AMENORREAS CENTRALES Parte I

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1 AMENORREAS CENTRALES Parte I
Karla Ferreres García MIR I H.G.U. Gregorio Marañón

2 AMENORREAS CENTRALES (I)
¿ Qué entendemos por amenorrea? Clasificaciones. ¿Por qué las denominamos « centrales »? Manejo inicial. Amenorreas hipotálamicas de causa orgánica. Amenorreas hipotalámicas de causa funcional. Amenorreas hipofisarias. Hiperprolactinemias El deseo reproductivo, decisivo en el manejo terapeútico.

3 ¿ QUÉ ENTENDEMOS POR AMENORREA?
Amenorrea = Falta del período menstrual. La amenorrea es el síntoma principal por el que se consulta al ginecólogo. « Para que exista un ciclo menstrual normal se requiere: la integridad anatómica y funcional de hipotálamo e hipófisis con sus múltiples conexiones con el SNC y SNP, un ambiente endocrinometabólico general y un aparato reproductor bien desarrollado (…). » DEL GRIEGO: A-(falta de) meno (de mes) rrea (lo que fluye) Desarrollo mamario= estrógenos ovaricos Desarrollo vello=andrógenos suprarrenales (Adrenarquia precede a menarquia) AMENORREAS FISIOLÓGICAS= Embarazo, menopausia y lactancia

4 ¿ QUÉ ENTENDEMOS POR AMENORREA?
Primaria - Ausencia de menarquia a los 14 años con retraso del crecimiento o falta de desarrollo de caracteres sexuales secundarios. - Ausencia de menarquia a los 16 años, independientemente del crecimiento y del desarrollo sexual. Secundaria +++ Falta de menstruación por un período equivalente a 3 de sus intervalos intermenstruales habituales o 6 meses de amenorrea. 1º 60% ANOMALÍAS GENÉTICAS 40%TR.ENDOCRINO

5 HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIAS
CAUSAS DE AMENORREA 1º UTERINAS Sd. De Rokitansky Himen imperforado Sd. De Morris (feminización testicular) OVÁRICAS SOP Fallo ovárico prematuro (Sd. De Turner) HIPOTÁLAMO-HIPOFISARIAS Pérdida de peso Ejercicio intenso Retraso constitucional Hiperprolactinemia Hipopituitarismo Craneofaringioma, glioma, germinoma, quiste dermoide… RT holocraneal, cirugía craneal SISTÉMICAS Enf. Crónica de larga evolución Alteración endocrina Rokitansky= agenesia mulleriana Enf crónica como diabetes, cardiopatías, EII Alt endocrina como cushing o tr.tiroideo CAUSAS MAS FREC DE AMENORREA 1º = TURNER, ROKITANSKY, DISGENESIA GONADAL Hickey M. And Balen A.

6 CAUSAS DE AMENORREA 2º UTERINAS OVÁRICAS HIPOTALÁMICAS HIPOFISARIAS
Sd. De Asherman Estenosis cervical TBC genital, endometritis OVÁRICAS SOP Fallo ovárico prematuro HIPOTALÁMICAS Pérdida de peso, ejercicio intenso, estrés, anorexia nerviosa… HIPOFISARIAS - Hiperprolactinemia - Hipopituitarismo - Sdme. Sheehan - Craneofaringiomas - RT holocraneal - Lesiones craneales - Sarcoidosis, Tuberculosis SISTÉMICAS Diabetes, LES, alteración endocrina… DROGAS Y FÁRMACOS Cocaína, opiáceos, psicotrópicos, análogos de la GnRH, progesterona… Diferentes causas de FOP= Autoinmune, genética, infecciosa, QT o RT Hickey M. And Balen A.

7 CLASIFICACIÓN DE LAS AMENORREAS
Clasificación de la OMS (1974) Clasificación de la SEGO (1999) Sistema compartimental de Speroff (2006) Clasificación de la ASRM (2008) Propuesta de clasificación de amenorreas de la SEF(2009) Existen diferentes clasificaciones procedentes de numerosas fuentes. Todas ellas, dividen el sistema en compartimentos, pero no debemos olvidar que el eje funciona como un todo. GIER= grupo de interés de medicina reproductiva de la SEF Cuando hay tantas clasificaciones…..es porque ninguna es perfecta.

8 CLASIFICACION DE LA OMS (1974)
Grupo I Fallo hipotálamo-hipofisario Grupo II Disfunción hipotálamo-hipofisaria Grupo III Fallo gonadal Grupo IV Alteraciones del tracto genital Grupo V Prolactinoma Grupo VI Hiperprolactinemia funcional Grupo VII Tumores H-H no hiperprolactinémicos >30 años, la más utilizada, en algunos aspectos, algo obsoleto. Desordenado. Difícil sustituirla, muy extendida, no alternativa mejor.

9 CLASIFICACION DE LA SEGO (1999)
C. Clínica C. Topográfica C. Endocrina Fisiológica Periférica Gonadotropa Primaria Gonadal Prolactémica Secundaria Hipofisaria Estrogénica Hipotalámica Disendocrina Segun niveles séricos de estradiol, FSH y prolactina.

