GIMENEZ MORALES, JUAN CARLOS

Presentación del tema: "GIMENEZ MORALES, JUAN CARLOS"— Transcripción de la presentación:

1 GIMENEZ MORALES, JUAN CARLOS
DEPENDENCIA AL ALCOHOL. NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS. MALMEFENO (Selincro-r) GIMENEZ MORALES, JUAN CARLOS * Profesor Titular de Psiquiatría de la Facultad de Medicina de Zaragoza *Psiquiatra del Gabinete de Psiquiatría, Psicología y Psicoterapia de Zaragoza

2 Esquema Valoración del problema Detección población de riesgo
Tratamiento “clásico” del alcoholismo Disminución del consumo Nalmefeno

3 VALORACIÓN DEL PROBLEMA
Prevalencia Consumo excesivo y dependencia Morbilidad y Mortalidad asociada al consumo de alcohol

4 Europa tiene el consumo per cápita de alcohol más elevado del mundo
Epidemiología Europa Europa tiene el consumo per cápita de alcohol más elevado del mundo Consumo per cápita (litros) <2,50 2,50–4,99 5,00–7,49 7,50–9,99 10,00–12,49 ≥12,50 No disponible Europa tiene el consumo per cápita de alcohol más elevado del mundo y países como Francia, Portugal, Italia y España tienen un consumo aproximado per cápita anual de 10 a 12,5 litros/año según el informe de la OMS 2011. WHO. Global status report on alcohol and health, 2011. 4

5 15 millones de europeos son
Epidemiología Europa La media europea se sitúa en 10,9 litros al año y la tasa mundial en 6,2. Alcohol consumido: cerveza (44%), vino (34%) y licores (22%). 15 millones de europeos son alcohol dependientes 5,4% de hombres, 1,5% mujeres Media 3,4 % (Rhem 2012 Neurospsycipharmacology) En Europa se calcula que 15 millones de personas son alcohol dependientes siendo la prevalencia más alta en mujeres (1,5%) que en hombres (5,4%). Actualmente el consumo mayoritario es de cerveza seguido de vino y licores. 5

6 Dependencia del alcohol en España Prevalencia:
Epidemiología España Dependencia del alcohol en España Prevalencia: 0,2% en mujeres y 1,2% en hombres Total: 0,7% Aproximadamente personas (año 2005) Unas mujeres y hombres en el grupo entre 15 y 64 años - Rhem J Adicciones - Global Status Report on alcohol and health OMS 2014

7 dependientes de consumo de alcohol.
El consumo de alcohol es un continuum El consumo de alcohol, los daños relacionados y la dependencia coexisten a lo largo de un continuum que va desde la abstinencia a la dependencia del alcohol, pasando por el consumo de bajo riesgo, el consumo de riesgo y el consumo perjudicial. Consumo de bajo riesgo o moderado Abstinencia Consumo de riesgo Consumo perjudicial Dependencia No son entidades estáticas y los individuos pueden moverse hacia delante y hacia atrás dentro de ese continuum durante sus vidas. Consumo de bajo riesgo o moderado (consume habitualmente) HOMBRES ≤ 21 UBE/semanales o < 40 gr/d y MUJERES < 14 UBE/semanales o <25 gr/día El consumo de riesgo es un patrón de consumo de alcohol que aumenta el riesgo de consecuencias adversas para la salud si el hábito del consumo persiste. (OMS ,2002) HOMBRES > 21UBE/semanales o > 40 gr/dia y MUJERES ≥ 14 UBE/semanales o > 25 gr/día También se considera consumo de riesgo: -Cualquier consumo en menores de edad, ancianos, mujeres embarazadas y enfermedades y tratamientos que desaconsejen el consumo, enfermedades psiquiátricas.... -Binge Drinking: Una sesión de beber en la que se consume al menos 60g de alcohol puede definirse como consumo excesivo episódico u ocasional (“binge drinking”, en inglés) (OMS, 1992). Consumo perjudicial , Aquel que conlleva consecuencias tanto para la salud física (p.ej: cirrosis hepática) y/o mental (depresión asociada al consumo) de la persona. Supone un consumo regular promedio de: HOMBRES > 60 gr/dia y MUJERES > 40 gr/día, y sin cumplir criterios de dependencia (OMS, 1992). Sin tratamiento, aproximadamente el 16% de las personas con consumo de riesgo o consumo perjudicial evolucionan a formas dependientes de consumo de alcohol.

8 Concepto Dependencia del alcohol es una enfermedad primaria, recidivante, con tendencia a cronificarse. Enfermedad del sistema cerebral de recompensa, motivación y memoria. La disfunción de estos sistemas da lugar a una serie de características: Biológicas Psicológicas Sociales Esto se refleja en un refuerzo patológico individual a través de la búsqueda de recompensa o alivio mediante el uso de sustancias (alcohol) y otras conductas. ASAM website 2012.

9 DESARROLLO DE LA DEPENDENCIA2 Dependencia del alcohol
Dependencia del alcohol es una enfermedad cerebral1 DESARROLLO DE LA DEPENDENCIA2 Alcohol Genes Entorno Se estima que los factores genéticos pueden explicar un 60% del riesgo de desarrollar dependencia del alcohol3. Adaptación cerebral Para que se desarrolle la dependencia, además del consumo de alcohol, deben confluir en el individuo factores de riesgo como una vulnerabilidad previa (genética) y factores ambientales (entorno como familiares, sociales, culturales, etc.). Se estima que los factores genéticos pueden explicar un 60% del riesgo e desarrollar dependencia del alcohol. La dependencia del alcohol aparece tras el consumo crónico y es consecuencia de los cambios neuroadaptativos y neuroplásticos que los efectos dopaminérgicos del alcohol producen en el cerebro. Existe una modificación progresiva de la estructura cerebral, que desemboca en alteraciones en los circuitos del sistema de la recompensa. NIDA National Institute on Drug Abuse 2010; Drugs, Brains and Behavior. The Science of Addiction. Page 5, 8, 9. Adapted from: Nestler. Nature genetics 2000; 26: Schuckit Ch. 98. In: Davis et al. Neuropsychopharmacology: The fifth Generation of Progress Page 1399. Gilpin & Koob. Alcohol Res Health 2008; 31: Clapp et al. Alcohol Res Health 2008; 31(4): Dependencia del alcohol NIDA National Institute on Drug Abuse 2010; Drugs, Brains and Behavior. The Science of Addiction. Page 5, 8, 9. Adapted from: Nestler. Nature genetics 2000; 26: Schuckit Ch. 98. In: Davis et al. Neuropsychopharmacology: The fifth Generation of Progress Page 1399. Gilpin & Koob. Alcohol Res Health 2008; 31: Clapp et al. Alcohol Res Health 2008; 31(4):

10 No relacionado con un nivel de consumo específico o daño determinado
Concepto según directrices Dependencia del alcohol (CIE-10, WHO,1992) Conjunto de manifestaciones fisiológicas, comportamentales y cognoscitivas en el cual el consumo de alcohol adquiere la máxima prioridad para el individuo, mayor incluso que cualquier otro tipo de comportamiento de los que en el pasado tuvieron el valor más alto. Sint. Característicos (2): deseo intenso o necesidad de beber (craving) y una disminución de capacidad para controlar. Diagnóstico si se cumplen 3 o más criterios CIE-10. (Lo veremos en la parte del diagnóstico). La definición de la Clasificación Internacional de Enfermedades de la OMS, (CIE-10) de Dependencia del alcohol es : Conjunto de manifestaciones fisiológicas, comportamentales y cognoscitivas en el cual el consumo de alcohol adquiere la máxima prioridad para el individuo, mayor incluso que cualquier otro tipo de comportamiento de los que en el pasado tuvieron el valor más alto. Una característica descriptiva fundamental es la compulsión por beber. Otros criterios diagnósticos de la dependencia del alcohol son los que ofrece la cuarta edición (revisión del texto) del Manual Diagnóstico y Estadístico de las Patologías Mentales de la Asociación Psiquiátrica Americana en la (DSM-IV-TR™). Observación: No relacionado con un nivel de consumo específico o daño determinado 10

