MANEJO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Y GOTA

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1 MANEJO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE Y GOTA
Dr. Fernando Arias M. Facultad de Medicina Universidad del Azuay

2 Osteoartrosis

3 Artritis reumatoide

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5 La paciente nunca habló de cómo los síntomas le habían afectado su vida. Nunca dijo que no podía ir al baño, o vestirse y hasta levantarse de la cama por sí misma… Cuando terminé el examen físico le dije algo así: “En realidad, la artritis reumatoide no ha sido amable con usted”. Entonces se derrumbó en un mar de lágrimas, su hija también y yo estuve a punto de hacerlo.

6 Cuando logró calmarse, dijo: “Sabe… nunca antes nadie me había hablado de esto como algo personal. Nadie me dijo que esta enfermedad realmente le importaba, como si se tratase de un evento personal”. Esto fue lo más significativo de aquel encuentro. Tenía muy poco que ofrecer… pero algo muy significativo había pasado entre ambos, algo que ella valoró y le acompañaría en el resto de su vida.1 Hastings C: The lived experiences of the illness: Making contact with the patient. In BennerP, Wrubel J. The Primary of Caring: Stress and Copyng in Health and Illness. Menlo Park, CA, Addison-Wesley, 1989.

7 ARTRITIS REUMATOIDE Es una enfermedad sistémica, inflamatoria y autoinmune. Afecta al 1% de la población mundial. La edad media de inicio es los 52 años. Hay un predominio femenino de 3 a 5:1. Es más común en personas con poca educación y de bajo nivel socioeconómico. Asociación genética y medio ambiental.

8 Diagnóstico de AR: American College of Rheumatology/European League 2010
Población a investigar: Sinovitis (edema) en una articulación. Sinovitis que no se deba a otra enfermedad. Criterios de clasificación de AR: (escore ≥ 6/10) Articulación involucrada. Serología. Reactantes de fase aguda. Duración de los síntomas.

9 Diagnóstico de AR: American College of Rheumatology/European League 2010
Articulación involucrada Una articulación grande. 2 – 10 articulaciones grandes. 1 – 3 articulaciones pequeñas (con/sin articulaciones grandes). 4 – 10 articulaciones pequeñas. > 10 articulaciones (incluyendo al menos una articulación pequeña). Escore 1 2 3 5 Articulación grande: hombro, codo, cadera, rodilla y tobillo. Articulación pequeña: MCF, IFP, MTF 2da a 5ta, IF del pulgar y muñecas.

10 Diagnóstico de AR: American College of Rheumatology/European League 2010
Serología Un examen + es necesario para la clasificación. FR negativo y Anti-PCC negativo. FR + bajo o Anti-PCC + bajo. FR + alto o Anti-PCC + alto. Escore 2 3 Anti-PCC: Anticuerpo de proteína cíclica citrulinada. Valor negativo corresponde a un valor ≤ al límite normal superior. Valor bajo: valor ≤ 3 veces el valor normal. Valor alto: valor > a 3 veces el valor normal.

11 Diagnóstico de AR: American College of Rheumatology/European League 2010
Reactantes de fase aguda Un examen + es necesario para la clasificación. PCR normal y VSG normal. PCR anormal o VSG anormal. Duración de los síntomas < a 6 semanas. > a 6 semanas. Escore 1

12 Diagnóstico de AR: American College of Rheumatology/European League 2010
También son criterios de AR: Pacientes con enfermedad erosiva típica de AR con antecedentes previos de los criterios anteriores. Pacientes con enfermedad de larga duración, incluyendo enfermedad inactiva (con o sin tratamiento) y que previamente cumplieron los criterios anteriores.

13 Diagnóstico de AR: American College of Rheumatology/European League 2010
Ya no se utiliza el criterio de simetría de afectación de las articulaciones. Ya no se utiliza el criterio de rigidez matutina mayor a una hora de duración. Los hallazgos radiológicos no son criterios para el diagnóstico. La artritis debe ser vista por el médico

14 Artritis reumatoide

15 DIAGNÓSTICO La RMN y el ultrasonido de partes blandas son más sensibles que las radiografías para detectar AR temprana que precede a las erosiones óseas. Estas lesiones pueden verse en pacientes con radiografías normales (75% de casos). El tratamiento agresivo temprano es crucial.

