Control del asma: de la teoría a la práctica clínica

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1 Control del asma: de la teoría a la práctica clínica
José Pablo Gutiérrez Schwanhauser Pediatra - Neumólogo

2 Asma: definición Asma es un síndrome clínico caracterizado por un aumento de la respuesta del árbol traqueo bronquial a una variedad de estímulos. Los síntomas predominantes son disnea paroxística, sibilancias y tos, que pueden variar de leves y casi indetectables a formas severas y refractarias (status asthmaticus). La manifestación primaria de la hiperreactividad es una obstrucción variables de las vías aéreas. Esta puede tener fluctuaciones espontáneas en la severidad de la obstrucción, mejoría sustancial con el uso de broncodilatadores o esteroides o un aumento de la obstrucción causada por otros medicamentos.

3 Component 3: Pharmacologic Therapy
Environmental risk factors (causes) INFLAMMATION Airway Airflow hyperresponsiveness limitation Precipitants Adapted with permission from Stephen T. Holgate, M.D., D.Sc Symptoms Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways. A key principle of therapy is regulation of chronic airway inflammation. Genes

4 Asma Enfermedad descrita por los síntomas producto de:
Inflamación de la vía aérea Grados variables de obstrucción de las vías aéreas Hiperreactividad bronquial Hipersecreción bronquial Hipertrofia de músculo liso Componente genético Resistencia selectiva a medicamentos

5 Tendencias en prevalencia de asma, por edad, en EE.UU. (1985–1996)
La prevalencia del asma está aumentando al ritmo más elevado en los niños Tendencias en prevalencia de asma, por edad, en EE.UU. (1985–1996) 80 70 60 50 40 30 20 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 Tasa/1,000 personas Años Edad (años) <18 65+ Total (toda edad) Notas La tasa de asma aumenta a medida que las comunidades adoptan los estilos occidentales de vida y se urbanizan1 Los aumentos más impresionantes en asma se ven en los niños2 Como se proyecta que la proporción urbana de la población del mundo aumente al 59% en 2025, probablemente haya un marcado aumento en la prevalencia mundial del asma en las dos próximas décadas1 Referencias 1. Partridge MR. Eur Respir Rev 2007; 16: 67–72. 2. Braman SS. Chest 2006; 130: 4S–12S. 1. Braman SS. Chest 2006; 130: 4S–12S. 5

6 Metas del manejo del asma: Control definido por directrices
La Iniciativa Global para el Asma (Global Initiative for Asthma - GINA) define que el control clínico del asma es:1 Las directrices de tratamiento brindadas por la GINA para niños > 5 años son idénticas a las recomendaciones para adultos1 Ausencia de síntomas diurnos (dos o menos/semana) Sin limitaciones de actividades diarias, ejercicio incluido Sin síntomas nocturnos ni despertarse por el asma Sin necesidad (dos veces o menos/semana) de tratamiento de alivio Función pulmonar normal o casi normal Sin exacerbaciones Notes El mejor control del asma se refleja en menos síntomas, menos necesidad de medicamentos de rescate y menos exacerbaciones1 Se recomienda que el tratamiento se dirija a controlar las características clínicas de la enfermedad, entre ellas, las anormalidades de la función pulmonar1 El uso excesivo de medicamento de rescate es indicio de un mal control del asma. La GINA define que usar más de 2 veces por semana un medicamento de rescate o 2 recetas de medicamento de rescate al año sugiere un mal control1 Los estudios han demostrado que apenas el 5% de los pacientes cumplen con todos los criterios de control definido por las directrices2 En el estudio AIRLA, sólo el 2.4% de los pacientes asmáticos encuestados en América del Sur lograban los niveles de control definidos por las directrices3 Referencias 1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Revised Edition 2007. 2. Rabe KF et al. Eur Resp J 2000; 16: 802–807. 3. Neffen H et al. Pan American J Public Health 2005; 17: 191–197. 1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Revised Edition 2007. 6