11 Fisiopatología, estructuras y neurotransmisores
SISTEMA DE RECOMPENSA CEREBRAL Se compone de: 1/ Estructuras cerebrales - Área Tegmental Ventral (ATV) - Núcleo Acumbens (NAc) - Corteza prefontal - Vía mesolímbica, conexión de: ATV NAc Vía mesolímbica Corteza prefrontal Tres estructuras implicadas en el circuito o sistema de recompensa: area tegmental ventral (ATV), núcleo acumbens (NAc) y la corteza prefrontal así como una serie de neurotransmisores como son el sistema opioide (opioides-endorfinas), neuronas GABAérgicas (neurotransmisor GABA), neuronas Glutamatérgicas (neurotransmisor glutamato) y las neuronas dopaminérgicas (neurotransmisor dopamina) La via mesolímbica conecta el ATV y el Nac. Vía mesolímbica (ATV y NAc): juega un importante papel en la dependencia de sustancias. En él se encuentran zonas implicadas en la motivación y el aprendizaje de estímulos ambientales, así como en las conductas reforzadoras que tienen consecuencias placenteras y de mantenimiento de la vida, como el comer y el beber. NAc ATV

12 Liberación de DOPAMINA en el
Fisiopatología, estructuras y neurotransmisores 2/ Neurotransmisores involucrados: - Sistema opioide (opioides-endorfinas) - Neuronas GABAérgicas (neurotransmisor GABA) - Neuronas glutamatérgicas (neurotransmisor glutamato) - Neuronas dopaminérgicas (neurotransmisor dopamina) RESULTADO: Liberación de DOPAMINA en el Núcleo Accumbens El resultado de esta interacción neurotransmisoras y diferentes áreas da como resultado la liberación de dopamina a nivel del núcleo accumbens. Dicha liberación está relacionada con sensaciones de placer, bienestar, euforia y satisfacción. La liberación de DA en este núcleo y el consecuente agonismo sobre los receptores dopaminérgicos se relaciona con la sensación de placer, bienestar, euforia y satisfacción.

13 Global Status Report on alcohol and health OMS 2014
Datos de morbilidad y mortalidad del consumo de alcohol Morbilidad El 15-20% de las urgencias psiquiátricas. Un tercio de los ingresos en hospitales psiquiátricos. El 20% de los ingresos hospitalarios no psiquiátricos. El 30% de los ingresos en los servicios de aparato digestivo. El 5-10% de las bajas laborales. Reyertas, violencia doméstica, violencia sexual. El 20-50% de los accidentes laborales. El 45% de los vagabundos son alcohólicos. El 30% de la población reclusa. El consumo de alcohol se relaciona con el riesgo de desarrollar más de 200 enfermedades Global Status Report on alcohol and health OMS 2014 Guía de Buena Práctica Clínica en Uso y abuso del alcohol OMC y Ministerio de Sanidad y Consumo.

14 Global Status Report on alcohol and health OMS 2014
Datos de morbilidad y mortalidad del consumo de alcohol Morbilidad El consumo de alcohol se relaciona con el riesgo de desarrollar más de 200 enfermedades Global Status Report on alcohol and health OMS 2014 Guía de Buena Práctica Clínica en Uso y abuso del alcohol OMC y Ministerio de Sanidad y Consumo.

15 Global Status Report on alcohol and health OMS 2014
Datos de morbilidad y mortalidad del consumo de alcohol Mortalidad El alcohol en España causa entre y muertes anuales, las causas son: El 70% de toda la mortalidad atribuible al trastorno por consumo de alcohol ocurre en la población dependiente del alcohol. El 25-50% de los accidentes mortales de tráfico: origina daños propios y ajenos. Presente en el 50-70% de los homicidios. Muertes accidentales, laborales y domésticas. Del 5 al 27% de los alcohólicos se suicidan. El alcohol está presente en el 25-40% de los suicidios consumados. Incrementa la tasa de mortalidad por otras enfermedades. Guía de Buena Práctica Clínica en Uso y abuso del alcohol OMC y Ministerio de Sanidad y Consumo. Global Status Report on alcohol and health OMS 2014

16 Consumo alcohol (gr/día)
INTRODUCCIÓN Correlación entre mortalidad y consumo de alcohol Tanto el riesgo relativo como el riesgo absoluto de mortalidad se incrementan a medida que aumenta el consumo de alcohol por encima de >10 gr/día (1 UBE) . 20 40 60 80 100 18 12 4 Riesgo de muerte (%) 16 8 10 2 14 6 Consumo alcohol (gr/día) Hombres Mujeres El Riesgo de mortalidad debido a lesión relacionada con el alcohol aumenta si se consumen más de 10 g/día de alcohol. El riesgo relativo (RR) indica la probabilidad de que se desarrolle la enfermedad en los expuestos a un factor (en este caso alcohol) en relación al grupo de los no expuestos. Es decir, cuántas más veces tiende a desarrollar la enfermedad en el grupo de sujetos expuestos al factor de exposición o factor de riesgo (en este caso el alcohol) en relación con el grupo no expuesto . Cuando este es = 1 ese factor (consumo de alcohol) ni protege ni empeora, si es <1 tienen menor riesgo los expuestos (disminuye la incidencia) y si este es >1 tienen mayor riesgo los expuestos (aumenta la incidencia) -Rehm et al. Addiction 2011;106(Suppl 1):11–19 Rehm et al. Addiction 2011;106(Suppl 1):11–19.

17 Correlación entre enfermedad y consumo de alcohol
Cáncer Enfermedades cardiovasculares NCR UBEs Riesgo relativo % muertes relacionadas con alcohol Labio o orofaringe El riesgo de desarrollar diferentes tipos de cáncer y enfermedades cardiovasculares aumentan con la cantidad de consumo . Cuando el nivel de consumo es alto (color verde) en el gráfico de la izquierda el riesgo está cerca de 5 veces incrementado para desarrollar cancer de labio o de orofaringe, y por otro lado el porcentaje de muertes por patologías cardiovasculares como la hipertensión o el ictus aumenta en relación al númerode UBEs diarias. WHO. International guide for monitoring alcohol consumption, 2000; Rehm et al. Int J Methods Psychiatr Res 2008;17(3):141-51; Rehm et al. In: Comparative quantification of health risks, WHO 2004; Ridolfo & Stevenson. AIHW 2001:PHE 29. Laringe Esófago Hígado Mama (mujeres<45 a) Bebidas al día (UBEs) Hipertensión Ictus hemorrágico Ictus isquémico Niveles de riesgo Riesgo alto Bajo riesgo Riesgo Mod WHO NCR (Nivel de consumo de riesgo): Alto=>40 g mujer />60 g hombre Moderado =20–40 g mujer /40–60 g hombre Bajo =0–20 g mujer /0–40 g hombre

18 Neoplasias malignas: hasta 14 tipos de cáncer
Relación entre el aumento en la cantidad de alcohol y el riesgo (riesgo relativo o RR) para 14 tipos de cáncer. En Europa, el consumo de alcohol está relacionado con: - 10% de todos los cánceres en hombres - 3% de todos los cánceres en mujeres Existe una relación dosis dependiente entre el consumo de alcohol y los diferentes tipos de cáncer -Bagnardi, V., Blangiardo, M., La Vecchia, C., et al. (2001b) A meta-analysis of alcohol drinking and cancer risk. British Journal of Cancer, 85(11), -Bagnardi, V.; Blangiardo, M., La Vecchia, C.,et al. (2001a) Alcohol consumption and the risk of cancer: A meta-analysis. Alcohol Research & Health, 25(4), Bagnardi et al

19 Consumo de alcohol (gr/día) Consumo de alcohol (gr/día)
Consumo de alcohol y cirrosis hepática Existe una correlación lineal directa entre el consumo de alcohol y la mortalidad por cirrosis tanto en hombres como en mujeres Hombres Mujeres Relative risk 40 30 20 10 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Consumo de alcohol (gr/día) Relative risk 40 30 20 10 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Consumo de alcohol (gr/día) Riesgo relativo Riesgo relativo Existe una correlación lineal directa entre el consumo de alcohol y la aparición de cirrosis hepática y la mortalidad por cirrosis tanto en hombres como en mujeres. -Rehm et al. Drug Alcohol Rev 2010;29(4):437–445. Mortalidad Morbilidad Rehm et al. Drug Alcohol Rev 2010;29(4):437–445.