16 DIAGNÓSTICO Un PCR y anti-PCC positivos aparecen 10 años antes del inicio del inicio de síntomas. La AR afecta a las articulaciones y órganos viscerales. Hay un incremento de la mortalidad asociada a enfermedades CV. Más del 50% de pacientes dejan de trabajar 5 a 10 años después del inicio de síntomas. Anti-CCP: péptido anticíclico citrulinado.

17 EVOLUCIÓN Hay un 70% de posibilidades de tener un AVC e infecciones en pacientes con AR comparados con la población general. Hay 44 veces más posibilidades de tener un linfoma no-Hodgkin en pacientes con AR. La mortalidad por infarto de miocardio es 2 veces mayor que en la población general. Los pacientes que presenten artritis (cualquier hinchazón articular, asociada con dolor o rigidez) deben ser referidos y vistos por un reumatólogo dentro de las 6 semanas posteriores a la aparición de los síntomas

18 FACTORES PREDISPONENTES DE AR
Edad mayor a 50 años. Sexo femenino. Antecedentes familiares de primer grado. Tabaquismo. Nivel bajo de educación. Multiparidad sobre nuliparidad.

19 FACTORES ASOCIADOS CON MAL PRONOSTICO DE AR
Variables demográficas. Variables relacionadas con la enfermedad. Enfermedades relacionadas.

20 FACTORES ASOCIADOS CON MAL PRONOSTICO DE AR
Variables demográficas: Sexo femenino. Jóvenes. Bajo nivel de educación formal. Bajo nivel socioeconómico.

21 FACTORES ASOCIADOS CON MAL PRONOSTICO DE AR
Variables relacionadas con la enfermedad: Diagnóstico e inicio de tratamiento tardíos. Actividad de la enfermedad: DAS28 > 5.1. Pérdida de la capacidad funcional. Evidencia radiológica de daño articular. Genéticas: HLA-DR4. Factor reumatoideo +, Anti-PCC +.

22 FACTORES ASOCIADOS CON MAL PRONOSTICO DE AR
Variables relacionadas con la enfermedad: Compromiso extraarticular: Nódulos reumatoides. Síndrome de Felty. Escleritis y epiescleritis. Síndrome de Sjögren. Enfermedad pulmonar intersticial. Vasculitis generalizada. Síndrome de Felty: AR + esplenomegalia + neutropenia

23 FACTORES ASOCIADOS CON MAL PRONOSTICO DE AR
Enfermedades asociadas: Enfermedad arterial coronaria. Hipertensión arterial y/o diabetes mellitus. Ateroesclerosis. Dislipidemia: ↑ Lp(a), ↓ HDL, ↑ TGL. Hiperhomocistinemia . Linfoma no-Hodgkin.

24 TERAPIAS NO FARMACOLOGICAS
Fisioterapia. Psicoterapia. Ejercicio. Educación del paciente. Atención cuidadosa del pie y tobillo afectados. Cirugía ortopédica.

25 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
AINE y analgésicos comunes. Corticoides orales en dosis bajas. MTX, sulfazalasina y antipalúdicos. Terapia biológica. Inmunosupresores y citotóxicos: leflunomida, ciclosporina, ciclofosfamida y azatioprina.

26 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
Alivio del dolor y control de la inflamación: Se usan al inicio por su efecto rápido. Corticoides en dosis bajas (≤ 7,5 mg/d de prednisona), uso en recaídas de la AR. AINE tradicionales y Coxibs (pacientes con síntomas gástricos): el menor tiempo posible. Analgésicos: paracetamol y opioides.