7 Evaluación del control del asma
Es importante detectar tempranamente la pérdida de control del asma:1 Permite administrar una terapia profiláctica eficaz antes que se manifiesten los síntomas Permite determinar la dosis mínima eficaz de tratamiento Se usan herramientas de evaluación de asma para vigilar su control y detectar exacerbaciones antes que se alteren los parámetros funcionales y aparezcan los síntomas1 Existen varios retos cuando se evalúa el control del asma en niños:2 La selección de medidas significativas para evaluar los síntomas La poca correlación entre los síntomas informados por los sujetos o bien por los padres y por el niño Notas Detectar tempranamente la pérdida de control del asma es importante, pues:1 Permite administrar la terapia profiláctica eficaz antes de que se manifiesten los síntomas Permite determinar la dosis mínima efectiva del tratamiento Se utilizan herramientas de valoración del asma para darle seguimiento al control del asma y detectar exacerbaciones antes que se alteren los parámetros funcionales y que aparezcan los síntomas1 Existen retos fundamentales cuando se valora el control del asma en niños, tales como seleccionar las medidas significativas para valorar los síntomas y determinar la fuente más confiable de información2 Numerosos estudios han demostrado que hay poca correlación entre los síntomas informados por los niños y los informados por sus padres2 Referencias 1. Magnan A. Respir Med 2004; 98: S16–S21. 2. Liu A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817–25. 1. Magnan A. Respir Med 2004; 98: S16–S Liu A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817–825. 7

8 Manejo escalonado del asma
Educación sobre asma Control ambiental Agonista b2 acc. rápida, si necesario Agonista b2 de acción rápida, si se necesita Opciones de controlador Escoger uno Añadir uno o más ICS inhalado a dosis baja ICS a dosis baja más agonista b2 de acción prolongada ICS a dosis media o alta más agonista b2 acción prolongada Glucocorticosteroide oral (dosis mínima) Modificador de leucotrienos* ICS a dosis media o alta Modificador de leucotrienos Tratamiento anti-IgE modificador leucotrienos Teofilina de liberación sostenida ICS a dosis baja más teofilina liber. sostenida Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 Paso 5 Opción preferida Notas El medicamento sugerido de alivio que se debe tomar en cada paso también se describe en las directrices GINA, en donde la opción preferida de control se muestra en la casilla sombreada Los pasos 2 al 5 del tratamiento combinan un tratamiento de alivio, cuando se necesite, con el tratamiento controlador regular En el paso 2, se recomienda un glucocorticosteroide inhalado (ICS) en dosis bajas como tratamiento controlador inicial para pacientes asmáticos de todas las edades Se dispone de otras opciones, pero no se recomiendan para uso rutinario como controladores iniciales o de primera línea en el paso 2. La teofilina de liberación sostenida solo tiene una eficacia antiinflamatoria y controladora débil y se asocia comúnmente con una amplia gama de efectos secundarios En el paso 3, la opción recomendada para adolescentes y adultos consiste en combinar un ICS en dosis bajas con un agonista b2 de acción prolongada inhalado, ya sea en un dispositivo inhalador que los combine o como componentes separados. Sin embargo, para todos los niños, pero sobre todo para los de 5 años y menos, la terapia combinada ha sido menos estudiada y la adición de un agonista b2 de acción prolongada quizá no sea tan eficaz para reducir las exacerbaciones como lo es aumentar la dosis del ICS. No obstante, la interpretación de algunos estudios es problemática, pues no todos los niños recibieron ICS concurrentes El tratamiento preferido en el paso 4 es combinar un ICS a dosis medias o elevadas con un agonista b2 de acción prolongada inhalado. Sin embargo, en la mayoría de los pacientes, aumentar de una dosis media a una elevada de ICS les ofrece relativamente poco beneficio adicional y la dosis alta solo se recomienda tentativamente durante 3 a 6 meses, cuando no se pueda lograr el control con el ICS a dosis media combinado con un agonista b2 de acción prolongada y/o un tercer controlador (p. ej., modificadores de leucotrienos o teofilina de liberación sostenida) Referencia Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Revised Edition 2007. * Antagonistas de receptores o inhibidores de síntesis 1. Global Initiative for Asthma (GINA): Global strategy for asthma management and prevention. Revised Edition 2007. 8