20 Enfermedades cardiovasculares
Hipertensión Accidente Cerebro Vascular (ACV) Riesgo relativo Riesgo relativo Gramos de alcohol por día Gramos de alcohol por día Hipertensión -El alcohol aumenta la presión arterial de una forma dosis dependiente. -Los casos de HTA atribuibles al alcohol oscilan entre el 5% y el 30% de los casos de HTA -HTA es de 1,6-4 veces más común en personas con consumo perjudicial Accidente cerebrovascular El alcohol aumenta el riesgo de padecer un ACV isquémico o hemorrágico de forma dosis dependiente -Consumos episódicos de grandes cantidades de alcohol son un importante factor de riesgo para padecer un ACV en la adolescencia o inicio de la vida adulta. Beilin LJ, Puddey IB, Burke V (1996) Alcohol and hypertension. Kill or cure?. Journal of Human Hypertension, 10(2),S1-S5. Curtis AB, Sherman JA, Strogatz DS, Raghunathan TE, Siobàn H (1997) Alcohol consumption and changes in blood pressure among African Americans. The Pitt county study. American Journal of Epidemiology, 146(9), Walker et al. Alcohol Clin Exp Res 2013;37(8): ; . Xin et al. Hypertension 2001;38(5):1112-7; Campbell et al. CMAJ1999;160 Suppl9:S13-S20; Corrao, G., Bagnardi, V., Zambon, A. y Arico, S. (1999) Exploring the dose- response relationship between alcohol consumption and the risk of several alcohol-related conditions: a meta-analysis Addiction 94,

21 Consumo de alcohol por día
Enfermedades cardiovasculares Enfermedad coronaria Riesgo relativo En personas (sobretodo hombres) de más de 45 años con enfermedad coronaria , el consumo hasta 20gr al día de alcohol puede reducir el riesgo cardiovascular, pero a partir de esta cifra el riesgo de enfermedad coronaria aumenta. La mayor parte de la reducción del riesgo se produce con el consumo de 10 gramos cada 48 horas. A partir de 20 gramos de alcohol al día el riesgo de padecer una enfermedad coronaria aumenta. -Corrao G, Luca R, Bagnardi V, Zambon A, Poikolainen K (2000) Alcohol and coronary heart disease: a meta-analysis. Addiction, 95(10), Consumo de alcohol por día Corrao G, Luca R, Bagnardi V, Zambon A, Poikolainen K (2000) Alcohol and coronary heartdisease: a meta-analysis. Addiction, 95(10),

22 Comorbilidad psiquiátrica y patología dual
Los pacientes psiquiátricos tienen un riesgo aumentado de desarrollar drogodependencias y los pacientes drogodependientes también tienen un mayor riesgo de presentar otros trastornos psiquiátricos. Una tercera parte de los pacientes psiquiátricos presentan también abuso de alguna sustancia, en algún momento de su vida, el doble de la proporción esperada para la población general. Más de la mitad de los pacientes drogodependientes han presentado algún otro trastorno psiquiátrico a lo largo de su vida. -Monografía Alcohol. Gual A. Adicciones Vol 14 Suplemento Monografía Alcohol. Gual A. Adicciones Vol 14 Suplemento

23 Comorbilidad. Alcoholismo. Otros trastornos mentales: evidencia
Prevalencia de trastornos mentales en población con adicción al alcohol: Prevalencia (%) Odds ratio Estudio ECA Otros trastornos mentales , T. Ansiedad , T. Afectivos , Esquizofrenia , T. Antisocial , Estudio NCS T. Afectivos , T. Ansiedad , Estudio NESARC T. Afectivos T. Ansiedad T. Personalidad En los diferentes estudios epidemiológicos que incluyen pacientes con adiccion al alcohol, los diferentes trastornos mentales (T Personalidad, esquizofrenia, T. de ansiedad, T. afectivos) tienen una prevalencia elevada, y en concreto, tanto los trastornos de ansiedad como los trastornos afectivos tienen una prevalencia aumentada que alcanza un 37% y 30% respectivamente en el estudio NCS (National Comorbidity Survey 1995). - REGIER DA; FARMER MA; RAE DS; LOCKE BZ; KEITH SJ; JUDD LL; GOODWIN FK: Comorbidity of mental disorder with alcohol mandother drug abuse. Results from the epidemiologic catchment area (ECA) study. JAMA 1990; 264: - KESSLER RC; McGONAGLE KA; ZHAO S; NELSON CB; HIGES m; ESHLEMAN S; WITTCHENHU; KENDLER KS: Lifetime and 12-month prevalence of DSM-III-R psychiatric disorders in the United States. Arch. Gen. Psychiatry 1994; 51:8-19.

24 Escala de depresión Goldberg
Enfermedades neuropsiquiátricas: depresión Gravedad de la depresión según nivel de consumo Escala de depresión Goldberg Consumo de alcohol Hombre Mujer De acuerdo a las evidencias, el grado de depresión según la Escala de depresión de Goldberg y tiene una relación con los diferentes niveles de consumo de alcohol , siendo más elevada la puntuación de la escala en mujeres y para el mismo nivel de consumo. No bebedores= no consumo durante el último año; bebedor ocasional = una vez al mes o menos; consumo leve = hasta 14 unidades por semana en hombres (2 unidades por día) o 7 unidades por semana en mujeres (1 unidad por día) ; consumo alto = hasta 28 unidades por semana (4 unidades al día) y 14 unidades por semana (2 unidades al día) respectivamente ; Consumo perjudicial = más de 28 unidades y 14 por semana respectivamente. No bebedores Ocasionales Consumo leve Consumo alto Consumo perjudicial La gravedad de la depresión aumenta con el consumo Rodgers et al. Addiction 2000;95(12):1833–45.

25 Detección población de riesgo
Valoración Criterios diagnósticos

26 15 millones de personas con DA
Situación actual. Dependencia del alcohol 15 millones de personas con DA en Europa 15 % diagnosticados 8% tratados Wittchen et al. Eur Neuropsychopharmacol 2011; 21(9): 655–679. Rehm et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013; 23: 89–97. Mukherjee & Sosa. Spectrum Special Report, Decision Resources Alcohol Addiction Market offers Tremendous scope for Expansion. Page 12. Alonso et al. Acta Psychiatr. Scand. 2004; 109: Kohn et al. Bull World Health Organ 2004; 82: 858–866. 26

27 Síntomas y detección Detección FUNDAMENTAL EL CRIBADO
Alcohol se halla implicado de forma dosis dependiente en una gran variedad de patologías físicas y mentales con lo cual mejor detectar precozmente. A quién hacer el cribado ………….hipertensión, cefalalgia, dispepsia, ansiedad, depresión, irritabilidad, insomnio, déficits atencionales, disfunciones sexuales, accidentes, enfermedad hepática, cáncer, resacas y bajo rendimiento laboral, temblor, arañas vasculares, hepatomegalia, halitosis etílica o elevaciones de VCM, GGT, ASAT o ALAT……………………….