10 SISTEMA COMPARTIMENTAL DE SPEROFF (2006)
Compartimento I Tr. del canal genital o del útero Compartimento II Tr. del ovario Compartimento III Tr. de la adenohipófisis Compartimento IV Tr. del SNC (hipotálamo) Cualquier problema en uno de los departamentos puede ser causa de amenorrea

11 CLASIFICACION DE LA ASRM (2008)
Defectos anatómicos Hipogonadismo primario Causas hipotalámicas Causas hipofisarias Otros tr. endocrinos Causas multifactoriales Rokitansky Disgenesia gonadal Causa disfuncional Tumores Enfermedad adrenal SOP Morris Agenesia gonadal Kallmann Enfermedades autoinmunes Enfermedad tiroidea Asherman Déficits enzimáticos Infecciones Galactosemia Tumor ovárico Himen imperforado Fallo ovárico precoz Enfermedades crónicas LOEs Septo vaginal transverso Sheehan Agenesia cervical Enfermedad Inflamatoria Estenosis cervical yatrogénico Mutaciones de gonadotrofinas Agenesia vaginal Aplasia endometrial ASRM= sociedad americana de medicina reproductiva. Clasificación TOPOGRÁFICA actualizada continuamente. Aspecto más clínico. Todo mezclado, cajón de sastre, no visión fácil del conjunto. SOP= antes, disfunción H-H, ahora endocrinopatía donde el ovario es el principal determinante de la anovulación/amenorrea. Tr. Tiroideos= TRH produce hiperPRL, reduce SHBG elevando la testosterona

12 PROPUESTA DE CLASIFICACIÓN DE AMENORREAS DE LA SEF (2009)
CENTRAL GONADAL GENITAL Hipotalámica Fallo ovárico Uterina Hipofisaria SOP Vaginal Hiper PRL Endocrinopatías GIER=Grupo de Interes en Endocrinología Reproductiva. Sencilla = práctica. Elimina la clasificación numérica. Fallo orgánico (Fallo ovárico: baja estradiol, suben FSH LH) o funcional (reserva folicular normal:estradiol N, LH y FSH bajas)

13 ¿POR QUÉ LAS DENOMINAMOS « CENTRALES »?
El buen funcionamiento del aparato reproductor depende de la integridad del SNC. La amenorrea de causa central puede ser la primera señal de una patología grave. El restablecimiento de la menstruación en una amenorrea central no es el objetivo del tratamiento sino la consecuencia de mejorar el estado físico y psíquico de la paciente. Por ejemplo: anorexia nerviosa, la recuperación del normopeso conlleva la recuperación de la funcion menstrual

14 UN BREVE RECORDATORIO…
Dopamina Noradrenalina Opioides endógenos Hipotálamo Hipófisis Ovarios Estradiol Progesterona Inhibinas Activinas GnRH FSH Y LH Adenohipófisis Eje reproductor: regulación neuroendocrina. Sistemas de retroalimentacion + y – Siempre contanto con un canal genital intacto, introito permeable y continuidad del canal vaginal y del endocérvix. Estrógenos y Progesterona

15 ¿POR QUÉ LAS DENOMINAMOS « CENTRALES »?
Todas ellas se van a caracterizar por… HIPOESTROGENISMO La amenorrea puede pasar de ser el síntoma principal, a ser un síntoma secundario. Para el diagnostico de las amenorreas centrales se requiere una valoración global. El tiempo de amenorrea junto a los hallazgos clinicos y ecográficos ayudan a valorar el grado de hipoestrogenismo.

16 MANEJO INICIAL

17 « Máxima efectividad, mínima invasividad y al menor coste »
¿QUÉ NECESITAMOS? Historia clinica detallada. Exploración minuciosa. Determinaciones hormonales. ¡¡¡DESCARTAR EMBARAZO!!! « Máxima efectividad, mínima invasividad y al menor coste » Requerimientos mínimos SEGO 1999 EXPLORACION incluye ecografía ginecológica Determinaciones hormonales + test de orientacion diagnostica SEGO 1999

18 HISTORIA CLÍNICA DETALLADA
Antecedentes familiares. Antecedentes personales. Historia actual. Del 80 al 85% de las amenorreas se diagnostican con la anamnesis + exploracion. Con eco + determinaciones hormonales basales, 90% No excesivas preguntas cerradas. DEJAR HABLAR A LA PACIENTE

19 CUALQUIER OTRO SÍNTOMA
ATCD FAMILIARES ATCD PERSONALES HISTORIA ACTUAL Menarquia tardía Peso al nacer, crecimiento ponderoestatural, desarrollo de carácteres sexuales 2º Edad Menopausia precoz Menarquia Tiempo menstrual Anomalías genéticas Hª Gineco-obstétrica Hªsexual y MAC Enf. autoinmunes Enf. crónicas Estilo de vida Uso materno de fármacos durante el embarazo ATCD de TCE, infecciones o tumores del SNC Cambios en el peso Tratamiento con QT o RT Estrés emocional Tratamientos habituales Galactorrea espontánea Hábitos tóxicos CUALQUIER OTRO SÍNTOMA En caso de adolescentes puede ser recomendable hablar a solas con la paciente Tratamiento con NEUROLEPTICOS, ANTIDEPRESIVOS, ANTIDOPAMINÉRGICOS

20 EXPLORACIÓN MINUCIOSA
Examen de las mamas y CAP. Galactorrea bilateral Talla, peso, IMC, fenotipo, ICC Signos de androgenización Examen neurológico Carácteres sexuales secundarios, estadios de Tanner Ecografía (ejemplo de max rendimiento con minimo intervencionismo) confirma genitales internos, grado de hipoestrogenismo LME, folículos antrales…….diagnóstica y terapeútica. TANNER mamas y vello pubiano Piel: hirsutismo, lanugo, acantosis nigricans Genitales (tacto uni,bimanual o rectal): permeabilidad himeneal, clítoris normal, mucosa vaginal, presencia de cérvix, Examen glándulas endocrinas Genitales externos e internos, ECOGRAFÍA TV/ABDOMINAL Examen de la piel Tensión Arterial

21 DETERMINACIONES HORMONALES BASALES
¿¿¿CUÁNDO??? Discrepancias entre diferentes autores. ¿¿¿TEST DE DEPRIVACIÓN??? La ecografía puede mostrar nivel de estrogenización que ayude a tomar la decisión. 10 mg de medroxiprogesterona VO 5 días Algunos autores defienden realizar analítica en cualquier momento, otros entre 1º y 5º día tras test de deprivacion y otros, realizarla antes de la deprivación. ECO con LME>5 mm hay estrogenos, amenorrea de corta evolucion, se debe realizar deprivación.

22 DETERMINACIONES HORMONALES BASALES
Además de analítica general… Test de embarazo FSH LH 17B-Estradiol Prolactina TSH Analitica general= hemograma, funcion renal y hepatica, iones y glucemia. ASRM recomienda solo estas, pero con un mínimo coste se aporta amplia informacion adicional al ampliar la solicitud.

