Virus Zika: qué sabemos, qué no sabemos y qué se está haciendo?

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1 Virus Zika: qué sabemos, qué no sabemos y qué se está haciendo?
Antoni Soriano Arandes Paediatric Infectious Diseases and Immunodeficiencies Unit Unit of International Health Drassanes-Vall d'Hebron Vall d'Hebron Research Institute ZIKAction consortium

2 Índice Introducción ¿Qué sabemos del ZIKV? ¿Qué no sabemos del ZIKV?
¿Qué se está haciendo?

3 Publicaciones sobre ZIKV (PubMed®)
Palabra de búsqueda: [Zika virus] Total artículos n= 1249 (21/09/2016) n= 2510 (05/06/2017) Antes del año 2000: 44 artículos 2466 desde el año 2000 hasta ahora (05/06/2017)

4 Introducción El virus Zika (ZIKV) ha sido el responsable del brote epidémico infeccioso más impactante, tanto en el ámbito científico como social, a nivel mundial en los últimos meses. Después de pasar casi desapercibido durante más de 70 años, en menos de un año se extendió rápidamente por América, siendo el responsable directo del incremento de casos de microcefalia y de malformaciones cerebrales fetales (WHO, 2016; MOH Brazil , 2016; NEJM, 2016; MMWR, 2016). También se le ha atribuido un aumento de la incidencia de enfermedades neurológicas como el síndrome de Guillain-Barré (Eurosurveillance, 2014; ECDC, 2015) ZIKV fue reconocida como una Emergencia de Salud Pública de ámbito internacional por la OMS el 1 de Febrero del 2016, y requiere un nuevo enfoque ...

5 Introducción Nuevo patógeno, no conocido antes de primer enfoque debe ser clínico ... "déjà vu" ??? (rubéola, VIH,…) Múltiples vías de transmisión, la infección madre-hijo es la más importante ¡¡¡Nuevo teratógeno !!!

6 Virus site replication 2-3 weeks in throat CNS/other organs??? Viremia
Congenital infection Rubella ZIKV When first diagnosed? 1940’s 2016 Virus site replication 2-3 weeks in throat CNS/other organs??? Viremia High levels Low levels Immune response Forever (IgG) ??? Clinical symptoms Asymptomatic in 30% of infected Asymptomatic in 80% of infected??? Correlation between immune response and resistance to infection Yes Viral infection of placenta Affected fetuses after viremic infection in mother Gestational term Worst outcome if 1st term 1st term??? Not sure Excretion of the virus in children with congenital infection Seroprevalence 15% of mothers negative, variable regarding urban/rural area Missing the title or the message

7 Epidemiologia del ZIKV
84 países, territorios o áreas sub-nacionales con evidencia de la transmisión ZIKV transmitida por vectores. 13 países han reportado evidencia de transmisión de persona a persona de ZIKV. 31 países han notificado microcefalia y otras malformaciones del sistema nervioso central (SNC) potencialmente asociadas con la infección por ZIKV o sugestivas de infección congénita. 23 países han reportado incremento de SGB y/o confirmación laboratorial de ZIKV en los casos de SGB.

8 ¿Qué sabemos del ZIKV? Epidemiología
N1= muestra de 196 participantes (Febrero-Marzo 2014) N2= muestra de 700 participantes (Septiembre-Noviembre 2015) N3= muestra de 476 participantes de edad escolar (Mayo-Junio 2014)

9 ¿Qué sabemos del ZIKV? Epidemiología

10 ¿Qué sabemos del ZIKV? Epidemiología
Enero – Junio 2016, 4129 donantes de sangre consecutivos fueron cribados (edad media, 41,9 años) RT-PCR (+) para ZIKV en 76 donantes (1,84%), llegando hasta 3% en las semanas Seguimiento clínico tras la donación a través de llamada telefónica a los 7 días, si estaba asintomático nueva llamada a los 14 días. Información de 75 donantes virémicos: 34 (45,3%) asintomáticos, 41 (54.7%) con síntomas (1-6 días post-donación). Tendencia significativa para mayor carga viral en sintomáticos vs asintomáticos (p=0,001). Esto no quiere decir que los sintomáticos alcanzasen mayores viremias que los asintomáticos, podría ser que la recogida de la muestra en los sintomáticos ocurriese en las etapas iniciales de la viremia y en los asintomáticos en la fase final virémica.

