Farmacología Clínica. Diuréticos

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1 Farmacología Clínica. Diuréticos
Instituto Superior de Ciencias Médicas de la Habana Facultad de Ciencias Médicas Comandante Manuel Fajardo Policlínico Universitario Vedado (15 y 18) Farmacología Clínica. Diuréticos SUMARIO. Concepto. Clasificación según el sitio y mecanismo de acción. Acciones farmacológicas de los compuestos mas importantes de cada grupo. Principales características farmacocinéticas. Efectos indeseables. Interacciones medicamentosas. Usos y contraindicaciones. Preparados y vías de administración. OBJETIVOS. Relacionar los usos terapéuticos y contraindicaciones de los diuréticos con su mecanismo de acción y acciones farmacológicas y mencionar sus preparados y vías de administración. Material de apoyo complementario al tema 5: Medicamentos capaces de actuar sobre el Sistema Urinario. Curso

2 PROFESORES: 1- Dr. Marco J. Albert Cabrera.
2- Lic. E. Arelys Reyes Expósito. 1- Dr. Marco J. Albert Cabrera. Máster en Ciencias. Especialista de Primer y Segundo Grados en Medicina Interna. Profesor Auxiliar del ISCM- Habana. 2- Lic. E. Arelys Reyes Expósito. Licenciada en Ciencias Farmacéuticas. Profesor Instructor del ISCMH.

3 Mecanismos tubulares de transporte
FÁRMACOS DIURÉTICOS Son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y electrólitos, interviniendo sobre el transporte iónico a lo largo de la nefrona. Mecanismos tubulares de transporte Los diuréticos son fármacos que estimulan la excreción renal de agua y electrólitos, como consecuencia de su acción perturbadora sobre el transporte iónico a lo largo de la nefrona. Su objetivo fundamental es conseguir un balance negativo de agua, pero los diuréticos no actúan directamente sobre el agua, sino a través del sodio (diuréticos natriuréticos) o de la osmolaridad (diuréticos osmóticos). De acuerdo con ello, la finalidad principal de los diuréticos se dirige al tratamiento de los edemas. Ellos pueden modificar otros iones y alterar otras funciones, de ahí que se utilicen también en otras enfermedades, como la hipertensión arterial, las hipercalcemias, la diabetes insípida, el glaucoma, las intoxicaciones, etc. Cada segmento de la nefrona posee en su epitelio mecanismos especializados en el transporte de determinados iones; por lo tanto, la acción del diurético en un segmento determinado provocará un patrón característico de eliminación de agua y electrólitos. Y, viceversa, a partir de un patrón de eliminación iónica se puede deducir, al menos de manera aproximada, el segmento donde el diurético actúa. Mecanismos tubulares de transporte Túbulo proximal Unos dos tercios del líquido filtrado en el glomérulo se reabsorben en el túbulo proximal de forma isosmótica; esto se debe a la gran capacidad de reabsorción de cloruro sódico y bicarbonato sódico y a la gran permeabilidad de este epitelio para el agua. Asa de Henle El asa actúa como un sistema multiplicador contracorriente y los vasa recta que la acompañan se comportan como un sistema de intercambio contracorriente. Ello determina la producción de un ambiente hipertónico homogéneamente creciente en el espacio intersticial, a medida que se avanza desde la corteza hacia la médula renal. Túbulo contorneado distal y tubo colector En el túbulo contorneado distal y tubo colector, la reabsorción de sodio alcanza el 5-10 % del sodio filtrado. La porción final del túbulo contorneado distal presenta un epitelio que, poco a poco, se va transformando en el tubo colector, el cual se caracteriza por su capacidad de ser modificado por la hormona antidiurética (ADH) Túbulo proximal Asa de Henle Túbulo contorneado distal y tubo colector