23 ¿QUÉ ESPERAMOS ENCONTRAR?
FSH normal o descendida LH normal o descendida 17B-Estradiol bajos Prolactina normal o elevada TSH normal o elevada Nueva PRL T4/ Ac antitiroideos PRL elevada inhibe pulsatilidad de GnRH. Repetir PRL para descartar yatrogenia o hiperPRL refleja por irritación de la inervación intercostal.???? Si se descartan, RMN de la región selar para diferenciar hiperPRL funcional de tumoral.

24 TEST DE ORIENTACIÓN DIAGNÓSTICA
TEST DE GESTÁGENOS TEST DE ESTRÓGENOS-PROGESTERONA FÁRMACOS a)MAP VO b)Progesterona natural micronizada VO c)PNM en gel 4-8% VV DURANTE 5-7 DÍAS Estrógenos equinos conjugados o valerianato de estradiol VO DURANTE 21 DÍAS + Progesterona micronizada o MAP VO 7-10 ULTIMOS DÍAS VENTAJAS Si POSITIVO descarta amenorrea central y apunta a ANOVULACIÓN Si POSITIVO traduce hipoestrogenismo gonadal por causa central INCONVENIENTES Elevadas tasas de FP y FN Prescindible Retrasa el diagnóstico GESTAGENOS: valoran si nivel de estradiol es suficiente para proliferar endometrio CUANDO TRACTO GENITAL INTACTO Si tras administracion de progesterona hay hemorragia por deprivación, se confirma niveles estrogénicos endógenos suficientes. Si negativo, se hace test de E-P E-P: se consigue proliferacion endometrial + hemorragia por deprivación SI EL CANAL ESTA INTACTO

25 OTRAS PRUEBAS… Test de estimulación con GnRH Neuroimagen (RMN /TC)
Campimetría Oftalmometría Histeroscopia, histerosonografía, RMN pélvica Eco renal y/o urografía Estudio genético Densitometría La hipófisis necesita la presencia previa de GnRH y estrógenos para funcionar correctamente (CEBADO PREVIO) Neuroimagen para descartar patología orgánica. Campimetría para prolactinomas con afectación del quiasma óptico. Oftalmometría para descartar Sd. Kallman (presencia de bulbos olfatorios)falla en casos parciales. ¡¡¡OBLIGATORIO EN AMENORREAS 1º!!! SEGO 1999

26 ¿QUÉ OCURRE EN CONSULTA?
1ºVISITA Anamnesis y exploración Test de embarazo, FSH, LH, E2, PRL y TSH Ecografía 2ºVISITA Primera orientación diagnóstica Estudios complementarios 3ºVISITA Diagnóstico final Plan terapeútico según deseo reproductivo GIER de la SEF

27 PRIMERA VISITA - PRL FSH N/ FSH + LME < 5 mm
ESTUDIO DE FALLO OVÁRICO ESTUDIO DE HIPERPROLACTINEMIA LME < 5 mm y/o Test de gestágenos - LME > 5 mm y/o Test de Gestágenos + TIPO III TIPO V o VI ESTUDIO DE SOP Test de estrógenos-progesterona (según clínica) TIPO II LME puede ser > 5 mm en anomalías vagina/vulva I Fallo HT-HF II Disfunción HT-HF III Fallo gonadal IV Anomalía en el tracto genital V Prolactinoma si amenorrea + galactorrea = rx simple silla turca VI HiperPRL funcional + - ESTUDIO HIPOTÁLAMO- HIPOFISARIO ESTUDIO DEL TRACTO GENITAL TIPO I-II TIPO IV

28 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA ORGÁNICA
Niveles normales de PRL Niveles normales o bajos de FSH/LH PACIENTES AMENORREICAS SIN GALACTORREA CON ESTUDIO RX NORMAL 20% amenorreas (la causa funcional es más frec y normalmente, diagnóstico de exclusión DE LESION HIPOFISARIA) Hipogonadismo hipogonadotropo (ausencia de secreción o falta de pulsatilidad de GnRH) Ausencia de sangrado si deprivación con progesterona Imagen normal de la silla turca

29 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA ORGÁNICA
Déficits congénitos relacionados con la GnRH Lesiones malformativas del área hipotalámica Lesiones destructivas secundarias a lesión Lesión que afecta a la región del núcleo arcuato o sus vías eferentes, alterando la secreción pulsátil de GnRH

30 DÉFICITS CONGÉNITOS RELACIONADOS CON LA GnRH
Alteración en el desarrollo de las neuronas productoras de GnRH: Sd. de Kallmann Alteraciones en la síntesis de GnRH Alteraciones en la activación de su receptor

31 SÍNDROME DE KALLMANN Displasia olfatogenital o Sd. Amenorrea-Anosmia.
Enfermedad de transmisión genética en el 30%, el resto, casos esporádicos. El cariotipo es normal. Diferentes genes implicados: KAL-1 (Cro X), FGFR-1 y FGF-8 (AD), PROK-2 y PROKR-2 (AR) Más frecuente en hombres 5:1, afectando a 1:10000 hombres y 1:50000 mujeres. Varíado fenotipo dentro de una misma familia afectada, implica más factores. KAL 1: glicoproteína extracelular anosmina-1 FGFR 1: receptor para el factor de crecimiento 1 de fibroblastos PROK 2: proquineticina

32 Figure 2 A schematic representation of the development of the olfactory system and gonadotropin-releasing hormone neurons in normal individuals and those with the X-linked form of Kallman syndrome Las celulas neuroendocrinas productoras y secretoras de GnRH migran sobre la semana 6 de la etapa embrionaria desde el epitelio olfatorio hasta su localización final utilizando el I par craneal. El defecto se puede deber a un error en las vías olfatorias pero también a un defecto en las propias neuronas. Cro X Tsai P-S and Gill JC (2006) Mechanisms of Disease: insights into X-linked and autosomal-dominant Kallmann syndrome Nat Clin Pract Endocrino Metabol 2: 160–171 doi: /ncpendmet0119