9 Control del asma en los niños: El estudio Percepción y Realidad del Asma en Europa (Asthma Insights and Reality in Europe - AIRE) La mayoría de los pacientes consideran que tienen controlada su asma 100 75 50 25 Pacientes % SP MOP LP LI Niños Adultos Notas El estudio Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) valoró los niveles actuales de control del asma, tal como lo informan los pacientes, y el grado hasta el cual se estaban poniendo en práctica las recomendaciones de las directrices1 Mostró que, aunque la mayoría de los pacientes creían tener controlada su asma, los niveles de síntomas mostraban, no obstante, que el control no llegaba a los niveles esperados por las directrices de manejo1 En total, sólo el 5.3% de todos los pacientes (5.1% de los adultos y 5.8% de los niños) cumplía con todos los criterios para el control del asma1 En el estudio AIRLA, solo el 2.4% de los pacientes asmáticos (2.3% de los adultos y 2.6% de los niños) estudiados en Sudamérica alcanzaba los niveles de control definidos por la GINA2 Referencias 1. Rabe KF et al. Eur Resp J 2000; 16: 802–807. 2. Neffen H et al. Pan American J Public Health 2005; 17: 191–197. Bien/completamente controlada Algo controlada Controlada poco o nada SP: severa persistente; MOP: moderada persistente; LP: leve persistente; LI: leve intermitente; Sin embargo, en total, solo el 5.3% de todos los pacientes (5.1% de adultos y 5.8% de niños) cumplió todos los criterios de control de asma 1. Rabe KF et al. Eur Resp J 2000; 16: 802–807. 9

10 Los padres subestiman el nivel de control del asma de sus hijos
90 84 82 80 81 78 78 80 76 76 73 70 70 64 65 60 50 Padres que informan buen control (%) 40 30 20 Notas Los pediatras piden información acerca del control del asma a los padres de familia para ayudarse a formular planes de manejo. Si los padres de niños con síntomas significativos de asma indican inapropiadamente que llevan buen control , las recomendaciones del médico no pueden ser las óptimas1 En una encuesta entre niños con asma entre leve persistente y severa (n=160), la mayoría de los padres (78%) subestimaba la gravedad del asma de sus hijos1 Incluso entre los niños que presentaban síntomas diarios de asma, la mayoría fueron mal clasificados por sus padres afirmando que mantenían un buen control1 Referencia 1. Halterman JS et al. Ambulatory Paed 2003; 3: 102–105. 10 No diario Diario ≤2×/sem Frec. No diario Diario <3 ≥3 ≥1 Sí No Síntomas diurnos de asma Síntomas nocturnos de asma Uso de medicina de rescate Visitas a clínica / emergencias Hospitalizaciones Uso de medicación preventiva 1. Halterman JS et al. Ambulatory Paed 2003; 3: 102–105. 10

11 Uso de medicamentos en manejo del asma en niños: América Latina
Pacientes (%) 7 5 61 79 49 75 48 4 11 10 20 40 60 80 AIRLA Total Severa Persistente Moderada Leve Persistente Leve Intermitente Corticoster. inhalados Medicinas de alivio rápido Combinación Notas Se preguntó a todos los encuestados qué tipos de medicinas habían usado para reducir o impedir la inflamación de las vías aéreas en las últimas 4 semanas. La mayoría había usado medicinas recetadas (54%) o de venta libre (16%) para el alivio rápido de síntomas de asma En general, el 37% de los asmáticos informaron que los estaban tratando con medicamentos recetados para reducir o impedir la inflamación de las vías aéreas, aunque sólo el 6% (calculado como la media de los valores ponderados por cada grado de severidad de síntomas) de los pacientes asmáticos en este estudio utilizaba un ICS En las personas con asma persistente, no hubo ninguna tendencia hacia el mayor uso de ICS con el aumento de severidad del asma, de leve a moderada a severa persistente P46a. En las últimas 4 semanas, ¿[ha utilizado su niño o usted] cualquier medicamento recetado para aliviar rápidamente los síntomas del asma? P48c. ¿Cuál es el nombre de la/las medicinas usadas para tratar la inflamación de las vías aéreas? (Pregunta de respuestas múltiples) P49c. ¿Cuáles son los nombres de esta/estas medicinas? (Pregunta de respuestas múltiples) Base: Todos los niños Referencia Neffen H et al. Pan American J Public Health 2005; 17: 191–197. 1. Neffen H et al. Pan American J Public Health 2005; 17: 191–197. 11

12 Uso de medicamentos para el asma en Europa
Agonista b2 100 Corticosteroide inhalado 80 60 Pacientes % 40 20 Notas Los resultados del estudio AIRE revelaron que en Europa casi dos tercios de los adultos y niños habían usado medicamentos de alivio rápido en el último mes El 41% de los pacientes había utilizado un fármaco antiinflamatorio recetado y aproximadamente el 23% habían tomado un ICS en las últimas 4 semanas para el asma No hubo ninguna correlación entre el uso de un ICS y la severidad de la enfermedad, pues los ICS estaban siendo usados por el 25.8% de los niños con asma persistente severa, el 32.7% con enfermedad persistente moderada y el 33.5% con enfermedad persistente leve Los datos correspondientes para adultos con asma persistente severa, moderada y leve fueron 25.4%, 22.7% y27.6%, respectivamente Referencia Rabe KT et al. Eur Resp J 2000; 18: 802–807. SP MOP LP LI SP MOP LP LI Niños Adultos Uso de agonistas b2 y uso actual de terapia de ICS, según la severidad de los síntomas. SP: Severa persistente; MOP: Moderada persistente: LP: Leve persistente; LI: Leve intermitente 1. Rabe KF et al. Eur Resp J 2000; 16: 802–807. 12