27 TRATAMIENTO FARMACOLOGICO
FARME: monoterapia o combinado. Inductores clásicos de remisión: metotrexato, antipalúdicos, sulfasalazina y leflunamida. Terapia biológica. Otros FARME. Manifestaciones graves extraarticulares: Metilprednisolona y ciclofosfamida. FARME: FARMACOS MODIFICADORES DEL CURSO DE LA ENFERMEDAD

28 GLUCOCORTICOIDES Control de síntomas como tratamiento puente y en las recaídas. Dosis oral < 7,5 mg/d. El uso crónico causa efectos tóxicos intensos relacionados con aumento de la mortalidad. Uso intra-articular, en exacerbaciones de la enfermedad. Usos IV en vasculitis y ataque a órgano blanco. Tiempo de uso: máximo hasta 6 meses.

29 FARME Son fármacos de acción lenta, pueden mejorar los síntomas y reducir el proceso inflamatorio. Retrasan la progresión de la enfermedad, pero no la detienen por completo. Los fármacos biológicos son específicos contra moléculas que participan de los procesos inflamatorios: células coestimuladoras, TNF , IL-1. ¿Uso en AR temprana?

30 METOTREXATO (MTX) Fármaco de primera elección.
Es un antagonista del ácido fólico con actividad citotóxica e inmunodepresora. Dosis en AR moderada: 7,5 mg/semanal, se ajusta hasta 20 mg por VO. Dosis en AR severa: 7,5 a 25 mg/semanales IM o VSC. Se incrementa la dosis 2,5 mg/semanales.

31 METOTREXATO (MTX) Tratamiento por 12 semanas + ácido fólico 1 mg/d (excepto día del MTX) o 5 mg/sem. Causa náusea, úlceras orales, hepatotoxicidad e insuficiencia renal en dosis altas. Anemia megaloblástica. Alveolitis difusa pulmonar que se trata con corticoides y supresión del fármaco. Contraindicado en el embarazo y lactancia.

32 ANTIPALÚDICOS Cloroquina (Aralén) e hidroxicloroquina (Plaquinol).
Usos en AR leve, LES y Sx de Sjögren. Provoca remisión de la AR pero no retrasa la progresión de la lesión ósea erosiva. Mecanismo de acción incierto. Período de latencia es 12 a 24 semanas y hay respuesta 50% de casos.

33 ANTIPALÚDICOS Dosis: 4 mg/Kg de cloroquina y 6 mg/Kg (200 a 400 mg/d) de hidroxicloroquina. Examen oftalmológico previo y c/6 a 12 meses. Contraindicado en artritis psoriásica. Causa dispepsias, urticarias, cefalea, trastornos de la acomodación, lesión corneal y de la retina. Se puede prescribir en el embarazo y lactancia.

34 SULFASALAZINA (SSZ) Es una sulfapiridina más mesalazina (ácido amino salicílico). Se usa en AR, CU, enfermedad de Still, espondilitis anquilosante y uveítis asociada. Disminuye la producción de FR IgA e IgM, causa supresión de la respuesta de linfocitos T. Dosis 2 a 6 g/d de inicio y 2 a 3 gr de mantenimiento más ácido fólico (1 a 4 mg/d). CU: colitis ulcserosa.

35 SULFASALAZINA (Falazine)
Causa erupciones cutánea incluso severas. Náusea y vómito. Cefalea, disminución de los espermatozoides. Leucopenia y trombocitopenia. Rara vez hepatotoxicidad y nefritis intersticial. En el embarazo se da 4 mg/d de ácido fólico. Control periódico hematológico. CU: colitis ulcserosa

36 Leflunamida (Arava) Su mecanismo de acción es la inhibición selectiva de la síntesis de pirimidina a través de su metabolito activo, actúa en linfocitos T activados.

37 LEFLUNOMIDA (Arava) Circulación enterohepática. Vida media 19 días.
Dosis de carga: 100 mg/d x 3d, luego 20 mg/d. Eficacia < a MTX y juntos mejoran en 46%. Causa diarrea, hepatotoxicidad leve, hipertensión, pérdida de cabello. Es teratogénico. Debe haber anticoncepción hasta 2 años después de concluir el tratamiento. Contraindicado en la lactancia.