33 Folículos primordiales no madurados por falta de FSH y LH
Hábito eunucoide Amenorrea Infantilismo sexual Anosmia Cariotipo normal Otras: Paladar hendido, sordera, convulsiones, 4º metacarpiano corto, anomalías cardíacas, ginecomastia… No se llega a activar el eje hipotalamo-hipofisario-gonadal Puede haber grado variable de vello pubiano y axilar: cierto grado de adrenarquia (colaboración de las hormonas sexuales secretadas por la gl. suprarrenal) Genitales externos normales pero atróficos, utero hipoplásico, ovarios no palpables. Folículos primordiales no madurados por falta de FSH y LH

34 DIAGNÓSTICO DEL SD. DE KALLMANN
Anamnesis: AMENORREA, Anosmia, hiposmia o historia familiar de anosmia Exploración física: Ausencia de desarrollo de carácteres sexuales secundarios Analítica: Hipogonadismo hipogonadotropo Cariotipo: 46 XX normal Test de LHRH : Respuesta + RM: Ausencia de bulbos y/o tractos olfatorios Anosmia no siempre detectable, en el caso de hiposmia de tipo I que consigue olfacción accesioria por nervios IX y X. Tambien por falta de un medio de detección objetivo. Con impregnación previa, tras administracion exogena de LHRH, los ovarios acaban sintetizando estrogenos y progesterona. La pubertad retrasada tiene secreciones fluctuantes de FSH y LH por la noche.

35 DIAGNÓSTICO DEL SD. DE KALLMANN
RM: Ausencia de bulbos y/o tractos olfatorios Al mismo tiempo, permite diagnostico diferencial con otras alteraciones orgánicas del SNC como prolactinomas, craneofaringiomas, sindrome de silla turca vacia… RM Ausencia de bulbos olfatorios RM Normal Síndrome de Kallmann-Maestre de San Juan. Presentación de 2 casos clínicos M. Fontecha García de Yébenesa, R. Hoyos Gurreaa, C. Iglesias Fernándeza, M.D. Rodríguez Arnaoa, A. Rodríguez Sáncheza a Unidad de Metabolismo Infantil, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

36 TRATAMIENTO DEL SD. DE KALLMANN
Permitir el desarrollo de carácteres sexuales secundarios: THS hasta la menopausia Restablecer la capacidad reproductiva: - Inyección de GnRH sintética en bomba de infusión permanente. - FSH y LH exógenas. ¡¡¡CONSEJO GENÉTICO SI SE DESEA GESTACIÓN!!! Evitar la deficiencia estrogénica a largo plazo= osteoporosis!!! En casos severos de osteoporosis se debe valorar el uso de bifosfonatos, parathormona, vit D, suplementos de calcio. Citrato de clomifeno no util porque no hay feedback negativo en el hipotálamo

37 DÉFICITS CONGÉNITOS RELACIONADOS CON LA GnRH
Alteración en el desarrollo de las neuronas productoras de GnRH: Sd. de Kallmann Alteraciones en la síntesis de GnRH Alteraciones en la activación de su receptor

38 ALTERACIONES EN LA SÍNTESIS DE GnRH O EN LA ACTIVACIÓN DE SU RECEPTOR
Menor prevalencia que el Síndrome de Kallmann. Herencia AR que implica varios genes con diferente expresión fenotípica. Si falla el receptor, no habrá respuesta a la administración de GnRH exógena. Tratamiento de elección: FSH y LH exógenas.

39 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA ORGÁNICA
Déficits congénitos relacionados con la GnRH Lesiones malformativas del área hipotalámica Lesiones destructivas secundarias a lesión

40 LESIONES MALFORMATIVAS DEL ÁREA HIPOTALÁMICA
Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Lawrence-Moon-Bield

41 SÍNDROME DE PRADER-WILLI
Forma más común de obesidad sindrómica. Afecta a ambos sexos por igual, 1:10000 a nacimientos. Delección del 15q paterno en el 70%, lo más frecuente de manera esporádica. Fallo hipotalámico generalizado con déficit de GnRH justificado por diferentes teorías: ausencia de neuronas productoras, localización errónea o síntesis escasa. Si el defecto se produce en la copia materna se denomina Sd. De Angelman

42 ALTERACIONES DE LA CONDUCTA
Hiperfagia Masa grasa aumentada con masa muscular disminuida Talla baja Hipoplasia de clítoris o de labios menores Amenorrea primaria 60% Osteoporosis Esterilidad Hipotonia neonatal (succion pobre, llanto debil) Obesidad y problemas CV, escoliosis en la adolescencia 40% menarquia tardia, spotting provocado por estrogenización periférica de andrógenos Problemas con aprendizaje, defectos cognitivos, alteraciones del humor…

43 DIAGNÓSTICO DEL SD. DE PRADER-WILLI
TEST GENÉTICO: certeza (S 99%) - Menor de 2 años con hipotonía - 2-6 años con hipotonía y retraso del desarrollo años con, además, ingesta excesiva +/- obesidad - Mayor de 13 años con alteraciones cognitivas, hipogonadismo hipotalámico y alteraciones de la conducta Con el estimulo con GnRH tras larga administracion de clomifeno se obtiene cierta respuesta

44 TRATAMIENTO DEL SD. DE PRADER-WILLI
Hormona del crecimiento si talla baja. Estrógenos-Progestágenos para el desarrollo de carácteres sexuales secundarios. ¡¡¡ TRATAMIENTOS INDIVIDUALIZADOS!!!

45 LESIONES MALFORMATIVAS DEL ÁREA HIPOTALÁMICA
Síndrome de Prader-Willi Síndrome de Lawrence-Moon-Bield

46 SÍNDROME DE LAWRENCE-MOON-BIELD
Enfermedad hereditaria (AR) con clínica variada. Mutaciones más frecuentes en 11q13 y 15q21 sin correlaciones genotipo-fenotipo. En común: distrofia retiniana, obesidad, retraso mental, anomalías del seno urogenital e hipogonadismo hipogonadotropo. Menarquía tardía con ciclos irregulares. Tratamiento similar al síndrome de Prader-Willi.