13 Evaluación del control de los síntomas: La Prueba de Control del Asma Infantil (The Childhood Asthma Control TestTM) Notas También se dispone de la prueba Childhood ACTTM como una medida del control de asma en niños de 4 a 11 años de edad que contiene 7 preguntas1 El niño completa las cuatro primeras preguntas. Si el niño necesita ayuda para leer o comprender la pregunta, los padres pueden ayudar; pero el niño debe seleccionar la respuesta. Las otras tres preguntas (de la 5 a la 7) son completadas por uno de los padres del niño, sin permitir que la respuesta del niño influya en las respuestas La C-ACT es una herramienta validada para valorar el control del asma e identificar a los niños que sufren de asma inadecuadamente controlada2 La C-ACT puede ser valiosa en la práctica clínica y en la investigación por su validación, facilidad de uso, opiniones del niño y del que lo cuida y el alineamiento con las directrices sobre el asma2 Tiene el propósito de servir de complemento a las pruebas de función pulmonar y otras valoraciones hechas por los proveedores de atención de salud y es congruente con las directrices NAEPP y GINA2 Referencia Jan R et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(Suppl 1): S8 (Abstract 30). Liu A et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 817–825. 13

14 Monoterapias: Terapias inhaladas frente a terapias orales en niños
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15 El estudio MOSAIC: FP comparado con montelukast en niños con asma
El estudio MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children) Cambio con respecto a valor basal Montelukast FP Valor p FEV1, % del predicho 0.6 2.7 0.004 Notas El MOSAIC (Montelukast Study of Asthma in Children) fue un estudio aleatorizado de 12 meses, no de inferioridad, que comparó montelukast (MON) 5 mg od con FP 100 µg bd en niños de 6 a 14 años En este estudio, los pacientes que recibieron MON tuvieron más exacerbaciones que los que recibieron FP (32.2% frente a 25.6%) y requirieron más corticosteroides sitémicos durante el período del tratamiento (17.8% frente a 10.5%, p≤0.001) Referencia Garcia Garcia ML et al. Paediatrics 2005; 116: 360–369. Días usando agonista de receptores β, % -22.7 -25.4 0.003 Calidad de vida global 0.92 1.05 0.036 1. Garcia Garcia ML et al. Paediatrics 2005; 116: 360–369. 15

16 FP comparado con MON para tratar a niños con asma
Cambio medio en parámetro final MON FP Valor p FEV1 (%) 4.60 10.6 0.002 PEF matutino (L/min) 23.0 39.9 0.004 PEF vespertino (L/min) 20.4 35.5 0.02 Puntaje síntomas de asma nocturna -0.19 -0.40 <0.001 Uso total de albuterol (boc./día) -1.23 -1.43 0.018 Uso nocturno de albuterol (boc./día) -0.21 -0.39 % días sin medicina de rescate 35.0 45.1 Notas Los resultados de un estudio aleatorizado, doble ciego, de 12 semanas, que comparó MON 5 mg od con propionato de fluticasona (FP) 50 µg bd en niños de 6 a 12 años demostró que en la semana 12, una cantidad significativamente mayor de pacientes manifestaron que se sentían satisfechos con el tratamiento en el grupo de FP que en el grupo de MON (58% frente a 46%; p=0.006) Comparado con MON, FP aumentó significativamente el cambio porcentual medio con respecto al valor basal de FEV1 (p=0.02), PEF matutino (p=0.004), PEF vespertino (p=0.02) y porcentaje de días sin medicina de rescate (p=0.002) Además, el costo total medio diario relacionado con el asma por paciente en el grupo FP fue un tercio del incurrido para el grupo MON ($1.25 frente a $3.49) Referencia Ostrom NK et al. J Pediatr 2005; 147: 213–220. 1. Ostrom NK et al. J Pediatr 2005; 147: 213–220. 16