38 TERAPIA BIOLOGICA Usos en pacientes con AR severa sin respuesta a las 12 semanas de tratamientos combinados de FARME tradicionales en dosis máximas. Se los usa con metrotrexato. Se clasifican en 3 grupos: Anti-TNF α. Anti- IL y anti-JAK. Anti células coestimuladoras. JAK: molécula de tirocina cinas. IL: interleucinas

39 TERAPIA BIOLOGICA Anti-TNFα Anti-IL y anti-JAK Anti- células
coestimuladoras Infliximab Anakinra (IL-1) Rituximab Etarnecept Tocilizumab (IL-6) Abatacept Adalimumab Tofacitinib (inhibe la JAK) Golimumab Certulizumab pegol JAK: molécula de tirocina cinasa Contraindicados en el embarazo

40 ANTI-TNF  Biológicos de 1ra línea, uso con MTX.
Los efectos adversos generales comunes son: Infecciones intracelulares dependientes de macrófagos: tuberculosis y oportunistas. Empeoramiento de ICC. Mayor incidencia de linfomas. Los pacientes con estos tratamientos no deben recibir vacunas con microorganismos vivos. El tratamiento se inicia 5 años después de que remitió el cáncer.

41 Estructura de los Anti-TNF 
Región roja murina (ratón). Región celeste: humanizada.

42 INFLIXIMAB (Remicade)
Anticuerpo monoclonal quimérico (25% ratón y 75% humano) que se une con alta afinidad al TNF  y lo inhibe. Dosis IV 3 a 10 mg/Kg en semana 0, 2 y 6; luego cada 6 a 7 semanas. Respuesta 60%. Efectos adversos adicionales: sinusitis, náusea y erupciones cutáneas.

43 ETANERCEPT (Enbrel) Combinado con MTX respuesta al 70%.
Son dos receptores de TNF unidos al dominio Fc de una IgG humana. Dosis 25 mg VSC dos veces por semana. Combinado con MTX respuesta al 70%. Efectos adversos adicionales: eritema, dolor, inflamación y prurito en el sitio de la inyección.

44 Incidencia de remisión de síntomas de artritis reumatoide luego de un año de tratamiento

45 ADALIMUMAB (Humira) Ac monoclonal anti-TNF  recombinante.
Vida media de 9 a 14 días. Dosis 40 mg VSC cada tercera semana. Rara vez causa leucopenia y vasculitis.

46 GOLIMUMAB Ac monoclonal anti-TNF  que se une al TNF y lo bloquea.
Dosis 50 mg VSC cada mes + MTX. Efectos adversos adicionales: edema, prurito y ardor en el sitio de la inyección.

47 CERTULIZUMAB PEGOL (Cimzia)
Contiene un fragmento Fab del anticuerpo monoclonal humanizado anti-TNF . No contiene la región Fc, luego no fija al complemento ni provoca citotoxicidad mediada por células. Viene combinado con polietilenglicol (PEG). Dosis: 200 mg VSC c/2 sem. o 400 mg/mes con MTX.

48 TERAPIA BIOLOGICA DE SEGUNDA LINEA
Rituximab (Mabthera): Es un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD20 de citoquinas del linfocito B. Abatacept: Es un inhibidor de la coestimulación de los linfocitos T activados. Anakinra: Es un antagonista de los receptores de IL-1 de menor eficacia que otros biológicos.

49 TERAPIA BIOLOGICA DE SEGUNDA LINEA
Tocilizumab (Actempra): anticuerpo monoclonal que inhibe los receptores de la IL-6 que no ha demostrado balance beneficio/riesgo. Tofacitinib: inhibidor de la JAK (tirosina cinasa) de uso por VO. La JAK es una enzima intracelular que induce a las IL.

50 CICLOSPORINA (Sandimmun)
Causa supresión de IL-1, IL-2 y TNF  Uso alternativo en poca respuesta a MTX. Dosis 3 a 5 mg/Kg/d BID en AR. Causa nefrotoxicidad, HAS, ↑ K+, hirsutismo, hepatotoxicidad e hiperplasia gingival. No tiene efectos mielodepresores. Interacciones farmacológicas con diltiazem, diuréticos ahorradores de K+ y otros.

