Introducción y conceptos generales

Presentación del tema: "Introducción y conceptos generales"— Transcripción de la presentación:

1 Introducción y conceptos generales
Lección 1 Introducción y conceptos generales

2 LECCIÓN 1 1) Un poco de historia: hacia la nueva síntesis y el neutralismo 2) La base de todo: la variabilidad 3) Consecuencias de la selección natural 4) Evolución molecular: ¿qué está pasando en el DNA y las proteínas? 5) Evolución y desarrollo

3 LECCIÓN 1 1) Un poco de historia: hacia la nueva síntesis y el neutralismo 2) La base de todo: la variabilidad 3) Consecuencias de la selección natural 4) Evolución molecular: ¿qué está pasando en el DNA y las proteínas? 5) Evolución y desarrollo

4 LA SELECCIÓN NATURAL PUNTOS DE PARTIDA: PLANTEAMIENTO:
-1858 Artículos de Darwin y Wallace -1859 “El origen de las especies”, Darwin PLANTEAMIENTO: -a) Análisis morfológico: las distintas especies de seres vivos parecen interrelacionarse en forma de árbol → origen común y descendencia con modificación -b) Los seres vivos muestran adaptaciones a su entorno físico y biológico -c) Distribución geográfica de especies relacionadas ¿CÓMO EXPLICARLO? -1) Hay variabilidad en los seres vivos y en parte se hereda -2) Sólo una fracción de los seres vivos de cada generación deja descendientes: selección natural y sexual (1871 “El origen del hombre”, Darwin) -3) El dejar esos descendientes depende de variabilidad heredable CONSECUENCIAS: -1) La selección natural y sexual causa los cambios y explica las adaptaciones -2) Los cambios pueden llevar a esterilidad en los cruces: especiación -3) Todos estos procesos tienen lugar en las POBLACIONES

5 PRIMEROS PROBLEMAS Dos serias objeciones durante el siglo XIX:
-1) La evolución por selección natural requiere bastante tiempo porque es un proceso de acúmulo gradual de cambios no muy grandes. Cálculos del físico Lord Kelvin: para que la Tierra haya llegado a su T actual hacen falta pocos miles de años → no es tiempo suficiente -2) No hay una idea clara de cómo funciona la herencia. Herencia por mezcla → los cambios no se conservan con los cruces SOLUCIONES APARECEN EN EL SIGLO XX: -1) La radioactividad ha enlentecido el enfriamiento de la Tierra → ahora hay disponibles muchos millones de años -2) Se redescubren los trabajos de Mendel: herencia particulada, no por mezcla NUEVO PROBLEMA: ¿la herencia mendeliana apoya más el cambio a saltos (MUTACIONISMO) que el gradual de la selección natural?

6 HACIA LA “NUEVA SÍNTESIS”
Trabajos teóricos 1920s-1930s: -1) El mendelismo y la evolución gradual a través de la selección natural SON COMPATIBLES -2) Descripción matemática de cómo puede tener lugar el proceso: GENÉTICA DE POBLACIONES ¿QUIÉNES LO HACEN? Tres autores que llegan a conclusiones similares: -En Inglaterra: -R.A. Fisher. Pone más énfasis en las poblaciones grandes. También desarrolla principios de genética cuantitativa -J.B.S. Haldane. Aplica los modelos al sistema de Biston betularia -En USA: -S. Wright. Trabaja mucho sobre la deriva y poblaciones pequeñas y en interacciones entre genes

7 LA “NUEVA SÍNTESIS” ¿Esos modelos teóricos se ajustan a lo que pasa en la naturaleza? FIGURA ESENCIAL QUE LO APOYA: Th. Dobzhansky (de la escuela rusa de genética): 1937 “Genetics and the origin of species” → estudios en poblaciones naturales de especies de Drosophila Expansión por toda la biología de la nueva síntesis o teoría sintética de la evolución: J. Huxley “Evolution: the modern synthesis” (1942) E. Mayr “Systematics and the origin of species” (1942) G.G. Simpson “Tempo and mode in evolution” (1944) G.L. Stebbins “Variation and evolution in plants” (1950) Acúmulo de datos sobre la variabilidad molecular en los seres vivos → Teoría neutralista: ¿qué proporción de la variabilidad molecular no tiene efecto selectivo? 1968 M. Kimura ELEMENTOS DE LA “NUEVA SÍNTESIS”: Punto de partida: La evolución es un cambio en la frecuencias de alelos en las poblaciones (debe haber variabilidad genética)