28 Valorar: Signos y síntomas del consumo nocivo de alcohol
Problemas psiquiátricos Depresión Ansiedad Problemas del sueño Problemas físicos Hipertensión Digestivos Sobrepeso Diabetes Problemas sociales Problemas laborales Problemas familiares Lesiones frecuentes (p. ej. Accidentes de tráfico) Indicadores analíticos Enzimas hepáticas elevadas (GGT, AST, ALT) VCM elevado El consumo de alcohol, especialmente si es a niveles mayores a los recomendados por la Organización Mundial de la Salud, puede comportar graves consecuencias para la salud mental y física. Es extremadamente importante que el clínico conozca la correlación que existe entre el consumo de alcohol y el riesgo de desarrollo de patologías. El consumo de alcohol está correlacionado con más de 60 tipos de enfermedades y lesiones, de modo que no debería sorprender que en una evaluación clínica, los pacientes presenten otros problemas de salud mental o física, además del problema específico de consumo de alcohol. Muchos sujetos que tienen problemas de bebida con frecuencia buscan tratamiento para otros problemas secundarios, como problemas cardiacos, de sueño, laborales o familiares, síntomas depresivos, etc. Por consiguiente, es importante que el clínico descarte la dependencia del alcohol en los pacientes que presentan este tipo de problemas, ya que es posible que el paciente no comente voluntariamente esta información si no se le pregunta específicamente. Lieber. NEJM 1995; ; CDC. Alcohol use and health. Available at Anderson & Baumberg, A report for the European Commission, Institute of Alcohol Studies, UK Alcohol in Europe. A Public Health Perspective. 2. Raistrick el al. NHS. National Treatment Agency for Substance Misuse. Review of the effectiveness of treatment for alcohol problems 28

29 Criterios diagnósticos de trastorno por consumo de alcohol según DSM-V 2 de 11
El diagnóstico de trastorno por consumo de alcohol (una sustancia) se basa en la existencia de un patrón patológico de comportamientos relacionados con el consumo de esa sustancia. Los 11 criterios diagnósticos se agrupan en los siguientes 4 constructos: deterioro del control, deterioro social, uso de riesgo, y farmacología. En el caso del trastorno por consumo de alcohol los criterios diagnósticos son un patrón problemático de consumo de alcohol que conlleva un deterioro o un malestar clínicamente significativos, manifestado por al menos 2 de los 11 criterios, durante un período de 12 meses.

30 Tratamiento “clásico”del Alcoholismo

31 Fases del tratamiento de la dependencia del alcohol
DESINTOXICACIÓN (aprox días) Fase 2. DESHABITUACIÓN (aprox.2 años) Objetivo Interrupción del consumo de alcohol. Tratar y prevenir la aparición de un Síndrome de Abstinencia al Alcohol (SAA). Objetivo 1. Mantener la abstinencia y prevenir las recaídas. 2. Mejorar en la calidad de vida. 3. Disminución de los problemas asociados al consumo. 4. Mejora de la comorbilidad médica y psiquiátrica.

32 La deshabituación requiere de dos tipos de intervenciones:
Fase de deshabituación La deshabituación requiere de dos tipos de intervenciones: 1. Intervención psicosocial/psicoterapia Objetivos: 1. Mantener la adherencia terapéutica. 2. Prevenir recaídas. 3. Incrementar la competencia y calidad de vida. 4. Reducir la posible comorbilidad psiquiátrica del paciente alcohólico. 2. Farmacoterapia Alcoholismo. Guias Clinicas SOCIDROGALCOHOL basada en la evidencia 2013. Sobell, M. B., y Sobell, L. C. (1973). Alcoholics treated by individualized behavior therapy: One year treatment outcome. Behav.Res.Ther., 11(4), Al-Otaiba, Z., Worden, B. L., McCrady, B. S., y Epstein, E. E. (2008). Accounting for self-selected drinking goals in the assessment of treatment outcome. Psychol.Addict.Behav., 22(3),

33 Fase de deshabituación
2. Farmacoterapia Los fármacos aprobados para el tratamiento de deshabituación se dividen en varios grupos. El grupo “otros fármacos” son fármacos utilizados pero sin indicación: Fármacos antidipsotrópicos o interdictores o aversivos. Fármacos GABAérgicos con acción sobre el sistema NMDA-glutamato. Fármacos con acción a nivel de los receptores opiáceos. Otros fármacos sin indicación. El uso de fármacos para facilitar la rehabilitación de los pacientes afectos de un trastorno por uso de alcohol (TUA) debe enmarcarse en el contexto de una intervención psicosocial. Alcoholismo. Guías Clínicas SOCIDROGALCOHOL basada en la evidencia 2013.

34 Fase de deshabituación
Fármacos antidipsotrópicos o interdictores o aversivos Fármacos: disulfiram (Antabús®) y cianamida cálcica (Colme®). Indicación: mantenimiento de la abstinencia, combinado con psicoterapia. Son fármacos que inhiben la enzima aldehído-deshidrogenasa (ALDH), produciendo un incremento de los niveles plasmáticos de acetaldehído, al bloquear la metabolización de éste en ácido acético produciendo el llamado efecto Antabús*. ADH ALDH *Efecto antabús Esta acumulación de acetaldehído produce el denominado “efecto Antabús”, caracterizado por vasodilatación, taquicardia, palpitaciones, mareo-vértigo, sudoración, dolor precordial o torácico, rubefacción facial, náuseas, vómitos, diplopia o visión borrosa, alteraciones de la presión arterial, cefalea, dificultad respiratoria y sudoración. En los casos más graves puede llegar a producir depresión respiratoria, arritmia, infarto de miocardio, colapso cardio-vascular, pérdida de conciencia, convulsiones e incluso la muerte. La intensidad de los síntomas es proporcional a la cantidad de alcohol ingerida y empiezan a ser observables a los minutos de iniciar el consumo -Wilson A, Davidson WJ, Blanchart R, Withe J. Disulfiram implantation: a placebo-controlled trial with two-year follow-up. J Studies Alcohol 1978; 39: -Wilson A, Davidson WJ, Blanchart R, Withe J. Disulfiram implantation: a trial using placebo implants and two types of controls. J Studies Alcohol 1980; 41: -Laboratorio BOHM, S.A. • Ficha técnica: Antabus® ALCOHOL ACETALDEHIDO ÁCIDO ACÉTICO Disulfiran o cianamida cálcica ADH: alcohol deshidrogenasa ALDH: aldehído-deshidrogenasa Laboratorio BOHM, S.A. Ficha técnica: Antabús®.

35 Fase de deshabituación
b) Fármacos GABAérgicos con acción sobre el sistema NMDA-glutamato: Fármaco: Acamprosato (Campral® y Zulex®). Indicación: mantenimiento de la abstinencia combinado con psicoterapia. Mecanismo de acción Actúan disminuyendo o anulando el deseo compulsivo o imperioso de consumir alcohol o craving, es decir, tendrían un efecto “anticraving”. Presenta actividad como: a) Inhibidor a nivel de los receptores glutamatérgicos tipo NMDA. b) Agonista GABA, aunque su mecanismo exacto de acción estaría aún por determinar. Su posología es de 2 comprimidos de 333 mg, tres veces al día. Además de su actividad sobre el sistema de recompensa, el alcohol actúa sobre múltiples sistemas del SNC, entre ellos los de aminoácidos transmisores (GABA y glutamato). Acamprosato presenta actividad como a) inhibidor a nivel de los receptores glutamatérgicos tipo NMDA y como b) agonista GABA, aunque su mecanismo exacto de acción estaría aun por determinar. Ficha Técnica Campral Merck. Ficha Técnica Campral Merck.

36 Fase de deshabituación
a) Acamprosato tiene actividad como inhibidor a nivel de los receptores glutamatérgicos tipo NMDA. Neurona Glutamatérgica Neurona GABAérgica b) Acamprosato tiene actividad como agonista GABA. Alcohol Neurona Dopaminérgica Acamprosato actua a 2 niveles: a) Acamprosato tiene actividad como inhibidor a nivel de los receptores glutamatérgicos tipo NMDA (Bloquea el efecto del exceso de glutamato) pues en los bebedores crónicos el glutamato está elevado produciendo síntomas de ansiedad y disforia asociados al deseo de consumo. b) Acamprosato tiene actividad como agonista GABA, (neurotransmisor inhibidor el cual inhibe liberación de dopamina) . Actúan disminuyendo o anulando el deseo compulsivo o imperioso de consumir alcohol o craving, es decir, tendrían un efecto “anticraving”. Disminuye dopamina Efecto excitatorio Sistema de recompensa no se activa Efecto inhibitorio El Sist. de Recompensa no está activado. No aumenta la DOPAMINA en el NAc. Ficha Técnica Campral Merck.

