabetes mellitus. Rev Farmacol Terap ( Lima) 6 (1-2). 1999