8 LOS GENES NO ESTÁN SOLOS
Lo más simple es estudiar la evolución de un único gen, pero … En cualquier ser vivo hay muchos genes y cada gen NO es un mundo aparte: Los cambios evolutivos de un gen no sólo dependen de las condiciones del entorno del ser vivo, también de los alelos del resto de genes en el genoma de un individuo (entorno genómico)

9 COADAPTACIÓN ENTRE GENES
Drosophila equinoxialis y D. tropicalis, dos especies similares que viven en las mismas zonas Frecuencias típicas de alelos del locus Mdh-2: En D. equinoxialis alelo 86: 0,005; alelo 94: 0,992 En D. tropicalis alelo 86: 0,995; alelo 94: 0,004 ¿Por qué esas diferencias? EXPERIMENTO CON ALELO 94: poblaciones de laboratorio en que se seleccionan individuos para que las poblaciones de D. equinoxalis tengan ↓ frecuencia del alelo y las de D. tropicalis ↑ Luego se dejan pasar varias generaciones en IGUALES condiciones ambientales y ocurre: D. equinoxialis D. tropicalis Se vuelve a las frecuencias típicas del alelo en cada especie. PROBABLE EXPLICACIÓN: el alelo 94 funciona mejor en el genoma que hay normalmente en D. equinoxialis y peor en el de D. tropicalis Los productos de los genes no funcionan aislados sino en el contexto de los productos del resto de los genes de ese organismo

10 LECCIÓN 1 2) La base de todo: la variabilidad
1) Un poco de historia: hacia la nueva síntesis y el neutralismo 2) La base de todo: la variabilidad 3) Consecuencias de la selección natural 4) Evolución molecular: ¿qué está pasando en el DNA y las proteínas? 5) Evolución y desarrollo

11 LA VARIABILIDAD Sin variabilidad: no hay evolución (nada cambia)
Selección Reproducción Sin variabilidad: no hay evolución (nada cambia) Sin variabilidad de base genética: no hay evolución Con variabilidad de base genética: evolución

12 VARIABILIDAD Y SELECCIÓN
La selección puede conseguir grandes efectos en poco tiempo si hay suficiente variabilidad de partida

13 ORIGEN DE LA VARIABILIDAD
-La fuente de variabilidad es la mutación -Constantemente hay daños y alteraciones en el DNA y errores en la replicación -Datos de humanos: > daños en el DNA de CADA célula CADA día -Los seres vivos han desarrollado sistemas de detección y reparación de daños y errores -Esos sistemas son costosos: > moléculas de ATP para reparar UNA rotura de doble hebra -Esos sistemas no son infalibles CONSECUENCIAS: -Constantemente aparecen nuevos alelos → VARIABILIDAD -La variabilidad surge al azar

14 DESTINO DE LA VARIABILIDAD
Mutación: ↑ Migración: ↑ Deriva: ↓ Selección: ↓ “Pool” de alelos en una población “Pool” de alelos en nueva población

15 LECCIÓN 1 3) Consecuencias de la selección natural
1) Un poco de historia: hacia la nueva síntesis y el neutralismo 2) La base de todo: la variabilidad 3) Consecuencias de la selección natural 4) Evolución molecular: ¿qué está pasando en el DNA y las proteínas? 5) Evolución y desarrollo

16 RESULTADO DE LA SELECCIÓN
Seres vivos adaptados a su entorno y que funcionan bien PERO: la selección natural es un proceso histórico → depende de la historia previa de selecciones CONSECUENCIA: no NECESARIAMENTE se puede alcanzar un óptimo (el mejor diseño; la mejor adaptación) → los seres vivos llegan con la selección a máximos de eficacia, pero pueden ser locales, no globales EJEMPLOS: -1) respiración de mamíferos, aves y réptiles acuáticos: pulmones, no branquias

17 RESULTADO DE LA SELECCIÓN
EJEMPLOS: -2) la replicación del DNA: complicaciones de hebra líder y retrasada (5’ → 3’), fragmentos de Okazaki (necesidad de cebador)

18 LECCIÓN 1 1) Un poco de historia: hacia la nueva síntesis y el neutralismo 2) La base de todo: la variabilidad 3) Consecuencias de la selección natural 4) Evolución molecular: ¿qué está pasando en el DNA y las proteínas? 5) Evolución y desarrollo

19 Posibles consecuencias de hacer cambios en un gen:
EVOLUCIÓN MOLECULAR Posibles consecuencias de hacer cambios en un gen: -1) estropearlo (mutaciones deletéreas) → lo más probable -2) sin efecto o casi (mutaciones neutras) → más raro -3) mejorarlo (mutaciones ventajosas) → muy raro Viabilidad media Generaciones Mukai et al. (1972): ↓ la viabilidad en 3 grupos de 25 poblaciones de Drosophila que acumulan mutaciones. Por tanto: La mayoría de las mutaciones son deletéreas