37 Fase de deshabituación
c) Fármacos con acción a nivel de los receptores opiáceos 1. Antagonista opiáceo: - Naltrexona (Revia®) Indicación: reducir riesgo de recaídas y mantener abstinencia. 2. Modulador opiáceo: - Nalmefeno (Selincro®) Indicación: reducción del consumo. La identificación de los circuitos cerebrales de recompensa y el descubrimiento de la relevancia del sistema opioide endógeno en la modulación de la recompensa cerebral mediada por la dopamina han abierto el camino a fármacos orientados a reducir el consumo compulsivo de bebidas alcohólicas como nalmefeno. Alcoholismo. Guias Clinicas SOCIDROGALCOHOL basada en la evidencia 2013.

38 Fase de deshabituación
1. Antagonista opiáceo: naltrexona (Revia®) Mecanismo de acción: Naltrexona tiene un efecto antagonista opiáceo con la capacidad para bloquear los receptores opiáceos y producir una inhibición indirecta en la liberación de dopamina, disminuyendo los efectos gratificantes o de recompensa del alcohol por consumirlo. Naltrexona tiene una selectividad para el receptor μ sobre el receptor δ. Naltrexona, en dosis de 50 mg/día durante 12 semanas, es eficaz para el tratamiento del alcoholismo. El consumo de alcohol produce un aumento en la liberación de opioides endógenos que, a su vez, aumentan la liberación de dopamina en las neuronas mesolímbicas, favoreciendo el mecanismo de recompensa ante el consumo de esta sustancia. Ficha Técnica Revia Bristol-Myers Squibb. Ficha Técnica Revia Bristol-Myers Squibb.

39 Fase de deshabituación
Estímulos: alcohol, juego, tabaco, compras Liberación Opioides endógenos: endorfinas, encefalinas, dinorfinas Naltrexona bloquea los receptores opioides disminuyendo los efectos gratificantes de recompensa y refuerzo del alcohol y el deseo por consumirlo. Estimulación de receptores opiodes Liberación dopamina Círculo vicioso Naltrexona bloquea los receptores opioides ( mayor selectividad del receptor μ sobre el receptor δ ) produciendo una inhibición indirecta en la liberación de dopamina, disminuyendo los efectos gratificantes de recompensa y refuerzo del alcohol y el deseo por consumirlo. Recompensa Craving Refuerzo Ficha Técnica Revia Bristol-Myers Squibb. 39

40 Fase de deshabituación
2. Modulador opiáceo Nalmefeno (Selincro®) Indicación: reducción del consumo Nalmefeno es un modulador del sistema opioide con un perfil sobre los receptores opioides µ, δ y κ, distinto. Nalmefeno Aunque los tratamientos orientados a la abstinencia siguen siendo la primera opción clínica, en la actualidad existe evidencia suficiente para indicar tratamientos orientados a la reducción de consumos. El nalmefeno es un modulador del sistema opioide con una acción antagonista a nivel de los receptores Mu y Delta, y una acción agonista parcial a nivel de los receptores kappa. Actúa modulando la liberación de dopamina provocada por el alcohol en las áreas cerebrales de recompensa (área tegmental ventral, nucleus accumbens), dado que múltiples estudios han establecido el papel regulador del sistema opioide endógeno sobre la acción del sistema dopaminérgico en los centros de recompensa cerebrales. Alcoholismo. Guias Clinicas SOCIDROGALCOHOL basada en la evidencia 2013. Alcoholismo. Guías Clínicas SOCIDROGALCOHOL basada en la evidencia 2013.

41 Áreas afectadas por el alcohol
Fase de deshabituación Nalmefeno tiene un mecanismo modulador pues actúa como: Antagonista del receptor Mu-opioide Antagonista del receptor Delta-opioide Agonista parcial del receptor Kappa-opioide Reduce la liberación de dopamina reduciendo los efectos de recompensa y refuerzo del alcohol, ayudando al paciente a reducir el consumo de alcohol. Áreas afectadas por el alcohol Cortex Prefrontal Nucleo accumbens Amigdala Area Tegmental Ventral Hippocampo Nalmefene Summary of Product Characteristics, 2013; Nalmefene European Public Assessment Report, 2012; Clapp et al. Alcohol Res Health 2008;31(4):310–339.

42 Nalmefeno y el sistema de recompensa
Estímulos: alcohol, juego, tabaco, compras Liberan Opioides endógenos: endorfinas, encefalinas, dinorfinas MECANISMO Nalmefeno antagoniza los receptores opioides µ y δ, y tiene un agonismo parcial del receptor κ produciendo una inhibición indirecta en la liberación de dopamina y consecuentemente un efecto anti-priming. Estimulación de receptores opiodes Liberación dopamina Círculo vicioso Nalmefeno actúa a nivel del sistema de recompensa y es un modulador del sistema opioide ( antagoniza los receptores opioides µ y δ, y tiene un agonismo parcial del receptor κ) produciendo una inhibición indirecta en la liberación de dopamina a través del sistema opioide endógeno (endorfinas, encefalinas y dinorfinas que actúan a nivel de los correspondientes receptores µ, δ, κ respectivamente) modulando la liberación de dopamina en las áreas de recompensa cerebrales (área tegmental ventral (ATV) y Nucleus Accumbens (NA)). Dicha acción facilitaría un incremento de la capacidad de mantener el control sobre la ingesta una vez iniciado el consumo, y por tanto, se puede plantear que nalmefeno tiene un efecto anti-priming. Recompensa Craving/ priming Refuerzo 42

43 Fase de deshabituación Otros fármacos
C) Otros fármacos sin indicación Anticonvulsivantes Los fármacos anticonvulsivantes como el topiramato, la oxcarbamacepina, la gabapentina, la pregabalina o la lamotrigina. Acción sobre el sistema GABAérgico, su potencial ansiolítico y anti-impulsivo. Reducir el craving y el consumo compulsivo ( Ait-Daoud, Malcolm, y Johnson, 2006). El topiramato inhibe los receptores glutamatérgicos y actúa en los receptores GABA tipo A. Oxcarbazepina actúa al igual que topiramato reduciendo la hiperexcitabilidad de los receptores NMDA glutamatérgicos. Gabapentina es un modulador de los niveles de GABA y del glutamato. Pregabalina, reduce la liberación de glutamato, noradrenalina y la sustancia P. Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRSs) como fluoxetina, sertralina o citalopram. Ondansetrón es un antagonista receptores de serotonina 5-HT3. Baclofeno es un agonista del receptor GABA de tipo B. Oxibato sódico tiene una estructura similar al ácido gama-aminobutírico y afinidad por receptor GABA y acción inhibidora del sistema nervioso central. Alcoholismo. Guías Clínicas SOCIDROGALCOHOL basada en la evidencia 2013.

44 Disminución del consumo
NUEVO PARADIGMA TERAPÉUTICO

45 Porcentaje de abstinencia
Porcentaje de recaídas con la abstinencia Porcentaje de recaídas a los 12 meses con tratamiento de abstinencia a heroína, tabaco y alcohol 90 1 6 12 meses 100 50 Porcentaje de abstinencia 10 Alcohol Tabaco Heroina 80 70 60 40 30 20 2 semanas 3 35% recaídas a las 2 semanas >60% recaídas a los 12 meses En pacientes con un plan de tratamiento basado en la abstinencia, los porcentajes de recaídas iniciales son altos (35% a las 2 semanas) y alcanzan >60% a los 12 meses. Hunt et al. J Clin Psychol 1971;27:455–456. 45

46 Estudio canadiense en pacientes con
Aceptación de la abstinencia 45% de los pacientes con dependencia del alcohol elegirían un objetivo de reducción del consumo y no de abstinencia Encuesta en RU de pacientes con problemas de alcohol que buscan tratamiento (n=742) Estudio canadiense en pacientes con alcoholismo crónico (n=106) 54% 46% 46% 44% 9% En el estudio de Reino Unido, el objetivo era comparar las características basales de aquellos pacientes que preferían abstinencia y no-abstinencia en el estudio controlado y aleatorizado UKATT (N=742), e identificar la preferencias de los objetivos al inicio. El 54,3% de los pacientes expresó la preferencia de abstinencia y el 45,7% la de no abstinencia. En el estudio canadiense, en la evaluación inicial, el 46% de los pacientes con alcoholismo crónico eligieron abstinencia y el 44% eligieron consumo moderado de alcohol. A lo largo del tratamiento, los pacientes tuvieron una mayor probabilidad de cambiar de consumo moderado a abstinencia y después de 4 semanas 2/3 partes habían elegido abstinencia. Abstinencia Reducción de alcohol Abstinencia Consumo moderado Dudoso RU:Reino Unido Heather et al. Alcohol Alcohol 2010;45(2):128–135; Hodgins et al. Addict Behav 1997;22(2):247–255.