47 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA ORGÁNICA
Déficits congénitos relacionados con la GnRH Lesiones malformativas del área hipotalámica Lesiones destructivas secundarias a lesión Lesiones que afectan al SNC, zona nucleo arcuato o a sus vías aferentes que puedan alterar la secrecion pulsatil de GnRH. Con pruebas de neuroimagen podremos diagnosticar tambien problemas a nivel de la silla turca, más frecuentes. En este apartado, la amenorrea es un síntoma más y raramente el principal.

48 TUMORES DEL SNC GLIOMA CRANEOFARINGIOMA ASTROCITOMA
Fallo hipotálamo-hipofisario más por el tratamiento RT que por el tumor en sí mismo. CRANEOFARINGIOMA En la infancia, produce déficit de GH aunque la clínica suele producirse por ser LOE. En el adulto, más frecuente la cefalea y las alteraciones neurológicas. ASTROCITOMA Más frecuentes el déficit de GH y la pubertad precoz que la amenorrea. Se ha demostrado que el fallo hormonal es más frecuente post RT que el provocado por el propio glioma

49 ENFERMEDADES DESTRUCTIVAS
SARCOIDOSIS Afecta al hipotálamo y a la hipófisis posterior (cursando con hiperPRL). La RM normal no descarta Dx. Diagnóstico histológico = Granulomas no caseificantes. Posibilidad de biopsiar otros órganos afectados o no. HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGERHANS Diabetes insípida lo más frecuente si afectación del eje. Pruebas de imagen alteradas. Lesiones osteolíticas (granulomas eosinófilos) cráneo uno de los huesos más afectados….pueden ser lesiones asintomáticas o producir dolor, tumefacción, fracturas óseas e impotencia funcional

50 OTRAS CAUSAS ORGÁNICAS
- RT INFANCIA (Hipotálamo>Hipófisis) - TCE - HIDROCEFALIA… Alteración de la secreción pulsátil de origen vascular por compresión del 3ºventrículo dilatado. SI DILATACIÓN PROGRESIVA= PUBERTAD NORMAL CON RESPUESTA PARCIAL A GnRH - INFECCIONES: TBC Panhipopituitarismo, por afectación aguda del SNC, secundaria a meningitis o secundaria a lesiones residuales. RT > 40 Gy = hipogonadismo hipogonadotropo con previo déficit de GH y desarrollo sexual precoz. En adultos, RT > 50 Gy. HIDROCEFALIA por HTIC, si es progresiva, sólo se afecta el hipotálamo ventral más susceptible a la compresión, la parte medial sigue funcionando con normalidad.

51 « Se puede recomendar la realización de una RM en toda paciente con amenorrea hipotalámica, sobre todo, si no hay alteraciones funcionales provocadas por déficit nutricional o trastornos psicológicos. » Abdolvahavi RM, Michel JA, Díaz FG et al.

52 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA FUNCIONAL
(la causa funcional es más frec y normalmente, diagnóstico de exclusión) Hipogonadismo hipogonadotropo (ausencia de secreción o falta de pulsatilidad de GnRH)

53 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA FUNCIONAL
CONDICIONES ADVERSAS MEDIO AMBIENTE NUTRICIÓN ESTRÉS GnRH Estrés=hipercortisolismo….eje CRH-ACTH-Cortisol afecta a la pulsatilidad de GnRH por acción de opiáceos endógenos + oxitocina, PRL, vasopresina, epinefrina y norepinefrina. CRH= producción de opioides endógenos. OXITOCINA inhibe la secreción de GnRH ACTH suprime la respuesta a la GnRH a nivel hipofisario

54 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA FUNCIONAL
Desarrollo sexual acorde, con edad de menarquia normal y con ciclos regulares hasta el momento. Motivadas, inteligentes, con puestos laborales que exigen responsabilidad y generan alto grado de estrés. Generalmente, delgadas o con un peso normal. Fallo del eje H-H con hipoestrogenismo severo sin aumento de gonadotropinas. Sin estar comprometida la capacidad de producción

55 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA FUNCIONAL
Asociada a la pérdida de peso. Asociada al ejercicio físico. Amenorreas psicógenas. Otros tr.metabólicos en estas pacientes: insulina, glucosa, T3 T4 disminuidos con TSH normal, GH, melatonina aumentada

56 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA A LA PÉRDIDA DE PESO
La más frecuente. La más severa. Asociadas a trastornos de la alimentación o a enfermedades crónicas mal controladas. « Es la proporción de grasa corporal lo que más influye en la disfunción menstrual. » Frisch. ANOREXIA % Adolescentes y preadolescentes 30% crónico 30%recaídas 30%recuperación BULIMIA más edad con mejor peso. Mujeres de raza blanca, nivel económico elevado

57 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA A LA PÉRDIDA DE PESO
« Es la proporción de grasa corporal lo que más influye en la disfunción menstrual. » Frisch. Menarquia requiere 17% a los 13 años. Ciclos regulares requieren 22% a los 16 años. IMC > 19 Pérdidas del 10-15% conducen a amenorrea.

58 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA A LA PÉRDIDA DE PESO
No sólo el peso es importante… ¡DIETA! Nutritional and endocrine-metabolic aberrations in amenorrheic athletes. Laughlin GA, Yen SS. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Dec;81(12): Department of Reproductive Medicine, University of California-San Diego School of Medicine, La Jolla , USA. Functional hypothalamic amenorrhoea: a partial and reversible gonadotrophin deficiency of nutritional origin. Couzinet B, Young J, Brailly S, Le Bouc Y, Chanson P, Schaison G. Clin Endocrinol (Oxf). 1999 Feb;50(2): Service d'Endocrinologie et des Maladies de la Reproduction, Hôpital Bicêtre, France. Dieta y %grasa corporal vs. Amenorrea y Eumenorrea Mujeres con dietas restrictivas en grasas y ricas en carbohidratos y fibras= amenorreicas Consumo de un 50% menos de grasas y el doble de HC y fibra en comparación con las eumenorreicas.