4 SITIOS DE ACCIÓN DE LOS DIURÉTICOS
En los segmentos diluyentes medular y cortical La inhibición del transporte de Na+ en la médula reducirá la hipertonía del espacio intersticial; en consecuencia, en situación de hidropenia (es decir, en presencia de ADH) no habrá reabsorción de agua en el tubo colector y, por lo tanto, disminuirá su capacidad de concentrar orina: Los diuréticos que actúan en estos segmentos donde la reabsorción de Na+ alcanza el 25 % consiguen diuresis más copiosas, superando la fracción de extracción de Na+ el 15 %, es decir, eliminan más del 15 % del Na+ filtrado. A estos diuréticos se les denomina: diuréticos del asa. En el segmento diluyente cortical y primer segmento del túbulo distal La acción inhibidora de la reabsorción de Na+ en estos segmentos no repercute sobre la hipertonía de la masa renal medular. Los diuréticos que actúan en este sitio producen diuresis moderadas, con fracciones de extracción de Na+ entre el 5 y el 10 %. En el segmento final del túbulo contorneado distal-tubo colector La repercusión de la inhibición de reabsorción de Na+ en este segmento sobre la producción de agua libre es escasa; de hecho, las diuresis obtenidas son de escasa cuantía, siendo las fracciones de extracción de sodio inferiores al 5 %. En el túbulo contorneado proximal Los diuréticos que actúan en este segmento ven contrarrestada su acción por mecanismos compensadores, de ahí que la diuresis que ocasionan sea escasa, con extracciones de Na+ inferiores al 5 %.

5 CLASIFICACIÓN DE LOS DIURÉTICOS
DEL ASA de Henle. Diuréticos de máxima eficacia Tiazidas e hidrotiazidas Diuréticos de eficacia mediana Clasificación de los diuréticos La clasificación que predomina actualmente es la que combina, en lo posible, la eficacia diurética, con el sitio de acción y con la estructura química. a) Diuréticos de máxima eficacia. Actúan en los segmentos diluyentes; la fracción de eliminación de Na+ es superior al 15 %. Los más importantes son los sulfamoilbenzoatos furosemida, bumetanida y piretanida, el derivado de la sulfonilurea torasemida (torsemida), el derivado del ácido fenoxiacético ácido etacrínico y la tiazolidona etozolina. b) Diuréticos de eficacia mediana. Actúan en la porción final del segmento diluyente cortical y en el primer segmento del túbulo distal; la fracción de eliminación de Na+ es del 5-10 %. Pertenecen a este grupo las benzotiadiazinas (tiazidas e hidrotiazidas): hidroclorotiazida, altizida, bendroflumetiazida y mebutizida; sus derivados son clopamida, clortalidona, indapamida, xipamiday quinetazona. c) Diuréticos de eficacia ligera. La fracción de eliminación de Na+ es inferior al 5 %. Su sitio de acción es variable: - Ahorradores de K+: actuán en el último segmento del túbulo distal por inhibición de la aldosterona: espironolactona y canrenoato de potasio, o con independencia de la aldosterona: amilorida y triamtereno. - Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida y diclorfenamida -Agentes osmóticos: actúan en el túbulo proximal: manitol e isosorbida. Diuréticos de eficacia ligera 1- Ahorradores de K+ 2- Inhibidores de la anhidrasa carbónica 3- Agentes osmóticos