11 ¿Qué sabemos del ZIKV? Epidemiología

12 ¿Qué sabemos del ZIKV? Epidemiología
Datos del CDC, de Enero 2015 a Junio 2016, Criterios de inclusión: PCR (+) para ZIKV o IgM (+) ZIKV con Test neutralización (+) Sintomáticos Cálculo de período de exposición: duración del viaje en caso de síntomas post-viaje tiempo entre inicio de viaje e inicio de síntomas si éstos se iniciaron durante el viaje Resultados: 197 personas: edad media 42 (rango 1–81) años, 60% mujeres, 11 (6%) gestantes. Duración media del viaje 11 (rango 2–177) días. Diagnóstico: Serología 134 (68%), PCR 57 (29%), Por ambas técnicas en 6 (3%)

13 ¿Qué sabemos del ZIKV? Epidemiología
Se estimó que el período de incubación para ZIKV es de 3-14 días. Los síntomas se desarrollan en la primera semana para el 50% de los pacientes, y en las 2 primeras semanas para el 99% de ellos.

14 ¿Qué sabemos del ZIKV? Zika Virus
ZIKV = virus ARN monocatenario, de la familia Flaviviridae (DENV, WNV, y YFV). Tras la inoculación del virus, la entrada en la célula es similar a la de otros flavivirus, a través de un receptor, que permite después su migración a los ganglios linfáticos y torrente sanguíneo. Factores de entrada y adhesión (ej. AXL: receptor de la quinasa de la tirosina) = facilitan la infección y la autofagia celular, que son necesarias para la replicación de los flavivirus y refuerzan la replicación del ZIKV en los fibroblastos. Tras entrar en la célula, los flavivirus se replican en las vesículas producidas en el retículo endoplasmático. Antígenos del ZIKV se han hallado exclusivamente en el núcleo de las células infectadas sugiriendo que su replicación difiere de otros flavivirus.

15 ¿Qué sabemos del ZIKV? Linaje del ZIKV
La cepa asiática es la ligada a las complicaciones neurológicas descritas en América, también descrita en Cabo Verde.

16 ¿Qué sabemos del ZIKV? Influencia de la placenta en la patogénesis
2 hipótesis: 1. Transferencia directa del ZIKV Mlakar J, Korva M, Tul N, et al. Zika virus associated with microcephaly. NEJM 2016; Feb 10. Calvet G, Aguiar RS, Melo AS, et al. Detection and sequencing of Zika virus from amniotic fluid of fetuses with microcephaly in Brazil: a case study. Lancet Infect Dis 2016; Feb 17. Cordeiro MT, Pena LJ, Brito CA, Gil LH, Marques ET. Positive IgM for Zika virus in the cerebrospinal fluid of 30 neonates with microcephaly in Brazil. Lancet Apr 30;387(10030): 2. Respuesta de la placenta Inflamatoria: alterando el desarrollo embrionario del cerebro Produciendo un conjunto de moléculas causalmente relacionadas con la transferencia de ZIKV a través de las vellosidades coriónicas (Hamel R, Dejarnac O, Wichit S, et al. Biology of Zika virus infection in human skin cells. J Virol 2015; 89: 8880–96).

17 ¿Qué sabemos del ZIKV? Influencia de la placenta en la patogénesis

18 Patogénesis de ZIKV durante gestación
Todos los estudios realizados para investigar la infección fetal por ZIKV en el modelo animal hallaron lesión directa en las células del SNC; Los flavivirus evitan la respuesta del Interferón tipo I, con el fin de poder replicarse en el interior de las células; En parte, ZIKV logra esto induciendo la degradación de la molécula de señalización STAT2 (una proteína mensajera del receptor para Interferón) en células humanas. Un grupo identificó ARN de ZIKV y virus dentro de trofoblastos y células endoteliales fetales en la placenta, hallazgos que son compatibles con un tropismo para las células materno-fetales que permiten una ruta de transmisión de la infección transplacentaria. Investigadores han encontrado que ZIKV probablemente se replica en subgrupos de trofoblastos, células endoteliales fetales, y macrófagos placentarios de Hofbauer. El acceso a estas células es mejorado por la unión de ZIKV a un receptor de tirosina quinasa de superficie celular llamado AXL.

19 ¿Qué sabemos del ZIKV? Influencia de la placenta en la patogénesis
627 muestras 12% (78/627) ZIKV(+)

20 ¿Qué sabemos del ZIKV? Influencia de la placenta en la patogénesis
Limitaciones del estudio RT-PCR ZIKV negativa en placenta no excluye la infección materna. Falsos negativos para la RT-PCR ZIKV en placenta pueden ser: Carga viral ZIKV por debajo del límite de detección. Variabilidad en la recogida de la muestra Degradación del ARN viral por problemas de fijación del tejido placentario Muestra no representativa de todas las gestaciones asociadas a ZIKV en USA. Las muestras se procesan con mayor probabilidad cuando las gestaciones finalizan en abortos o con fetos/recién nacidos con malformaciones. Los recién nacidos con defectos congénitos asociados a ZIKV se someterán con mayor probabilidad a diferentes pruebas diagnósticas. Cambios de recomendaciones a lo largo del tiempo de epidemia de ZIKV, sólo desde Agosto 2016 se recomienda recoger muestra de placenta si IgM para ZIKV es negativa en la madre ( Datos del registro de casos pueden ser incompletos.