51 OTROS FARME Ciclofosfamida 2 mg/Kg/d IV en vasculitis.
Azatioprina 2 mg/Kg/d en AR, LES y Behet. Micofenolato de Mofetil 2 g/d en nefropatía lúpica y vasculitis. Oro (auranofin) y penicilamina actúan luego de varios meses, son menos eficaces y más tóxicos: mielodepresión grave, nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, reacciones cutáneas y GI.

52 Resumen Fármaco Otros usos Toxicidades en AR Metotrexato Cáncer
Náusea, úlceras mucosas, toxicidad hematológica, hepática, teratógeno. Hidroxicloroquinay cloroquina Malaria Urticaria, dispepsia, miopatías, neuropatía, toxicidad ocular Sulfasalazina IBD Urticaria, dispepsia, mareo, cefalea, leucopenia Leflunamida Teratógeno, toxicidad hepática, dispepsia, urticaria Anti-TNF  IBD y otras enfermedades reumáticas Infección, linfoma, toxicidad cardiaca, hepática y hematológica, reacciones de hipersensibilidad IBD: Enfermedad inflamatoria intestinal

53 Resumen Fármaco Otros usos Toxicidades en AR Abatacept
Infección, exacerbación de EPOC, reacciones de hipersensibilidad Anakinra Reacción en el sitio de la inyección, infección, neutropenia Ciclosporina Trasplante Toxicidad hepática y renal, hipertensión Sales de oro Muchos efectos adversos como: diarrea, dermatitis, anormalidades hematológicas Penicilamida Agente quelante Muchos efectos adversos como trastornos gastrointestinales, dermatitis, anormalidades hematológicas, proteinuria IBD: Enfermedad inflamatoria intestinal

54 MANEJO DE LA AR AR leve: antipalúdicos, si hay FT: MTX.
AR habitual: MTX, si hay FT añadir SSZ y leflunamida. Tratamiento combinado en FT previos: MTX + SSZ + hidroxicloroquina (cloroquina). MTX + leflunomida. MTX + otros FARME. Si hay FT: terapia biológica + MTX. FT: fracaso terapéutico a dosis máximas por 8-12 semanas

55 MANEJO DE LA AR AR con actividad intensa (DAS28 > 3.2): tratamiento combinado o terapia biológica + MTX. Terapia biológica: anti- TNF  + MTX. Si hay FT: (rituximab o abatacept) + MTX. ¿Anakinra? Manifestaciones extraarticulares graves: ciclofosfamida + metilprednisolona. FT: fracaso terapéutico a dosis máximas por 8-12 semanas

56 Ataque de gota

57 Artritis por gota: tofos inflamados

58 ARTRITIS POR GOTA

59 Sitios frecuentes de gota

60 Gota poliarticular

61 ARTRITIS POR CRISTALES DE URATOS (GOTA)
Artritis monoarticular, recurrente por depósitos de uratos en las articulaciones y cartílagos. 25 % de pacientes con gota tienen UA normal. El tratamiento se basa en el alivio del dolor en el ataque agudo y en la prevención de los episodios recurrentes y la litiasis por uratos. La hiperuricemia asintomática no debe tratarse.

62 Líquido sinovial con cristales
Líquido sinovial de un paciente con artritis gotosa aguda, observado con un microscopio de luz polarizada compensada, que revela cristales birrefringentes en forma de aguja. Estos cristales de urato monosódico son de color amarillo brillante cuando están alineados con el eje del compensador.

63 Fisiopatología de la gota
Sinoviocitos dañados por cristales de ácido úrico liberan prostaglandinas (PG), interleucinas (IL), y otros mediadores de la inflamación. Los leucocitos polimorfonucleares (PMN), macrófagos y otras células inflamatorias entran en la articulación y también liberan sustancias inflamatorias, incluyendo leucotrienos (LTB4), que atraen células inflamatorias adicionales. La colchicina actúa sobre los microtúbulos en las células inflamatorias. Los AINE actúan sobre la ciclooxigenasa-2 (COX 2) en todas las células de la articulación.