6 DIURÉTICOS DEL ASA DE HENLE.
Inhiben a la proteína cotransportadora Na+-K+-2Cl– Impidiendo el transporte de iones Absorción Oral Se unen a Proteínas plasmáticas Excreción por la orina Son diuréticos que producen una diuresis copiosa y, en general, de corta duración. Su sitio crítico de acción es el segmento diluyente medular y cortical, y concretamente el epitelio de la porción o segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle, razón por la cual frecuentemente son denominados diuréticos del asa. MECANISMO DE ACCIÓN La furosemida y demás diuréticos del asa se fijan a la proteína cotransportadora Na+-K+-2Cl– situada en la membrana luminal del segmento grueso de la rama ascendente del asa de Henle y la inhiben; en consecuencia impiden este importante transporte de iones. Los diuréticos del asa inhiben también la reabsorción de Ca2+ y Mg2+ en la rama gruesa ascendente, con lo que incrementan su eliminación. FARMACOCINÉTICA Se absorben bien por vía oral: la biodisponibilidad de la furosemida es del 50 % y la de la bumetanida, del %. Inician su acción, por vía oral, a los min y alcanzan el efecto máximo a los min con una duración de 4-6 horas . Por vía IV, el comienzo de la acción se aprecia en 2-5 min, pero esta ventaja es útil sólo en circunstancias muy urgentes, como el edema agudo de pulmón. Todos ellos se unen intensamente a las proteínas plasmásticas (> 95 %), por lo que son filtrados en el glomérulo en escasa cantidad. La eliminación de los diuréticos del asa es variable. Todos ellos son excretados parcialmente por orina en forma activa. REACCIONES ADVERSAS. La mayoría de las reacciones adversas derivan de la propia acción diurética y su incidencia y gravedad dependen de la intensidad del tratamiento y de la propia enfermedad base del paciente. Destacan la hipopotasemia y la alcalosis hipoclorémica, la hipovolemia y la retracción del volumen extracelular. Reacciones Adversas: hipopotasemia , alcalosis hipoclorémica, hipovolemia y retracción del volumen extracelular.

7 DIURÉTICOS TIAZIDICOS Y DERIVADOS.
Inhiben el cotransportador Na+-Cl– de la membrana luminal Impidiendo el transporte de iones Absorción Oral Unión a Proteínas Plasmáticas variable Excreción por Transporte activo Las tiazidas y fármacos afines actúan desde la superficie luminal de la célula epitelial en la porción inicial del túbulo contorneado distal, donde se fijan selectivamente. Allí inhiben el cotransportador Na+-Cl– de la membrana luminal , interfiriendo de esta manera en la corriente iónica de Na+ y de Cl–. Al poseer también cierta capacidad de inhibir la anhidrasa carbónica, es posible que actúen adicionalmente en el túbulo proximal. Como no incrementan el flujo renal, el aumento de presión intratubular secundario a la inhibición de reabsorción de agua hace caer la presión de filtración en el glomérulo, lo que en ocasiones lleva a aumentar la urea en sangre. Características farmacocinéticas Todas las tiazidas se absorben bien por vía oral, con una biodisponibilidad que oscila entre el 60 y el 95 %. La unión a proteínas es variable: en general se unen en el %, pero la hidroclorotiazida lo hace en el 40 % y, en cambio, se acumula en los hematíes donde alcanza una concentración 3,5 veces mayor que la del plasma. Todas son excretadas por transporte activo de ácidos orgánicos en el túbulo proximal. Reacciones adversas La mayoría de ellas derivan de su acción renal: hiponatremia, hipocloremia e hipopotasemia. Las más frecuentes y peligrosas son la hipopotasemia y la alcalosis metabólica, que pueden ser intensas y provocar descompensaciones. Reacciones Adversas: hiponatremia, hipocloremia e hipopotasemia