17 FP comparado con MON para tratar a niños con asma
Respuesta de control de asma a FP y MON Media basal Media ajustada MON Media ajustada FP Valor p Días promedio asma controlada/semana 2.2 5 4.3 <0.0001 Puntaje total en cuestionario de control de asma 0.96 0.59 0.76 0.0009 FEV1/FVC (%) 80.1 82.2 79.0 PEF matutino (L/min) 307.6 334.2 324.8 0.0002 R5 (kPA/L/s) 0.64 0.60 0.63 0.0027 AX (kPA/L) 1.60 1.25 1.53 0.0003 eNO (ppb) 39.5 20.6 30.9 0.0028 Notas Otro estudio más de MON frente a FP en niños de 6–14 años que comparó MON 5–10 mg una vez al día con FP 100 µg bd mostró que el control del asma se mejora consistente y significativamente más con FP que con MON: Control promedio del asma (MON frente a FP, valores medios ajustados): 5 vs 4.3; p<0.0001 Puntaje global del cuestionario de control del asma (MON frente a FP, valores medios ajustados): 0.59 vs 0.76; p=0.0009 FEV1/FVC (%; MON frente a FP, valores medios ajustados): 82.2 vs 79.0; p<0.0001 Referencia Zeiger RS et al. J Clin Immunol 2006; 117: 45–52. 1. Zeiger RS et al. J Clin Immunol 2006; 117: 45–52. 17

18 Terapias combinada en el control óptimo del asma
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19 TOTAL CONTROL achieved with sustained treatment
FP Phase II Seretide Phase II Patients (%) FP Phase I Seretide Phase I 80 60 50% 44% 40% 40 28% 29% A significant proportion of additional patients achieved Total Control during phase II, particularly in the severe asthma group (Stratum 3). This is an important increase and shows that, even when treating patients on maximum dose, we need to continue this treatment for many months to gain control in the largest possible number of patients. Even in the steroid-naive group, treatment may be needed for many months to achieve control and systematic stepping up is still required in these patients. This result was surprising and calls into question the part of the GINA guidelines that deals with classification of asthma severity and bases treatment on disease severity category. The GOAL study indicates that a strategy of stepping-up treatment could benefit all patients, regardless of disease severity. This simplified strategy, in which disease severity is not a factor, may prove to be the treatment algorithm of the future. 20 16% Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3) GOAL Study

20 WELL CONTROLLED asthma achieved with sustained treatment
FP Phase II Seretide Phase II Patients (%) FP Phase I Seretide Phase I 80 78% 75% 70% 60% 62% 60 47% 40 As with Total Control, a significant number of patients go on to achieve Well Controlled asthma status during phase II, emphasising the importance of sustained treatment for many months. 20 Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3) GOAL Study

21 WELL CONTROLLED asthma achieved at a lower steroid dose with Seretide
Patients (%) WELL CONTROLLED in Phase I FP 500 Seretide 500 FP 250 Seretide 250 80 FP 100 Seretide 100 60 40 Again, as with Total Control, more substantial improvement was observed with Seretide than with higher doses of FP alone. Again, similar levels of Well Controlled asthma can be achieved at lower doses of Seretide compared with FP alone (approximately 2.5 times lower). This shows that the beneficial effects of ICS tends to decline when using higher and higher doses. 20 Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3) GOAL Study

22 TOTAL CONTROL Effect of adding oral corticosteroids
Seretide and oral corticosteroids Patients (%) FP Phase II Seretide Phase II 80 FP Phase I Seretide Phase I 60 +5% +6% 40 +5% The result of adding oral corticosteroids to Seretide was that an additional 5% of patients achieved Total Control – a relatively small amount. It was decided that adding oral corticosteroids to Seretide gave the absolute maximum number of patients in the GOAL study that could achieve Total Control and the remaining patients had refractory asthma. 20 Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3) GOAL Study

23 WELL CONTROLLED asthma Effect of adding oral corticosteroids
Seretide and oral corticosteroids Patients (%) FP Phase II Seretide Phase II 100 FP Phase I Seretide Phase I +5% +7% +4% 80 +9% +7% +10% 60 40 As with Total Control, adding oral corticosteroids resulted in a further number of patients achieving Well Controlled asthma. Again, the effect was greater in the group that had previously received only ICS monotherapy with FP. 20 Steroid-naive (S1) Low-dose ICS (S2) Moderate-dose ICS (S3) GOAL Study