47 ¿Cuáles son los porcentajes actuales de tratamiento
del trastorno por consumo de alcohol? % de NO tratamiento Falta de tratamiento (%)a Esta gráfica ilustra el porcentaje de pacientes sin tratamiento para diferentes patologías mentales. Entre ellas está el abuso y la dependencia del alcohol la cual presenta un porcentaje medio de tratamiento menor a un 10%, a diferencia de patologías tales como la esquizofrenia cuyo porcentaje medio de tratamiento es mayor de un 80%. Kohn et al. Bull World Health Organ 2004; 82: 858–866. Menos de un 10% de los pacientes con abuso de alcohol o dependencia están tratados aFalta de tratamiento=diferencia entre el numero de personas que requieren tratamiento para una enfermedad mental y número de personas que lo reciben. Kohn et al. Bull World Health Organ 2004; 82: 858–866.

48 Necesidad médica actual
Tener una opción terapéutica para pacientes con dependencia del alcohol, para quienes la abstinencia no es aceptable, deseable o realista. Reducir el consumo de alcohol ofrece una alternativa “complementaria” a la abstinencia, como: Objetivo “intermedio” para alcanzar la abstinencia. Objetivo inicial en aquellos pacientes con dependencia del alcohol leve o moderada o que no responden a la abstinencia: - No pueden alcanzar la abstinencia. - No pueden mantener abstinencia. - No aceptan la abstinencia.

49 La dependencia del alcohol es una enfermedad crónica y recidivante
Es esencial involucrar al paciente y a su familia en el manejo de la enfermedad, dado que la adherencia terapéutica es el mejor factor pronóstico. Ofrecer diversos objetivos terapéuticos (abstinencia o reducción del consumo) mejora el compromiso, que es vital, y facilita una intervención precoz y puede aumentar la motivación del paciente. La motivación es un factor crucial para que el paciente busque, cumpla y termine el tratamiento, y consecuentemente, haya una mejoría de los resultados del mismo. Cualquier cambio en la forma, frecuencia o cantidad de consumo puede considerarse como un cambio positivo, esto es flexibilizar el objetivo según las necesidades de cada paciente, en el continuo que supone la dependencia del alcohol. El concepto de reducción del consumo permite acceder a la terapia a pacientes que, de otra manera, no habrían buscado ayuda.

50 Existe evidencia científica que apoya los beneficios de una reducción del consumo.
Existe una clara relación dosis dependiente entre el alcohol y la mortalidad y morbilidad. La reducción del consumo de alcohol en pacientes con NCR (niveles de consumo de riesgo) alto o muy alto, es beneficiosa para disminuir la gravedad de muchas patologías comórbidas y prevenir la aparición de patologías potencialmente mortales como la cirrosis hepática, la pancreatitis o la enfermedad cardiovascular.

51 Alto porcentaje de especialistas aceptan y aplican la reducción del consumo de alcohol
Especialistas que aceptan y aplican la reducción % Aceptan control de bebida En una encuesta realizada en Francia a 547 especialistas en el tratamiento de los trastornos por uso de alcohol, se observó un elevado índice de aceptación del objetivo de reducción del consumo. Psiquiatra APrimaria Psicólogo Hepatogastro- enterólogo Luquiens et al. Alcohol Alcohol 2011;46(5):586–591. 51

52 Reducción del consumo apoyado por guías y organismos como:
3. Reducción del consumo en las guías y organismos Reducción del consumo apoyado por guías y organismos como: European Medicines agency (EMA) World Health Organization (WHO) US National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (NIAAA) National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE), 2011 Guía Clínica SOCIDROGALCOHOL basada en la evidencia 2013 El concepto de la reducción está apoyado por guías/organismos internacionales (EMA, OMS) y locales (NIAAA, NICE, Finlandia, Francia..). En total, 26 de los 30 países europeos aceptan la reducción del consumo de alcohol, además de la abstinencia, como opción de tratamiento para la dependencia del alcohol en sus guías nacionales o profesionales, en la práctica clínica o en ambas. El concepto de reducción está apoyado por guías españolas: SOCIDROGALCOHOL 2013. EMA. Guideline on the development of medicinal products, 2010; NIAAA. Helping patients who drink too much, 2007; NIAAA. Rethinking Drinking, 2010; NICE Clinical guideline 115, 2011; Rehm et al. Alcohol consumption, alcohol dependence and attributable burden of disease in Europe: Potential gains from effective interventions for alcohol dependence. CAMH, Canada, 2012. Alcoholismo. Guías Clínicas SOCIDROGALCOHOL basada en la evidencia 2013.

53 Concepto de reducción 1. Beneficios clínicos/sociales de la reducción
Reducción en el consumo Reducción del riesgo de daño relacionado con el alcohol Reducción del impacto en la salud, sociedad y costes económicos La reducción del consumo, como opción de tratamiento, está apoyada por evidencia que demuestra que, de acuerdo con la definición de la OMS, reducir el consumo hasta niveles de riesgo más bajo es beneficioso para la salud. Existe una clara relación dosis-dependiente entre el consumo de alcohol y la mortalidad, la morbilidad y las hospitalizaciones. Niveles más bajos de consumo de alcohol en pacientes con un consumo habitual elevado se asociaron a una reducción en el riesgo de enfermedades relacionadas con el alcohol como cirrosis hepática, hipertensión, depresión y cáncer. Anderson & Baumberg. Alcohol in Europe, 2006.

54 Riesgo relativo de enfermedades relacionadas con el alcohol en relación al nivel de consumo diario
40 35 30 25 20 15 10 5 Riesgo relativo Cavidad oral y faringe Esófago Mama HTA esencial Enfer. Coronaria Ictus isquémico Ictus hemorragico Cirrosis hepática Pancreatitis Crónica Dependencia del alcohol 50 gr/día 100 gr/día Enfermedad El riesgo relativo de diferentes patologías se reduce al reducir el consumo de alcohol. Esto es visible principalmente en patologías tales como la cirrosis hepática y dependencia del alcohol. Otras como ictus, hipertensión arterial y patologías de cavidad oral y faringe también presentan una relación con la cantidad en gramos de algohol, en este caso de consumir 100 gramos/día a consumir 50 gramos/día. Li et al. Alcohol Alcohol 2007;41(4):57–63; Corrao et al. Prev Med 2004;38:613–619; NIAAA. National Epidemiological Survey on Alcohol and Related Conditions (NESARC) 2001–2002. Available at: 54

55 La reducción del consumo produce beneficios médicos inmediatos
Morbilidad La reducción del consumo produce beneficios médicos inmediatos Mejoría en: Trastornos del sueño Depresión Peso/Nutrición Presión arterial La reducción en el consumo de alcohol produce una reducción significativa de la presión arterial sistólica y diastólica. Cuanto mayor es la reducción del consumo, más se reduce la presión arterial. Las personas dependientes del alcohol muestran un riesgo entre 2 y 3 veces mayor de padecer trastornos depresivos. La gravedad de la depresión aumenta al aumentar el nivel de consumo. Muchos síndromes depresivos mejoran significativamente a los pocos días o semanas de comenzar la abstinencia. Anderson & Baumberg. Alcohol in Europe, 2006; Xin et al. Hypertension 2001;38(5):1112–1117; Brown & Schuckit. J Stud Alcohol 1988;49(5):412–417. 55

56 Mejoría en la depresión: remisión clínica de las depresión en la mayoría de los pacientes después del abandono del alcohol. Rápida remisión de depresión en pacientes con dependencia del alcohol En esta gráfica vemos como el abandono del consumo de alcohol da lugar a una remisión clínica de la depresión a las 4 semanas del abandono del consumo, definiendo como depresión a una puntuación en la escala de Hamilton de 20 o superior. *Depresión definida como Hamilton Depression Rating Scale score ≥20 Anderson & Baumberg. Alcohol in Europe, 2006; Xin et al. Hypertension 2001;38(5):1112–1117; Brown & Schuckit. J Stud Alcohol 1988;49(5):412–417.