8 DIURÉTICOS AHORRADORES DE POTASIO
Reducen el intercambio de Na+ , con el K+ Disminuyen la eliminación de K+. Inhibidores directos del transporte de Na+ Inhibidores de la aldosterona Son diuréticos que, al inhibir la reabsorción de Na+ por el túbulo contorneado distal y la porción inicial del tubo colector, reducen su intercambio con el K+ y, de este modo, disminuyen la eliminación de K+. Existen dos clases de ahorradores de potasio: los inhibidores de la aldosterona y los inhibidores directos del transporte de Na+ Inhibidores de la aldosterona: La espironolactona posee una estructura esteroide similar a la de la aldosterona, actúa Inhibiendo de manera competitiva, estereoespecífica y reversible la acción de la aldosterona sobre el receptor específico que se encuentra en el citoplasma de las células epiteliales del túbulo distal, como consecuencia, impide que la aldosterona promueva la síntesis de proteínas necesarias para facilitar la reabsorción de sodio. La espironolactona en forma micronizada por vía oral presenta una biodisponibilidad del 90 % con un tmáx de 3 horas. Se fija a proteínas en el 90 %. Reacciones adversas: La más frecuente es la hiperpotasemia que, aunque menos frecuente que la hipopotasemia, puede tener consecuencias más graves y difíciles de tratar. Más de 6 mEq/l pueden originar alteraciones neuromusculares (parálisis, disartria y debilidad), respiratorias (paro respiratorio), circulatorias (hipotensión, arritmias y paro cardíaco), gastrointestinales (íleo, náuseas y vómitos, y dolor abdominal) y renales (oliguria y síndrome urémico). Inhibidores directos del transporte de Na+ :Ambos productos actúan en el tubo contorneado distal y comienzo del colector desde la superficie luminal, si bien se conoce mejor el mecanismo molecular de la amilorida que el del triamtereno. Inhiben la reabsorción de Na+ en grado muy moderado (no más del 2 % de la carga filtrada), y reducen la secreción del K+. En consecuencia, provocan una moderada saluresis, reducen la eliminación de K+ y elevan el pH urinario. La biodisponibilidad del triamtereno es superior a la de la amilorida, alcanzándose antes también el efecto máximo (alrededor de 2 horas en lugar de 6 horas). El triamtereno se une a proteínas en el % y se metaboliza con rapidez en el hígado, La hiperpotasemia es la reación adversa más importante, por lo que están contraindicados estos diuréticos en casos de insuficiencia renal u otras condiciones que presenten riesgo de producir retención de K+. Espironolactona Triamtereno y amilorida

9 Reacciones Adversas: cefaleas, náuseas y vómitos.
DIURÉTICOS OSMÓTICOS Son sustancias Osmóticamente Activas Farmacológicamente Inertes DIURÉTICOS OSMÓTICOS Son sustancias de bajo peso molecular, osmóticamente activas y farmacológicamente inertes, que son filtradas en el glomérulo y no reabsorbidos (o sólo en forma parcial) en el resto de la nefrona. Las principales son: manitol, urea, glucosa e isosorbida. El Manitol se administra por vía intravenosa. Por su actividad osmótica, el manitol retiene agua dentro del túbulo proximal, no permitiéndole que acompañe al Na+ en su reabsorción. Este hecho contribuye a que la concentración de Na+ vaya cayendo a lo largo del recorrido, de forma que al final del túbulo proximal se origina un movimiento pasivo de salida de Na+ desde el espacio peritubular hacia la luz del túbulo. En el asa de Henle, el manitol aumenta el flujo sanguíneo de la región medular, y ello contribuye a reducir la hipertonía medular necesaria para que el agua difunda en la rama fina descendente del asa, con lo cual disminuye también ahí la reabsorción de agua. La existencia del manitol en el tubo colector, junto con la carencia de hipertonía medular, impide que el agua se reabsorba aun si existe ADH. Debe vigilarse cuidadosamente la osmolaridad del plasma y de la orina, así como la concentración de Na+ en plasma y orina, para evitar situaciones de hipernatremia o hiponatremia y cambios excesivos del espacio extracelular. En ocasiones producen cefalea, náuseas y vómitos. Reacciones Adversas: cefaleas, náuseas y vómitos.