20 Posibles consecuencias de hacer cambios en un gen:
EVOLUCIÓN MOLECULAR Posibles consecuencias de hacer cambios en un gen: -1) estropearlo (mutaciones deletéreas) → lo más probable -2) sin efecto o casi (mutaciones neutras) → más raro -3) mejorarlo (mutaciones ventajosas) → muy raro Cambios detectados en el gen BRCA1 que causan cáncer en humanos → LO ESTROPEAN (datos de 2003): Tipo de mutación Nº Cambios nt en región codificante 126 Inserciones/delecciones pequeñas 223 Delecciones grandes 20 Inserciones y duplicaciones grandes 2 Reorganizaciones grandes (incluyendo inversiones) 3 Cambios nt en zonas de splicing 34 Estas variantes normalmente serán eliminadas por la selección ya que causan problemas

21 Susceptibles de selección (positiva o negativa)
CAMBIOS Y SELECCIÓN Selección Susceptibles de selección (positiva o negativa) Cambios fuertes de aa Cambios en regiones reguladoras Cambios aa similares Evolucionan al azar Cambios sinónimos Cambios regiones no funcionales Azar No toda la variabilidad molecular es sensible a la selección. Balance selección/deriva depende del efecto funcional de las variantes

22 EVOLUCIÓN MOLECULAR Secuencia de parte del gen BRCA1 en varios mamíferos Wombat Opossum Armadillo Perezoso Dugongo Damán Cerdo hormiguero Tenrec Rinoceronte Cerdo Erizo Hombre Rata Liebre Wombat Opossum Armadillo Perezoso Dugongo Damán Cerdo hormiguero Tenrec Rinoceronte Cerdo Erizo Hombre Rata Liebre Estas variantes del gen NO han sido eliminadas por la selección

23 ¿CÓMO SE LLEGA A ESO? Tiempo Secuencia original (en un antepasado común) Secuencias diferentes en cada especie Diferentes mutaciones se fijan en cada especie a lo largo del tiempo, por la selección o al azar

24 Secuencia de la proteína BRCA1 en la misma zona
EVOLUCIÓN MOLECULAR Secuencia de la proteína BRCA1 en la misma zona Wombat Opossum Armadillo Perezoso Dugongo Damán Cerdo hormiguero Tenrec Rinoceronte Cerdo Erizo Hombre Rata Liebre

25 Cambios sinónimos en 4 codones
EVOLUCIÓN MOLECULAR Cambios sinónimos suelen: -Ser en 3ª posición codones -Ser transiciones Cambios sinónimos en 4 codones

26 EVOLUCIÓN MOLECULAR Wombat Opossum Armadillo Perezoso Dugongo Damán Cerdo hormiguero Tenrec Rinoceronte Cerdo Erizo Hombre Rata Liebre Cambios conservativos (entre aminoácidos similares): -R o K (aas básicos) -I, L, V, M (aas hidrofóbicos)

27 EVOLUCIÓN MOLECULAR Wombat Opossum Armadillo Perezoso Dugongo Damán Cerdo hormiguero Tenrec Rinoceronte Cerdo Erizo Hombre Rata Liebre Wombat Opossum Armadillo Perezoso Dugongo Damán Cerdo hormiguero Tenrec Rinoceronte Cerdo Erizo Hombre Rata Liebre Delecciones de múltiplos de 3 nt: no se rompe la fase de lectura En mutaciones causantes de cáncer SÍ las hay que rompen la fase

28 EVOLUCIÓN MOLECULAR Wombat Opossum Armadillo Perezoso Dugongo Damán Cerdo hormiguero Tenrec Rinoceronte Cerdo Erizo Hombre Rata Liebre No la tienen los marsupiales ¿fue delección en ellos o inserción en los placentarios? Sólo la tiene el oposum: probablemente fue delección en su línea Sólo la tienen esas cuatro especies: probablemente fue delección en su línea → tienen algo en común (grupo Afrotheria también con elefantes, topos dorados y musarañas elefantes)

29 ¿BASE MOLECULAR DE LA EVOLUCIÓN?
Se ve con mayor claridad en sistemas simples como las respuestas de tumores a medicamentos. Se han desarrollado medicamentos que matan las células tumorales. Pero tras cierto tiempo suelen dejar de ser efectivos. Secuenciación del genoma de los tumores resistentes descubre la razón de ello. Algunos casos:

30 RESISTENCIAS DE TUMORES
-Cáncer de pulmón: ≈ 10% tienen mutación activadora de EGFR (receptor de membrana): EGFR* EGFR Señalización Membrana Señal EGFR* Señalización permanente EGFR* Iressa X EGFR* (T790M) Iressa Señalización permanente X Inhibidores de EGFR: -en 2003 Geftinib (Iressa). A los pocos meses aparecieron pacientes que dejaron de responder. Causa: mutación adicional en EGFR* T790 → M -en 2015 Osimertinilo (Tagrisso) inhibe el EGFR*(T790→M). En el mismo año aparece nueva mutación adicional C797 → S resistente al nuevo inhibidor

31 RESISTENCIAS DE TUMORES
-Cáncer de próstata: Típico tratarlos con medicamentos que previenen síntesis o actividad de andrógenos Crecimiento Receptor Andrógenos X X Resistencias observadas: -1) Mutaciones que activan la señalización aguas abajo (y crecimiento) sin necesidad de andrógenos -2) Mutaciones en p53 y RB o PTEN (genes supresores de tumores) → se activa el TF Sox2 → las células toman identidad similar a células embrionarias → crecen sin necesidad de andrógenos

32 RESISTENCIAS DE TUMORES
-Inmunoterapia contra melanomas: Facilitar la actuación de los linfocitos T contra las células tumorales bloqueando interacción entre PD-1 y PD-L1 (un control – de la respuesta inmunitaria): X Receptor PD-1 Linfocito T Ligando PD-L1 Célula tumoral Interacción ↓ efecto citotóxico linfocitos T X Resistencia observada: Mutaciones de pérdida de función en Janus kinases 1 o 2 (JAK1 o JAK2): interferón inactivo Linfocito T Interferón Célula tumoral JAK1, 2 Muerte X X

33 RESISTENCIAS DE TUMORES
-Inmunoterapia contra linfomas: Introducir en el paciente linfocitos T activos contra la proteína de superficie CD19 necesaria para el crecimiento de los linfocitos B X Anti CD19 Linfocito T CD19 Linfocito B Interacción Linfocitos T matan a los B Resistencia observada: Mutación del sistema de splicing → proteína CD19 sin exón 2 → proteína CD19 activa pero sin el epitopo reconocido por anti CD19 → los linfocitos T inactivos contra los B

34 LECCIÓN 1 5) Evolución y desarrollo
1) Un poco de historia: hacia la nueva síntesis y el neutralismo 2) La base de todo: la variabilidad 3) Consecuencias de la selección natural 4) Evolución molecular: ¿qué está pasando en el DNA y las proteínas? 5) Evolución y desarrollo

35 GENES Y DESARROLLO Genes reguladores (TF/proteínas señalizadoras)
Suelen estar conservados durante la evolución Genes realizadores Suelen ser más variables durante la evolución

36 PAX6 Y EL DESARROLLO DEL OJO
PAX6 es un TF

37 EL DESARROLLO DEL OJO EN DROSOPHILA Y MAMÍFEROS
wt -/- Gen eyeless Gen Pax6 Ambos genes son TF muy similares Aniridia en humanos (sin iris): heterocigotos para mutación en Pax6. Embriones homocigotos son similares a los de ratón

38 EYE/PAX6 ES UN GEN “MASTER”
Expresión ectópica de eye: ojos casi completos y normales con fotorecptores activos en alas, antenas y patas. Estructura y forma casi normal de facetas en ojos ectópicos en antenas y bajo las alas

39 CONSERVACIÓN DE EYE/PAX6
Aspectos similares de los ojos ectópicos en Drosophila causados por la expresión de eye o de Pax6 de ratón Science (1995) 267:

40 GENES Y DESARROLLO TF Pax6 Genes para hacer ojos
Aquí hay que hacer un ojo = desde el origen de los animales Genes para hacer ojos ≠ según las especies y sus tipos de ojos Cómo hacer el ojo Entre ellos los de las proteínas cristalinas: afectan a la refracción de la luz para su enfoque en el ojo. Se han originado a partir de genes que codificaban para enzimas que hacían otras cosas y son ≠ en ≠ especies, pero con propiedades ópticas similares

41 GENES PARA CRISTALINAS
Un cambio importante: sus promotores ahora tienen dianas para TF activos en el ojo (incluyendo Pax6)

42 EFECTOS DE CAMBIOS EN EL DESARROLLO
Mostaza silvestre Brassica oleracea oleracea