24 El estudio CONCEPT 24

25

26 Estudio CONCEPT Clin Thera.2005;27:

27 Estudio CONCEPT Clin Thera.2005;27:

28 Estudio CONCEPT Clin Thera.2005;27:

29 Estudio CONCEPT Clin Thera.2005;27:

30 Estudio CONCEPT Clin Thera.2005;27:

31 Estudio CONCEPT: Días libres de síntomas
Clin Thera.2005;27:

32 Estudio CONCEPT: Exacerbaciones
PAA 0.18 vs 0.33 P = 0.008

33 El estudio PEACE 33

34 Justificación del PEACE
A pesar de las recomendaciones de directrices sobre la terapia en el asma, los medicamentos orales no esteroideos son tratamientos de primera línea ampliamente usados para muchos niños, independientemente de la severidad o nivel de control En América Latina, del 37% de los pacientes que informaron tomar un medicamento recetado para el asma para reducir la inflamación de las vías aéreas, sólo el 6% estaban usando un ICS Los datos sobre recetas en los EE.UU. indican que a muchos niños se les receta MON, ICS o SFC como tratamiento de primera línea, independientemente de la severidad o del control Notas A pesar de las recomendaciones de las directrices sobre la terapia en el asma, los medicamentos orales no esteroideos son la terapia de primera línea ampliamente usada para muchos niños, independientemente de la severidad o el nivel de control En América Latina, del 37% de los pacientes que informaron tomar un medicamento recetado contra el asma para reducir la inflamación de las vías aéreas, sólo el 6% estaban usando ICS Los datos sobre recetas en los EE.UU. Indican que a muchos niños se les receta MON, ICS o SFC como tratamiento de primera línea, independientemente de la severidad o del control Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 34

35 Diseño del estudio PEACE
SFC 50/100 µg BID más tableta de placebo QD Prueba MON 5 mg QD más Diskus de placebo QD Seguimiento Notas La morbilidad del asma en niños sigue siendo elevada, pues los niveles de control del asma no alcanzan las recomendaciones de las directrices El estudio PEACE comparó la eficacia y seguridad del SFC inhalado con MON oral para controlar el asma persistente en niños de 6 a 14 años Los pacientes sintomáticos (FEV1 55%–80% de lo predicho normal) fueron aleatorizados para un tratamiento doble ciego, con doble simulación, consistente en SFC 50/100 µg dos veces al día (N=281) o MON 5 mg una vez al día (N=267) durante 12 semanas Se valoraron los cambios en función pulmonar, síntomas de asma y uso de medicamento de rescate, con respecto a los valores basales Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. -2 semanas 2 4 8 12 +2 semanas Visitas (semanas) Se valoraron los cambios en función pulmonar, síntomas de asma y uso de medicinas de rescate, con respecto a los valores basales 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 35

36 Estudio PEACE: población de pacientes
Varón o mujer, edades entre 6 y 14 años Diagnosticados con asma hace al menos 6 meses Han utilizado agonistas b2 de acción breve en los últimos 3 meses Al menos 4 recetas de cualquier medicamento para el asma en los últimos 12 meses FEV predicho de 55–80% Reversibilidad demostrada ≥12% Notas Para este estudio se podía incluir a pacientes varones o mujeres de 6 a 14 años de edad diagnosticados con asma desde hacía, al menos, 6 meses (definición de ATS), con un volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) entre 55% y 80% de lo predicho normal y reversibilidad del FEV1 12% Los pacientes tenían que ser sintomáticos con agonistas b2 de acción breve y no debían haber utilizado ICS durante el mes anterior o antagonistas de los receptores de leucotrienos (LTRA) durante las 2 semanas anteriores Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 36

37 Estudio PEACE: población de pacientes aleatorizados para el tratamiento
FEV1 dentro del 15% del valor en la visita 1 Y Uso de salbutamol para tratar los síntomas de asma en al menos 4 de los últimos 7 días O Un puntaje de síntomas de 2 (indicador de síntomas al menos moderados) o más en los últimos 7 días Notas Antes de la aleatorización, se pidió a los pacientes que mostraran en una tarjeta la evidencia diaria del uso de salbutamol de rescate o de síntomas de asma durante al menos 4 de los últimos 7 días del período previo a la inclusión Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 37