57 Cambio medio en la PA (mmHg)
Mejoría de la presión arterial: cuanto mayor es la reducción del consumo, mayor es la reducción de la presión arterial. La reducción en el consumo de alcohol produce una reducción significativa de la presión arterial sistólica Cambio medio en la PA (mmHg) La reducción en el consumo de alcohol produce una reducción significativa de la presión arterial principalmente sistólica, y cuanto mayor es la reducción del consumo mayor es la reducción de la presión arterial en términos de mmHg. Cuanto mayor es la reducción del consumo, mayor es la reducción de la presión arterial Sistólica (mmHg) Diastólica (mmHg) PA=Presión arterial; mmHg=millímetros de mercurio Xin et al. Hypertension 2001;38(5):1112–1117.

58 Reducción del consumo reduce el riesgo de desarrollar
cirrosis hepática 15 12 24 36 48 60 72 84 96 108 120 Consumo de alcohol (gr/día) 20 10 Riesgo relativo 5 Hombres Mujeres Existe una correlación lineal directa entre el consumo de alcohol y la aparición de cirrosis hepática así como mortalidad por cirrosis tanto en hombres como en mujeres aunque con la misma cantidad de alcohol supone un mayor riesgo en las mujeres. Existe una relación dosis respuesta entre el consumo de alcohol y la cirrosis (Con la misma cantidad de alcohol supone un mayor riesgo en las mujeres) Rehm et al. Drug Alcohol Rev 2010;29(4):437–445. 58

59 80% menos bajas por enfermedad 60% menos días de hospitalización
Reducción del consumo reduce el riesgo de bajas, hospitalizaciones y mortalidad Número de días de hospitalización por diferentes causas en hombres antes y 5 años después de la intervención de los pacientes Total 2200 1800 1400 1000 600 200 Enf. Mentales Gastro- Intest. Accidentes relacionadas con el alcohol Días de hospitalización Controles (no tratamiento) (n=219; 91 hospitalizados) Intervención (consumo moderado) (n=195; 68 hospitalizados) Pacientes que reciben intervención para alcanzar un consumo moderado tienen: 80% menos bajas por enfermedad 60% menos días de hospitalización 50% menos en mortalidad En un estudio de seguimiento de un programa de intervención para la reducción del consumo de alcohol en sujetos con un consumo excesivo de alcohol, se observó que los pacientes que reciben intervención para alcanzar un consumo moderado. A los 5 años tienen: - 80% menos bajas por enfermedad, 60% menos días de hospitalización, 50% menos en mortalidad, comparado con los controles. - Por otro lado, menos hospitalizaciones debido a enfermedades relacionadas con el alcohol como Dependencia del Alcohol, Psicosis alcohólica, Cirrosis hepática, Pancreatitis. Kristenson et al. Alcohol Clin Exp Res 1983;7(2):203–209 59

60 Reducción del consumo reduce los problemas laborales, legales, costes y daños sociales
Relación daño social* de acuerdo al consumo de alcohol anual 70 60 50 40 30 20 10 2 4 6 8 12 14 16 Como mínimo un daño social (%) Consumo annual de alcohol puro (litros) Hombres RU Suecia Italia Alemania Francia Finlandia La reducción del consumo se correlaciona con: Menos problemas legales y financieros Mejoría en la calidad de vida Menos problemas laborales Ahorro de costes a largo plazo Menos daños sociales* La dependencia del alcohol comporta una importante carga para la sociedad. Se estima que el 50% de los problemas sociales, legales e interpersonales relacionados con el alcohol son causados por individuos con dependencia. Esta gráfica muestra la relación entre el consumo de alcohol en litros (año) y el daño social en hombres (% de hombres con como mínimo un daño social) definido como peleas, daños en el hogar, en el matrimonio, trabajo, estudios, relaciones o vida social en diferentes países europeos como Italia, Francia, Alemania, Suecia. Menor consumo menores daños sociales. * Daño social= peleas, daños en el hogar, matrimonio, trabajo, estudios, relaciones o vida social Gual et al. Alcohol Alcohol 1999;34(2):183–192; Barbosa et al. Int J Methods Psychiatr Res 2010;19(2):97–109; Anderson & Baumberg. Alcohol in Europe, 2006; Norström (ed). Alcohol in post-war Europe. National Institute of Public Health – Sweden, 2002.

61 La reducción en la mortalidad es mayor cuanto mayor sea el consumo:
Reducción del consumo reduce el riesgo de mortalidad Riesgo de mortalidad debido a lesión relacionada con el alcohol Riesgo de mortalidad (%) 20 40 60 80 100 Consumo de alcohol (gr/día) 18 12 4 16 8 10 2 14 6 La reducción en la mortalidad es mayor cuanto mayor sea el consumo: Una reducción de 36 gr (3 UBEs) desde 96 gr/día de alcohol puro por día supone una reducción de mortalidad de 119 por Una reducción de 36 gr/día (3 UBEs) desde 60 gr supone una reducción en la mortalidad de 38 por La combinación de estudios poblacionales con el consumo de alcohol per cápita de países europeos ha permitido concluir que cualquier reducción de alcohol a partir de 10 g/día de disminución provoca un decrecimiento de la mortalidad anual y a largo plazo (Rehm y cols, 2011) y la reducción en la mortalidad es mayor cuanto mayor sea el consumo inicial. Por ejemplo, una reducción del consumo de alcohol de 36 g/día desde un consumo basal de 96 g/día, resulta en una reducción del riesgo de mortalidad de 119 por ; mientras que exactamente la misma reducción (36 g/día) desde un consumo basal de 60 g/día resulta en una disminución del riesgo de mortalidad del 38 por hombre mujer Rehm et al. Addiction 2011;106(Suppl 1):11–19; Rehm & Roerke. Alcohol Alcohol 2013;48:509–513. 61

62 Nalmefeno. Un nuevo paradigma de tratamiento
62

63 Nalmefeno y el sistema de recompensa
Estímulos: alcohol, juego, tabaco, compras Liberan Opioides endógenos: endorfinas, encefalinas, dinorfinas MECANISMO Nalmefeno antagoniza los receptores opioides µ y δ, y tiene un agonismo parcial del receptor κ produciendo una inhibición indirecta en la liberación de dopamina y consecuentemente un efecto anti-priming. Estimulación de receptores opiodes Liberación dopamina Círculo vicioso Nalmefeno actúa a nivel del sistema de recompensa y es un modulador del sistema opioide (antagoniza los receptores opioides µ y δ, y tiene un agonismo parcial del receptor κ) produciendo una inhibición indirecta en la liberación de dopamina a través del sistema opioide endógeno (endorfinas, encefalinas y dinorfinas que actúan a nivel de los correspondientes receptores µ, δ, κ respectivamente) modulando la liberación de dopamina en las áreas de recompensa cerebrales (área tegmental ventral (ATV) y Nucleus Accumbens (NA)). Dicha acción facilitaría un incremento de la capacidad de mantener el control sobre la ingesta una vez iniciado el consumo, y por tanto, se puede plantear que nalmefeno tiene un efecto anti-priming. Recompensa Craving/ priming Refuerzo 63

64 Farmacocinética Las principales características farmacocinéticas de nalmefeno se recogen en la siguiente tabla. La administración concomitante con inhibidores potentes de la UGT 2B7 (p. ej., diclofenaco, fluconazol) puede aumentar significativamente la exposición a nalmefeno. Es improbable que esto suponga un problema con el uso ocasional de nalmefeno, pero si se inicia un uso concurrente a largo plazo, no se puede descartar un aumento de la exposición a nalmefeno. Por el contrario, la coadministración con un inductor de la UGT (p. ej., rifampicina, omeprazol) puede producir concentraciones plasmáticas subterapéuticas de nalmefeno. Nalmefene Summary of Product Characteristics, 2013; Nalmefene European Public Assessment Report, 2012; Clapp et al. Alcohol Res Health 2008;31(4):310–339.