21 ¿Qué sabemos del ZIKV? Replicación viral en placenta y cerebro fetal
52 casos (US, Brasil y Colombia): 8 recién nacidos con microcefalia que fallecieron y 44 embarazadas con sospecha de infección por ZIKV RT-PCR ZIKV (+) en tejidos de 32 casos (62%): 8 RN con microcefalia + 24 placentas de gestantes Hibridación “in situ” identificó ARN viral en cerebros de 7 RN y en placentas de 9 mujeres

22 ¿Qué sabemos del ZIKV? Replicación vaginal ZIKV elevada

23 ¿Qué sabemos del ZIKV? Replicación vaginal del ZIKV
Vaginal Exposure to Zika Virus during Pregnancy Leads to Fetal Brain Infection  Laura J. Yockey, et al Cell  Volume 166, Issue 5, Pages e4 (August 2016) DOI: /j.cell El ZIKV se replica en el tracto vaginal de ratones y en ratones hembra embarazadas Los sensores innatos de ARN y los interferones de tipo I controlan la replicación vaginal del ZIKV La infección por ZIKV vaginal al inicio del embarazo conduce a una restricción del crecimiento fetal. La infección vaginal por ZIKV genera daño cerebral fetal

24 ¿Qué sabemos del ZIKV? Adherencia de ZIKV a eritrocitos y replicación vaginal

25 ¿Qué sabemos del ZIKV? Neuroimagen en ZIKV

26 ¿Qué sabemos del ZIKV? Neuroimagen en ZIKV

27 ¿Qué sabemos del ZIKV? Neuroimagen en ZIKV

28 Calcificaciones cerebrales
Calcificaciones cerebrales congénitas de causa infecciosa: TORCH: Toxoplasma Rubeola CMV Herpes simple VIH

29 ¿Qué sabemos del ZIKV? Neuroimagen en ZIKV
Cortical: Polimicrogiria, simplificación y retraso del patrón giral cortical. Hipoplasia de lóbulos frontales. Cuerpo calloso: disgenesia y adelgazamiento. Ventriculomegalia. Hipoplasia cerebelar (vermis y hemisferios). Tronco encefálico: hipoplasia o atrofia. Calcificaciones: periventriculares y en área cortico-subcortical.

30 Referencias sobre Síndrome Congénito asociado a ZIKV
Am J Med Genet. 2017;9999:1–17 Bull World Health Organ 2016; 94:406–406A JAMA Pediatrics doi: /jamapediatrics Lancet Inf Diseases The Lancet JAMA doi: /jama

31 ¿Qué sabemos del ZIKV? Factores de riesgo para Síndrome Zika congénito
Viremia materna, sintomatología e infección previa por DENV como factores de riesgo para Síndrome Zika congénito UA Halai, et al. Maternal Zika Virus Disease Severity, Virus Load, Prior Dengue Antibodies and their Relationship to Birth Outcomes. Clin Infect Dis 2017 cix472. doi: /cid/cix472 131 mujeres embarazadas con ZIKV-PCR (+) fueron puntuadas por gravedad clínica de enfermedad según síntomas, 6 (4,6%) tenían enfermedad leve, 98 (74,8%) tenían enfermedad moderada y 27 (20,6%) manifestaciones severas de infección por ZIKV. 58 (46,4%) resultados anormales con 9 pérdidas fetales (7,2%) en 125 embarazos. No se encontraron asociaciones entre: Gravedad de la enfermedad y resultados anormales (p = 0,961); Gravedad de la enfermedad y carga viral (p = 0,994); Carga viral y resultados adversos (p = 0,667); Anticuerpos previos contra el dengue (88% de los sujetos) con gravedad, carga de ZIKV-ARN o resultados adversos (p = 0,667).