38 Estudio PEACE: datos demográficos y características basales de los pacientes
SFC (n=281) MON (n=267) Edad en años, media (DE) 9.3 (2.15) 9.3 (2.12) Varón, n (%) 156 (56) 179 (67) Datos de tarjeta de diario, media (DE):* –PEF matutino (L/min) – % predicho de PEF matutino – % de días sin síntomas – % de noches sin despertarse – % de días sin medicam. de rescate 216.0 (72.6) 74.4 (17.8) 16.8 (26.5) 69.3 (32.8) 13.4 (21.2) 214.0 (67.1) 74.3 (17.1) 15.3 (22.2) 66.0 (32.8) 11.3 (20.0) Función pulmonar, media en consulta basal (DE): – FEV1 (L) – % predicho de FEV1 – % de reversibilidad en FEV1 1.49 (0.43) 72.9 (6.8) 26.0 (14.0) 1.48 (0.43) 72.9 (6.9) 26.3 (12.2) *En los últimos 7 días del período inicial de prueba Notas Se aleatorizó a un total de 548 pacientes para el tratamiento, de los cuales, 281 recibieron SFC y 267 recibieron MON. La cantidad de pacientes que completó el estudio fue: SFC: 263 (94%) MON 244 (91%) Como se puede ver en el cuadro, las características demográficas y basales eran semejantes para los dos grupos. Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 38

39 Datos primarios: PEF matutino en 12 semanas
En las semanas 1–12, el cambio medio ajustado con respecto al valor basal en el PEF fue de 45.8 (2.82) L/min en el grupo de SFC y de 28.7 (2.86) L/min en el grupo de MON, lo que indica una diferencia de tratamiento de (4.03) L/min, p<0.001 300 280 260 PEF matutino (L/min) Notas En las semanas 1–12, el cambio medio ajustado del PEF con respecto al valor basal fue de 45.8 (2.82) L/min en el grupo de SFC y 28.7 (2.86) L/min en el grupo de MON, lo que arrojaba una diferencia de tratamiento estadísticamente significativa en favor de SFC: 17.6 L/min (95% IC: 9.23, 25.08, p<0.001) Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 240 220 SFC MON 200 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Semanas 1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008. 39

40 Días sin síntomas y sin rescate y noches sin despertarse: SFC comparado con MON
SFC:MON Razón de ventaja 95% IC Valor p % períodos de 24h sin síntomas 1.74 1.07, 2.82 0.025 % períodos de 24h sin rescate 3.24 2.09, 5.02 <0.001 % noches sin despertarse 2.33 0.73, 7.47 .0154 Notas El grupo de SFC tuvo más mejoras estadísticamente significativas en los períodos porcentuales de 24 horas libres de síntomas y de medicinas de rescate, en comparación con MON: % de períodos de 24 horas libres de síntomas: p=0.025 % de períodos de 24 horas libres de medicinas de rescate: p <0.001 % de noches sin despertarse: p=0.0154 Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008. 40

41 Medidas de calidad de vida específicas del asma en niños: SFC comparado con MON
En ambos grupos se observó una mejora media con respecto al puntaje basal de ≥0.5 (diferencia mínima importante) para calidad de vida relacionada específicamente con el asma La diferencia entre tratamientos para el cuestionario Paediatric Asthma Quality of life Questionnaire (PAQLQ) no fue significativa Para el cuestionario Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire (PACQLQ), la mejora fue significativamente mayor en el grupo de SFC (p=0.028) Notas Se observó una mejora media, con respecto al puntaje basal, de ≥0.5 (diferencia mínima importante) en ambos grupos para la calidad de vida relacionada específicamente con el asma La diferencia entre los tratamientos para el cuestionario Paediatric Asthma Quality of Life Questionnaire (PAQLQ) no fue significativa Para el cuestionario Paediatric Asthma Caregiver’s Quality of Life Questionnaire (PACQLQ), la mejora fue significativamente mayor en el grupo de SFC (p=0.028) Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Poster presented at American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canada, 16–21 May 2008. 41

42 Porcentaje de pacientes con asma controlada: SFC comparado con MON
10 20 30 40 50 60 70 80 90 % pacientes controlados 1 2 3 4 5 6 7 8 9 11 12 Semanas SFC MON Notas Una mayor cantidad de pacientes en el grupo de SFC logró un asma “bien controlada”, en comparación con el grupo de MON Se consideraba que el asma estaba controlada durante una semana si el paciente: No se despertaba por las noches No sufría de exacerbaciones No hizo visitas a la sala de emergencias No tuvo adventos adversos relacionados con el tratamiento Tenía 2 de los 3 siguientes: Síntomas en <3 días Uso de agonistas b2 de rescate en <3 días PEF matutino diario ≥80% del predicho Durante todo el período de tratamiento, la mediana de porcentajes de semanas con asma controlada fue de 83.3% en el grupo de SFC y 66.7% en el grupo de MON (diferencia SFC:MON 16.7%; 95% IC: 8.3, 16.7; p<0.001 en favor de SFC) Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 42