64 Fisiopatología de la gota

65 FÁRMACOS EN LA GOTA Fármacos para el ataque agudo:
AINE y colchicina. Prednisona: si no hay respuesta con los anteriores. Fármacos para la prevención: Colchicina. Probenecid. Alopurinol y Febuxostat. Pegloticase.

66 COLCHICINA (Artrichine)
Reduce la migración de leucocitos al interior de las articulaciones al inhibir la tubulina e impedir la producción de LTB4. Se usa en el ataque agudo, siendo menos efectivo que los AINE. Uso en profilaxis. Alivia de manera notable el dolor e inflamación de la artritis gotosa en 12 a 24 horas. Causa diarrea, náusea, vómito, dolor abdominal.

67 COLCHICINA (Artrichine)
Ataque agudo: 1 mg de inicio seguido de 0,5 mg c/2h hasta aliviar el dolor o causar náusea y diarrea. Profilaxis: 0,5 mg 1 a 3 veces al día. Dosis tóxicas causan hematuria, oliguria y choque. Dosis letal 8 mg en 24 horas. Tiene diversas interacciones farmacológicas. Viene en tabletas de 0,5 mg.

68 Efectos adversos de la colchicina

69 AINE Son los fármacos de elección en el ataque agudo, inhiben la fagocitosis de los cristales. Dosis: Etoricoxib 120 mg/d o lumiracoxib 400 mg/d. Indometacina 50 mg c/6h y si hay respuesta 25 mg c/6h por 5 días. Son fármacos de segunda elección. Los AINE se deben usar por 5 días o más. ASA y salicilatos no sirven en ataque agudo.

70 PROBENECID Se utiliza en la profilaxis.
Es uricosúrico porque disminuye la reabsorción del UA en el túbulo proximal. Disminuye los depósitos de cristales de UA (tofos), pero aumenta el riesgo de litiasis, por lo que se debe alcalinizar la orina.

71 PROBENECID Dosis: 0,5 g/d en dosis divididas, luego 1 g/d. Se usa 2 a 3 semanas luego del ataque agudo. Causa irritación gastrointestinal, nefrosis y pancitopenia. La aspirina en dosis altas es uricosúrica al bloquear la reabsorción tubular del UA y en dosis bajas reduce la excreción de uratos.

72 ALOPURINOL Y FEBUXOSTAT
La aloxantina es el metabolito activo del alopurinol por acción de la xantina oxidasa.

73 ALOPURINOL (Urosin) ↓ la concentración plasmática de UA, ↓ el tamaño de tofos y ↑ xantina e hipoxantina. Usos: objetivo → UA < 6 mg/dL. Gota tofácea crónica. Cálculos recurrentes de cristales de uratos. Pacientes con insuficiencia renal Hiperuricemias sintomáticas. Uricosuria masiva: policitemia y leucemia.

74 ALOPURINOL Dosis 100 a 300 mg/d, al comienzo se añade colchicina o un AINE para prevenir un ataque. Alopurinol ↑ efecto de ciclofosfamida, de mercaptopurinas, hierro y anticoagulantes orales. Causa ataques agudos al inicio de tratamiento, intolerancia gastrointestinal, neuritis periférica, vasculitis necrotizante, pancitopenia, cataratas, exantemas y toxicidad hepática y renal.

75 FEBUXOSTAT Primer inhibidor selectivo de la XO no purínico. No inhibe otras enzimas involucradas en el metabolismo de purinas o pirimidinas. Dosis 80 a 120 mg/d VO para la gota crónica. Uso profiláctico con AINE o colchicina. Puede causar diarrea, cefalea, nausea o anomalías en la función hepática. XO= xantina oxidasa

76 PEGLOTICASE Es una enzima recombinante de la uricasa (urato oxidasa) que no existe en los mamíferos. Convierte UA a alantoína, un metabolito hidrosoluble atóxico de eliminación renal. Uso: profilaxis de gota refractaria al tratamiento convencional: 8 mg IV en infusión c/2 semanas. Causa reacciones a la infusión, ataque de gota, nausea y urticaria. XO= xantina oxidasa