59 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA A LA PÉRDIDA DE PESO
NEUROPÉPTIDO Y LEPTINA Núcleo arcuato y paraventricular del H. SN simpático y páncreas. Regulación del apetito. Activación si depleción de depósitos de grasa. Acción sobre la GnRH depende de estrógenos. Familia de las citoquinas. Tejido adiposo. Ritmo circadiano Regulación de la ingesta y del gasto energético. Marcador de la energía disponible. Aumenta si obesidad. Receptores de leptina (Ob-R) Fisiopatología: alteración en secreción y pulsatilidad GnRH NPY aumenta con el ayuno Hipoestrogenismo= ACCION INHIBITORIA DEL NPY sobre la GnRH Administración de LEPTINA= mejoría LH, volumen ovárico y folículos dominantes

60 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA A LA PÉRDIDA DE PESO
Amenorrea por hipogonadismo hipotalámico TRASTORNO CLÍNICO CLAVE EN EL DX DE ANOREXIA NERVIOSA Inversión del cociente LH/FSH Aumento de la AHM Disminución de la inhibina B Niveles de FSH a nivel folicular INSUFICIENTES LH desciende y FSH baja o limite. Cortisol elevado. PRL normal. TSH, T4 normales. ANTE PERDIDA DE PESO BRUSCA, DESCARTAR TUMOR HIPOFISARIO!!!

61 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA A LA PÉRDIDA DE PESO
RECUPERACIÓN Ganancia de kg por semana + IMC > 19. Recuperación de DMO previa. PESO DIANA = peso que conduce a una fórmula menstrual normal, TM regular. Recuperación de niveles de FSH, inhibina B y AHM LH desciende y FSH baja o limite TTO MULTIDISCIPLINAR

62 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA FUNCIONAL
Asociada a la pérdida de peso. Asociada al ejercicio físico. Amenorreas psicógenas. Otros tr.metabólicos en estas pacientes: insulina, glucosa, T3 T4 disminuidos con TSH normal, GH, melatonina aumentada

63 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA AL EJERCICIO FÍSICO
Riesgo aumenta x3. No depende del tipo de actividad física sino de la intensidad. Aumento brusco e intenso del nivel = Mayor riesgo. Amenorreas primarias y secundarias. 3% amenorreas 1º en adolescentes. Retraso menarquia 3 años Más riesgo cuanto menos peso requiere la actividad. Bailarinas y corredoras vs. Nadadoras y ciclistas. Sesgado= la mujer decide su actividad física según su fenotipo. Las bailarinas, con menor talla corporal y menor masa muscular ya tienen per se tendencia a los trastornos menstruales y al retraso puberal. Deportistas de élite 3% grasa corporal (N 25%)

64 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA AL EJERCICIO FÍSICO
¿ CUÁNDO SE PRODUCE? BALANCE ENERGÉTICO NEGATIVO >30 kcal/kg ENERGÍA GASTADA CON EL EJERCICIO FÍSICO Disminuye la frecuencia de pulsos de la GnRH y aumenta su amplitud Las atletas tienen un 50% menos de grasa corporal de lo normal. ENERGÍA CONSUMIDA CON LA ALIMENTACIÓN

65 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA AL EJERCICIO FÍSICO
La etiología es MULTIFACTORIAL Ejercicio físico intenso Fotoperíodo Bajo peso Alimentación restrictiva Leptina Estrés Papel de la IL-6 Activación del eje HHS 1-2 ciclos alterados previos a la amenorrea Alteracion del ritmo circadiano N que tienen las mujeres no deportistas amenorreicas y las deportistas eumenorreicas IL6 por activacion simpática (noradrenalina y adrenalina) IL6 Actua a nivel paracrino en organos inmunes como timo y bazo y endocrino a distancia ACTIVIDAD OSTEOCLASTICA LA GRASA SE COMUNICA CON EL CEREBRO A TRAVÉS DE LA LEPTINA Deporte en otoño e invierno, altera el ciclo menstrual

66 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA AL EJERCICIO FÍSICO
EJERCICIO FÍSICO AGUDO… FSH y LH disminuidas PRL aumentada GH aumentada Testosterona, aumentada ACTH, esteroides aumentados + ENDORFINAS MELATONINA NOCTURNA

67 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL ASOCIADA AL EJERCICIO FÍSICO
SITUACIÓN DE HIPOESTROGENISMO Retraso de la menarquia en adolescentes. Atrofia vaginal y mamaria. Alteraciones en el ciclo. Disminución de la DMO. Infertilidad. « TRÍADA DE LA MUJER ATLETA » Colegio Americano de Medicina del Deporte, 1992. Trastornos de la alimentacion + oligomenorrea o amenorrea + osteopenia u osteoporosis 30% fracturas patológicas de estrés en bailarinas INFERTILIDAD pese a no amenorrea = alteracion en fase folicular o lutea LO 1º de tratamiento = disminuir la intensidad del ejercicio. DMO se recupera en respuesta al tto con E-P………………sirve para monitorizar la respuesta al tto

68 AMENORREAS HIPOTALÁMICAS DE CAUSA FUNCIONAL
Asociada a la pérdida de peso. Asociada al ejercicio físico. Amenorreas psicógenas.