43 Tasa media de exacerbaciones en 12 semanas: SFC comparado con MON
(razón SFC/MON : 0.40; 95% IC: 0.29, 0.57) Semanas1–12 SFC MON Notas En este estudio, se define una exacerbación como un empeoramiento del asma que requiera: Visita a la sala de emergencias Hospitalización Visita no programada a un consultorio que resulte en un tratamiento con corticosteroides sistémicos o salbutamol nebulizado >12 bocanadas al días de salbutamol o >10 bocanadas de salbutamol durante 2 días consecutivos Las tasas medias de exacerbación durante 12 semanas fueron de 0.12 en el grupo de SFC y 0.30 en el grupo de MON (razón SFC/MON 0.40; 95% IC: 0.29, 0.57; p<0.001) Una cantidad significativamente menor de pacientes sufrió al menos una exacerbación durante el tratamiento con SFC (29; 10.3%), en comparación con MON (62; 23.2%), lo que indica una tasa de exacerbación significativamente menor Esto muestra que en los niños con asma no controlada, el tratamiento con SFC es significativamente más eficaz para disminuir las tasas de exacerbaciones que el tratamiento con MON Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 0.05 0.1 0.15 0.2 0.25 0.3 0.35 0.4 Tasa media de exacerbaciones Se define una exacerbación como un empeoramiento del asma que requiera: visita a la sala de emergencias, hospitalización, visita no programada al consultorio que requiera tratar con corticosteroides sistémicos o salbutamol nebulizado, >12 bocanadas al día de salbutamol ó >10 bocanadas de salbutamol en 2 días seguidos 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 43

44 Estudio PEACE: exacerbaciones

45 Eventos adversos más comunes experimentados durante el tratamiento en el estudio PEACE
Eventos adversos, n (%) SFC (n=281) MON (n=267) Cualquier evento 155 (55) 153 (57) Dolor de cabeza 66 (23) 72 (27) Pirexia 24 (9) 18 (7) Faringitis 17(6) 17 (6) Tos 13 (5) 16 (6) Rinitis alérgica 10 (4) Nasofaringitis 14 (5) 8 (3) Rinorrea 15 (5) Sinusitis 9 (3) Dolor abdominal Notas El evento adverso más comúnmente informado en ambos grupos fue dolor de cabeza: SFC: 66/281 (23%) MON: 72/267 (27%) Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 45

46 Eventos adversos serios informados en el estudio PEACE: SFC comparado con MON
Ningún evento adverso serio informado con SFC 4 eventos adversos serios con MON 2 durante el tratamiento, 1 antes del tratamiento y 1 después del tratamiento 3 eventos se asociaron con exacerbaciones de asma y 1 con dengue El investigador no valoró ninguno de ellos como relacionados con el tratamiento En el grupo de MON, siete pacientes se retiraron debido a que su asma empeoró; pero ninguno se retiró en el grupo de SFC No se registró ninguna muerte durante el estudio Notas Durante el estudio se reportaron cuatro eventos adversos serios (EAS) no relacionados con fármacos, todos ellos en el grupo de MON Un EAS, dengue, comenzó durante la fase previa a la inclusión Los otros tres fueron exacerbaciones del asma que resultaron, todas, en hospitalización Se retiraron siete pacientes debido a empeoramiento del asma en el grupo de MON, pero no se retiró ninguno en el grupo de SFC No se registró ninguna muerte durante el estudio Referencia Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 1. Maspero J et al. Afiche presentado en la American Thoracic Society International Conference, Toronto, Canadá, 16–21 de mayo de 2008. 46

47 SFC ofrece control óptimo del asma en niños: conclusiones
Los estudios PEACE CONCEPT y GOAL han demostrado que: La terapia en asma debe ser optimizada e individualizada SFC ofrece mejor control del asma, en comparación con MON o FP como monoterapia SFC es tolerado igual de bien que MON o FP solos La terapia combinada a dosis fija es superior al la terapia combinada ajustada variable 47

48 Resumen Según la definición de control total de asma de GINA, la mayoría de los pacientes tratados con SFC pueden lograr el control de su asma El control del asma se puede lograr con SFC a menor dosis de ICS y comparado con solo MON La terapia combinada SFC ofrece el beneficio de control del esteroide inhalado pero a menor dosis 48