32 ¿Qué sabemos del ZIKV? Factores de riesgo para Síndrome Zika congénito
Viremia materna, sintomatología e infección previa por DENV como factores de riesgo para Síndrome Zika congénito UA Halai, et al. Clin Infect Dis 2017 cix472. doi: /cid/cix472 Categoría Gravedad de la erupción, se puntúa en función de la extensión o intensidad Duración de la fiebre Leve: No fiebre = 1 Moderado: Fiebre ≤ 2 días = 2 Grave: Fiebre ≥ 3 días = 3 Afectación multisistémica (cada uno es igual a 1 punto) ·  Fatiga o malestar general ·  Artralgia o artritis o edema periarticular ·  Mialgia ·  Cefalea o fotofobia o dolor retro-orbitario o temblores o parestesias . Anorexia o náuseas/vómitos o dolor abdominal o diarrea . Adenopatías Duración de la enfermedad (en función de los días: ≤ 5, 6-9, ≥10 ) Suma de cada una de las categorías (rango 4-12) Puntuación clínica de gravedad: Leve = 4, Moderada = 5-8, Grave = 9-12

33 ¿Qué sabemos del ZIKV? Viremia prolongada como factor de riesgo para el feto
A. Suy et al RT-PCR para ZIKV en: Suero: permaneció (+) hasta las 29 semanas de gestación, total 107 días desde el inicio de síntomas. Orina (-) Saliva Vagina (-) Cérvix uterino (-) Líquido amniótico (+) a la semana 19 de gestación Placenta (-) Cordón umbilical (-) Leche materna (-)

34 ¿Qué sabemos del ZIKV? Viremia prolongada como factor de riesgo para el feto
A. Suy et al Ventriculomegalia + adelgazamiento del cuerpo calloso + atrofia cerebral + calcificaciones cortico-subcorticales, no afectación de fosa posterior.

35 ¿Qué sabemos del ZIKV? Viremia prolongada como factor de riesgo para el feto
A. Suy et al Screening en LA para: DENV (-) CHKV (-) Toxoplasma (-) CMV (-) VVZ (-) Parvovirus B19 (-) ITS (Chlamydia, Gonococo,…) (-) Estudios de genética (-) para diferentes enfermedades Carga viral ZIKV en LA > suero => hipótesis de replicación viral en SNC fetal como reservorio y factor de mal pronóstico PCR-ZIKV en LA (+) a las 19 semanas y NEGATIVA en el momento del parto

36 ¿Qué sabemos del ZIKV? Resolución de la infección intraútero
Schaub B, et al

37 ¿Qué sabemos del ZIKV? Gestación y trimestre de infección y/o síntomas

38 ¿Qué sabemos del ZIKV? Gestación y trimestre de infección y/o síntomas

39 ¿Qué sabemos del ZIKV? Viremia prolongada en el recién nacido

40 ¿Qué sabemos del ZIKV? Viremia prolongada en el recién nacido
En el día 54, no se evidenció ningún signo clínico de afectación neurológica. Sin embargo, a los 6 meses de edad, mostró retraso del desarrollo neuropsicomotor, con hipertonía global, espasticidad, y hemiplejia.

41 ¿Qué sabemos del ZIKV? Microcefalia progresiva post-natal

42 ¿Qué sabemos del ZIKV? Disfagia en niños con infección congénita
Leal MC, van der Linden V, et al. Emerg Infect Dis Aug

43 Caso confirmado Caso probable Caso inconcluso Caso descartado

44 ¿Qué sabemos del ZIKV? ZIKV y leche materna
Zika virus shedding in human milk during lactation. An unlikely source of infecton? Cavalcanti MG, et al. Int J Infect Dis.

45 ¿Qué sabemos del ZIKV? ZIKV y leche materna
Zika virus shedding in human milk during lactation. An unlikely source of infecton? Cavalcanti MG, et al. Int J Infect Dis.

46 ¿Qué no sabemos del ZIKV
¿Qué no sabemos del ZIKV? Embarazo, transmisión vertical, historia natural de la infección por ZIKV Desconocemos la incidencia de la infección ZIKV durante el embarazo y los factores de riesgo, Desconocemos el espectro clínico de la infección por ZIKV en mujeres embarazadas y postparto, Desconocemos la asociación entre la infección por ZIKV durante el embarazo y los resultados fetales/infantiles en comparación con los controles y los factores que pueden modificar estos resultados, Desconocemos la tasa de TV de la infección por ZIKV y los factores de riesgo para la transmisión, incluyendo el momento de la infección, las características de la madre, los factores del bebé y del virus, Desconocemos la historia natural de la infección congénita por ZIKV y la historia natural de la infección post-natal en los niños, Y finalmente faltan mejores métodos diagnósticos que sean sensibles y sobretodo específicos en contexto de co-infección por dengue.

47 ¿Qué no sabemos del ZIKV? Pronóstico tras la infección congénita
¿Qué seguimiento requerirán los hijos de madres infectadas? ¿Qué evaluaciones del desarrollo neurológico precisaremos? ¿Qué pronóstico a largo plazo tienen estos niños?

48 ¿Qué se está haciendo?

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53 pedZIKARed/gestZIKARed

54 ¡Muchas gracias! Grazas!