69 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL DE ORIGEN PSICÓGENO
Diagnóstico de exclusión. Pseudociesis. Situación crónica de estrés = activación del eje HHS = CRH, POMC, ACTH y cortisol. CRH y cortisol = secreción GnRH ¿Grado de estrés necesario? Variaciones inter e intraindividuales de producción hormonal y de sensibilidad a su acción. POMC pro opio melanocortina La respuesta del eje HHS esta influenciado por los niveles de E y P que van variando a lo largo del ciclo

70 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL DE ORIGEN PSICÓGENO
Sensitivity to stress-induced reproductive dysfunction linked to activity of the serotonin system. Bethea CL, Pau FK, Fox S, Hess DL, Berga SL, Cameron JL. Fertil Steril. 2005 Jan;83(1):148-5 INDIVIDUOS ESTRÉS-RESISTENTES E INDIVIDUOS ESTRÉS-SENSIBLES FC basal más elevada + pico de estradiol en fase F más bajo + pico de progesterona en fase L más bajo. The lower PRL response to fenfluramine in the stress-sensitive animals suggests that stress-sensitive individuals have decreased activity in central serotonergic neurons. However, the F data suggest that the hypothalamic-pituitary-adrenal axis in stress-sensitive individuals is highly responsive to even small increases in serotonin.

71 AMENORREA HIPOTALÁMICA FUNCIONAL DE ORIGEN PSICÓGENO
Fases lúteas inadecuadas – Irregularidades variables del ciclo – Amenorrea Mala respuesta adaptativa al estrés. Baja autoestima. Personalidad ansiosa. Asociación a TA leves. ASOCIAR TERAPIA COGNITIVA CONDUCTUAL AL TTO

72 AMENORREAS HIPOFISARIAS

73 PROPUESTA DE CLASIFICACIÓN DE AMENORREAS DE LA SEF (2009)
CENTRAL GONADAL GENITAL Hipotalámica Fallo ovárico Uterina Hipofisaria SOP Vaginal Hiper PRL Endocrinopatías SISTEMA COMPARTIMENTAL DE SPEROFF (2006) GIER=Grupo de Interes en Endocrinología Reproductiva. Sencilla = práctica. Elimina la clasificación numérica. Fallo orgánico (Fallo ovárico: baja estradiol, suben FSH LH) o funcional (reserva folicular normal:estradiol N, LH y FSH bajas) Compartimento I Tr. del canal genital o del útero Compartimento II Tr. del ovario Compartimento III Tr. de la adenohipófisis Compartimento IV Tr. del SNC (hipotálamo)

74 AMENORREAS HIPOFISARIAS
La hipófisis es una glándula encocrina que controla multitud de procesos biológicos. Localización: base del cráneo, esfenoides, silla turca. Comunicación directa con hipotálamo. 1-1,5 cm Posterior=neurohipófisis con ADH y oxitocina producidas en Hipotálamo por n.supraóptico y paraventricular. Anterior= adenohipófisis, conectado con H a través del sistema portal y con resto del organismo FSH cel beta= maduración folicular y producc de espermatozoides y LH cel delta= formación cuerpo lúteo y producción de testosterona Células alfa, beta y delta

75 AMENORREAS HIPOFISARIAS
HORMONA HIPOFISARIA DISFUNCIÓN HORMONAL ADH DIABETES INSÍPIDA CORTICOTROPINA (ACTH) INSUFICIENCIA SUPRARRENAL TIROTROPINA (TSH) HIPOTIROIDISMO GH ENANISMO HIPOFISARIO GONADOTROPINAS (LH y FSH) HIPOGONADISMO HIPOGONADOTROPO

76 AMENORREAS HIPOFISARIAS
GONADOTROPINAS Hormonas glicoproteicas. 2 subunidades unidas por enlaces no covalentes. La subunidad beta es específica. SUBUNIDAD ALFA COMÚN A TSH Y BHCG Beta es específica y es la que confiere las propiedades biológicas concretas. FSH Y LH ACTÚAN DE MANERA COORDINADA SOBRE EL OVARIO

77 AMENORREAS HIPOFISARIAS
LH actua sobre cel de la teca= andrógenos FSH actua sobre cel de la granulosa= aromatización de andrógenos a estrógenos LH Y FSH NO PUEDEN ENTENDERSE POR SEPARADO

78 AMENORREAS HIPOFISARIAS

79 AMENORREAS HIPOFISARIAS
Amenorreas hipofisarias orgánicas Sd. De la Silla Turca Vacía Tumores (S y No S) Hipofisitis linfocítica Amenorrea hipofisaria yatrógena Sd. de Sheehan Apoplejía hipofisaria Amenorreas hipofisarias funcionales Tumores secretores y no secretores

80 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
SÍNDROME DE LA SILLA TURCA VACÍA Aumento de tamaño del espacio anatómico con acumulación de LCR y atrofia hipofisaria (pérdida de material glandular). Primaria: mujeres (16:1), 50 años, obesas, HTA y multíparas (regresión postparto). Secundaria a cirugía o RT. La presión del LCR aplana la adenohipófisis remodelándo el espacio óseo. Etiología: aumento de la P del LCR, alt congénitas o adquiridas, pérdida de material glandular. Perdida del material glandular: infarto de tumor, fármacos o por regresión en el postparto (hipertrofia fisiológica)

81 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
SÍNDROME DE LA SILLA TURCA VACÍA TAC = Dx DEFINITIVO CAMPIMETRÍA Y FONDO DE OJO SISTEMÁTICOS (HTIC) Radiografía simple craneal = lo mas frec para diagnóstico, aumento de tamaño de la zona. TC = diagnóstico definitivo REALIZACION SISTEMATICA DE CAMPIMETRÍA y FONDO DE OJO para detectar HTIC concomitante DD con tumores y quistes intraselares

82 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
SÍNDROME DE LA SILLA TURCA VACÍA Tratamiento INDIVIDUALIZADO. Seguimiento ANUAL con imagen para descartar adenoma. Cirugía si rinorraquia, cefalea incapacitante o defecto del campo visual. Clínica varíada, asintomáticas 70%, no TTO. Cefalea síntoma frecuente. La sintomatología reproductiva (oligo o amenorrea, disminución de la líbido y deseo sexual)puede ser por acción directa o indirecta a través de hiperPRL (no inhib dopaminérgica). La HTIC no es siempre necesaria. Se ha descrito todo tipo de síntomas, relacionados con la hiper o con la hipofunción hormonal. Celulas lactotropas, sin acción inhibidora de la dopamina, secretan más PRL TTO= INDIVIDUALIZADO Seguimiento anual con imagen para descartar adenoma subyacente CIRUGIA si rinorraquia, cefalea incapacitante o defecto del campo visual