10 INHIBIDORES DE LA ANHIDRASA CARBONICA
Acetazolamida Diclorfenamida. Suprimen la reabsorción de NaHCO3 en el túbulo proximal Los más conocidos son la acetazolamida y la diclorfenamida. Los inhibidores de la anhidrasa carbónica inhiben ambas formas de la enzima, tanto la que se encuentra en la membrana del borde luminal como la citoplásmica, suprimiendo casi por completo la reabsorción de NaHCO3 en el túbulo proximal. De este modo, aumenta la eliminación de bicarbonato y consiguientemente la de Na+ y Cl– que llegarán en gran proporción al asa de Henle. Pueden ocasionar acidosis metabólica hiperclorémica, fosfaturia e hipercalciuria con producción de cálculos renales, hipopotasemia intensa y reacciones de hipersensibilidad. ↑ La eliminación de bicarbonato y consiguientemente la de Na+ y Cl–

11 APLICACIONES TERAPÉUTICAS DE LOS DIURÉTICOS
Insuficiencia cardíaca congestiva. Edemas y ascitis en la cirrosis. Edema agudo de pulmón. Edemas del síndrome nefrótico. Insuficiencia renal aguda y crónica. Hipertensión arterial e intracraneal. Intoxicaciones Insuficiencia cardíaca congestiva En la insuficiencia cardíaca aguda, los diuréticos reducen la presión y el volumen diastólico ventriculares (precarga), disminuyendo la congestión. Cuando la insuficiencia cardíaca es más grave o resistente, es más adecuado utilizar diuréticos del asa que tiazidas. En los pacientes renales se extremará la vigilancia de los ahorradores de potasio, por el riesgo de hiperpotasemia y acidosis. Edemas y ascitis en la cirrosis La utilización de diuréticos en la cirrosis está condicionada por el grave riesgo de su empleo y la frecuente presencia de hiperaldosteronismo e insuficiencia renal. La ascitis rara vez representa una amenaza para la vida, mientras que una diuresis agresiva puede originar hipopotasemia (facilitada por el hiperaldosteronismo), empeoramiento de la encefalopatía hepática (por la hipopotasemia y la azoemia), depleción de volumen intravascular, insuficiencia renal progresiva y muerte. Edema agudo de pulmón Los diuréticos del asa son coadyuvantes de otras medidas terapéuticas (morfina, oxígeno y vasodilatadores), empleándose por vía IV. La furosemida es, además, dilatador venoso, por lo que reduce la congestión pulmonar a los pocos minutos de su infusión, antes que se establezca la acción diurética. Edemas del síndrome nefrótico Se deben utilizar con precaución, ya que los enfermos pueden tener un volumen plasmático bajo al comienzo del tratamiento, que sería agravado por el uso inadecuado de diuréticos, originando hipotensión, fracaso renal agudo o trombosis. Insuficiencia renal aguda y crónica La furosemida o un diurético osmótico como el manitol son útiles para prevenir o tratar la necrosis tubular aguda. Hipertensión arterial Se utilizan tiazidas solas en hipertensiones leves o moderadas o se combinan con otros antihipertensores en escalones sucesivos. En pacientes con alteraciones renales (GFR inferior a 25 ml/min) es necesario utilizar furosemida, mg/día por vía oral. En las urgencias hipertensivas se emplea la furosemida por vía parenteral como coadyuvante de otra medicación. Hipertensión intracraneal La indicación más precisa es el edema cerebral progresivo con peligro de herniación. Se emplean los diuréticos osmóticos, siendo el manitol el más usado. Como todos ellos atraviesan con dificultad la barrera hematoencefálica, ejercen su presión osmótica desde la circulación cerebral, reducen el espacio extracelular encefálico y, finalmente, el intracelular. Intoxicaciones La eliminación de sustancias tóxicas mediante una diuresis forzada sólo es útil cuando: a) la sustancia tóxica se distribuye por el plasma; b) se une poco a proteínas plasmáticas, y c) se excreta por la orina en forma activa.

12 Bibliografía 1- Flores J. Farmacología Humana.2004, Masson.
2- Goodman y Gilman. Las Bases Farmacológicas de la terapéutica, Oncena Edición, 2006. 3- Rang HP, Dale. Pharmacology. 4ta edic, 1999. 4- Formulario OMS, 1994. 5- Formulario Nacional de Medicamentos. Editorial Ciencias Médicas. 2006 6- MARK H. BEERS, M.D., y ROBERT BERKOW, M.D. El Manual MERCK DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. Décima edición.