83 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
TUMORES HIPOFISARIOS TUMORES NO SECRETORES TUMORES SECRETORES Adenomas cromófobos TSH Craneofaringioma LH y FSH GH ACTH Daño por 3 mecanismos: lesión destructiva, lesión compresiva del sistema vascular o hipersecreción hormonal CIRUGIA en los No funcionantes si SINTOMÁTICA Y >10 MM CON O SIN RT POSTERIOR con el riesgo de insuf hipofisaria 50% Adenomas hipofisarios 15% tumores intracraneales, 75% funcionantes

84 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
TUMORES HIPOFISARIOS NO SECRETORES ADENOMA CROMÓFOBO: No funcionante. Clínica por ocupación de espacio y compresión: Cefalea, ptosis, diplopias, tr. del sueño, conducta, alimentación… CRANEOFARINGIOMA: Congénito. Benigno. Clínica por compresión de IIIV, quiasma óptico, hipotálamo…

85 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
TUMORES HIPOFISARIOS SECRETORES TSH: Poco frecuentes. Hipertiroidismo sin supresión de TSH. Cualquier edad, sin preferencia femenina. FSH/LH: Una o ambas. Secreción hormonal variable (aumento FSH con LH normal o baja, sub alfa elevada) y con frecuencia, ineficiente. Edad media H=M. No asociado a clínica de hiperfunción hormonal. Dx difícil, sobre todo en menopausia. GH: 10-15% total. Funcionantes. Acromegalia en adultos y gigantismo en niños. ACTH: Sd. de Cushing (2/3 casos). Crecen tras suprarrenalectomía BILATERAL. DD con otras neoplasias. PARADOJA= adenomas gonadotropos se asocian a HIPOFUNCION gonadal secundaria, por pérdida de secreción de LH. SD. CARCINOIDE del cáncer pulmonar microcítico Prolactinomas (PRL>100 ng/ml) otro tema

86 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
HIPOFISITIS LINFOCITARIA Poco frecuente. Destrucción por inflamación crónica del tejido. Sintomatología variable. Gestantes en el 3ºT y puérperas. Clínica por ocupación + hipopituitarismo parcial o total. TTO sintomático. Tto cirugía, inmunosupresores, corticoides, RT, sustitución hormonal.

87 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
SÍNDROME DE SHEEHAN Infarto agudo + necrosis hipofisaria tras hemorragia en el parto o en el puerperio. Hipertrofia hipofisaria durante la gestación, con hiperplasia de células lactotropas. Mayor requerimiento de oxígeno, mayor aporte sanguíneo, mayor vulnerabilidad. Estado de hipercoagulabilidad. Infrecuente en países desarrollados, salvo formas parciales. Células lactotropas y somatotropas, las 1º en afectarse. Corticotropas y tirotropas, las últimas. CON UN 20%DE TEJIDO SANO PUEDE EXISTIR FUNCION HIPOFISARIA NORMAL Sindrome de Simmond si no asociado a obstetricia

88 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
1º involucion mamaria y ausencia de lactancia 2º amenorrea puerperal por ausencia de FSH LH, con caída del vello axilar y pubiano FORMAS GRAVES: astenia, hipotermina, inapetencia, hipotensión y pérdida de peso progresiva

89 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
SÍNDROME DE SHEEHAN Si formas parciales, necesario el estudio hormonal. Solicitar nivel basal de PRL, LH, FSH, GH, cortisol y TSH. Si niveles bajos, solicitar estimulación con fx hipotalámicos. Sin tratamiento, letal. Sintomático. Colaboración entre endocrino y ginecólogo. Inducción de la ovulación posterior a la normalización endocrina.

90 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
APOPLEJÍA HIPOFISARIA Trastorno súbito debido a hemorragia por adenoma o a infarto en glándula normal. URGENCIA NEUROLÓGICA: alterac. visuales, cefalea retroorbitaria intensa y disminución del nivel de conciencia. Determinación URGENTE TSH, T4, cortisol y PRL. Tratamiento sustitutivo según déficits: corticoides si ACTH y tiroxina si TSH.

91 AMENORREAS HIPOFISARIAS ORGÁNICAS
APOPLEJÍA HIPOFISARIA Fx precipitantes: DM, HTA, IRC, trauma, RT, anestesia. Fx desencadenantes: HTIC, coagulopatía, embarazo, tto con estrógenos o antidopaminérgicos. Diagnóstico RM>TC. Tto individualizado: cirugía descompresiva o conservador.

92 AMENORREAS HIPOFISARIAS
Amenorreas hipofisarias orgánicas Sd. De la Silla Turca Vacía Tumores Hipofisitis linfocítica Amenorrea hipofisaria yatrógena Sd. de Sheehan Apoplejía hipofisaria Amenorreas hipofisarias funcionales Tumores secretores y no secretores

93 AMENORREAS HIPOFISARIAS FUNCIONALES
Trastornos con HIPERPROLACTINEMIA de origen funcional. Tratamiento con estrógenos o THS de forma ininterrumpida. Retroalimentación negativa + acción de la inhibina…..descenso de FSH y LH

94 « La amenorrea en sí no es un diagnóstico definitivo, sino un signo que indica la necesidad de identificar un trastorno subyacente. »

95 MUCHAS GRACIAS

96 BIBLIOGRAFÍA Tur R, Herrero J, Graña M. Amenorrea central. 1ªEdición. Buenos Aires; Madrid. Ed. Panamericana Ehrenthal B, Hoffman M, Hillard P. Trastornos menstruales. 1ªEdición. Madrid. Ed.American College of Physicians Speroff L, Glass RH, Kase NG. Ginecología clínica, Endocrinología e Infertilidad. 6ªEdición. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1999. Protocolo de Amenorrea Primaria y Secundaria. Oligomenorrea. Actualizado en SEGO.