65 Programa de estudios de Fase III
Tres estudios aleatorizados, doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos en pacientes con dependencia del alcohol. Principio activo: 20 mg de hidrocloruro de nalmefeno (~18 mg de nalmefeno base). Pauta posológica: a demanda. Nombre del estudio Duración del estudio Pacientes incluidos ESENSE 1 (12014A) 24 semanas más 4 semanas de seguimiento 604 (306 NMF+298 PBO) ESENSE 2 (12023A) 718 (358 NMF+360 PBO) SENSE (12013A) 52 semanas 675 (509 NMF+166 PBO) El programa de desarrollo clínico de Fase III de Lundbeck para el nalmefeno comprende tres estudios. Todos ellos fueron estudios multicéntricos, con asignación aleatoria, con doble ciego, controlados con placebo y de grupos paralelos que evaluaron el uso a demanda de 20 mg de nalmefeno en pacientes con dependencia del alcohol según los criterios del DSM-IV. El objetivo del programa fue demostrar la eficacia, seguridad y tolerabilidad de nalmefeno, tomado a demanda, en la reducción del consumo de alcohol en pacientes con dependencia del alcohol. Dos estudios, el ESENSE 1 y el ESENSE 2, tuvieron una duración de 6 meses. La asignación aleatoria se hizo en proporción 1:1, es decir, para cada paciente asignado aleatoriamente para recibir nalmefeno, hubo también un paciente asignado aleatoriamente para recibir placebo. El tercer estudio, el SENSE, tuvo una duración de un año. Como este estudio estuvo diseñado, principalmente, para evaluar la seguridad, la asignación aleatoria se hizo en proporción 3:1, es decir, tres pacientes tratados con nalmefeno por cada uno tratado con placebo, con el fin de garantizar una mayor exposición al nalmefeno. La dosis de nalmefeno fue de 20 mg de hidrocloruro de nalmefeno, lo que corresponde a 18 mg de nalmefeno base. Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Poster at Research Society on Alcoholism 2012. 65

66 Esquema geográfico ESENSE 1 (604 pacientes):
39 centros: Austria (4), Finlandia (11), Alemania (16) y Suecia (8) ESENSE 2 (718 pacientes): 57 centros: Bélgica (7), Rep. Checa (3), Francia (16), Italia (10), Polonia (7), Portugal (4), España (10) SENSE (675 pacientes): 60 centros: Rep. Checa (5), Estonia(5), Hungría (2), Letonia (4), Lituania (2), Polonia (15), Rusia (8), Eslovaquia (4), Ucrania (10) y RU (5) Esta diapositiva ilustra las áreas geográficas de Europa (diferentes patrones de bebida) en las que se llevaron a cabo los tres estudios de nalmefeno promovidos por Lundbeck. El ESENSE 1 se realizó en Austria, Finlandia, Alemania y Suecia. El ESENSE 2 se realizó en Bélgica, la República Checa, Francia, Italia, Polonia, Portugal y España. El SENSE se realizó en la República Checa, Estonia, Hungría, Letonia, Lituania, Polonia, Rusia, Eslovaquia, Ucrania y el RU. En total, entre los tres estudios se incluyeron unos sujetos con dependencia del alcohol de 21 países europeos, lo que constituye el programa clínico más extenso en esta patología. Mann et al. Biol Psychiatry 2013;73(8):706–713; Gual et al. Eur Neuropsychopharmacol 2013, Epub ahead of print; van den Brink et al. Poster at Research Society on Alcoholism 2012. 66

67 Objetivos del estudio. SENSE
Objetivos principales. - Evaluar la seguridad y tolerabilidad de nalmefeno1 . - Evaluar el efecto de nalmefeno sobre el consumo de alcohol2: Número de días de consumo excesivo (DCE*) al mes. Consumo de alcohol total (CAT) al mes. Objetivos secundarios. - Evaluar el efecto de nalmefeno sobre1,2: La proporción de respondedores en base a las medidas del consumo. Síntomas de la dependencia del alcohol y estado clínico. Función hepática y otros parámetros analíticos biológicos. Variables farmacoeconómicas. El objetivo principal del estudio SENSE fue evaluar la seguridad y tolerabilidad a largo plazo del nalmefeno frente a un placebo durante un periodo de 52 semanas en pacientes con dependencia del alcohol. El protocolo se enmendó para incluir un segundo objetivo principal, evaluar el efecto del nalmefeno, administrado a demanda, sobre el consumo de alcohol. Ello se logró supervisando el número de días de consumo excesivo y el consumo de alcohol total al mes, en pacientes con un nivel de consumo de riesgo por lo menos medio en situación basal. Es decir, los pacientes con niveles basales de consumo de riesgo bajos fueron excluidos de los análisis de eficacia. Todos los objetivos secundarios fueron idénticos a los previamente señalados para los estudios de eficacia , ESENSE 1 y 2. Inicialmente fue diseñado como un estudio de seguridad y posteriormente se enmendó para incluir un criterio de valoración de eficacia en el mes 6. 1 a 1 año; 2 a 6 meses; * Definición de DCE : hombres: día con un consumo de alcohol de 60 gr/día o más; mujeres: día con un consumo de alcohol de 40 gr/día o más. 67

68 Medicación de estudio: tratamiento “a demanda médica”
Nalmefeno: 20 mg de hidrocloruro de nalmefeno (~ 18mg de nalmefeno base) comprimidos, por vía oral. Placebo: comprimidos, por vía oral. Pauta posológica “a demanda”: Un al día, los días en que el paciente perciba un riesgo anticipado de consumo de alcohol debe tomar un comprimido, preferiblemente 1-2 horas antes del momento de consumo. Si el paciente ha empezado a beber alcohol sin haber tomado Selincro, el paciente debería tomar un comprimido lo antes posible. Se puede usar a diario si el paciente nota riesgo de consumir todos los días. Un comprimido diario como máximo. La medicación de estudio incluyó el hidrocloruro de nalmefeno a dosis de 20 mg, 18 mg de nalmefeno base, y placebo, tomados a demanda y por vía oral. Se instruyó a los pacientes que debían tomar un comprimido, como máximo, los días en los que consideraran que habría un riesgo de consumir alcohol. Preferiblemente, el comprimido debía tomarse 1–2 horas antes de la hora prevista para el consumo. Si el paciente ya había empezado a beber alcohol sin tomar la medicación de estudio, debía tomar un comprimido lo antes posible. Con el método de evaluación retrospectiva (TLFB), valorado en cada visita, se obtuvieron las fechas en las que el paciente había tomado la medicación de estudio y las fechas en las que no la había tomado. La administración “a demanda” es un enfoque innovador en el tratamiento de la dependencia del alcohol, en consonancia con los principios de la farmacoterapia racional. Existen cinco justificaciones importantes para el empleo de la administración “a demanda”. En primer lugar, debido a la rápida ocupación del receptor del nalmefeno y al hecho de que los pacientes con dependencia del alcohol forman una población heterogénea con patrones de consumo muy distintos, la administración a demanda significa que es posible limitar la exposición innecesaria al medicamento. Para los pacientes que no consumen cada día o sin riesgo de consumir alcohol a diario, la posología a demanda limita su exposición al nalmefeno, ya que solo lo toman en las ocasiones en las que prevén un riesgo de consumir alcohol. En segundo lugar, el tratamiento de las adicciones está cambiando hacia un enfoque centrado en el paciente, comprometiendo a los pacientes dependientes del alcohol en el control activo y responsable de su enfermedad. Tercero, y conectado con el punto anterior, la administración a demanda es un elemento adicional de la implicación de los pacientes y del control de la enfermedad. Ayuda a que los pacientes mejoren su consciencia sobre los diferentes niveles y patrones de consumo de alcohol y facilita la identificación de situaciones de riesgo, lo que puede tener una influencia positiva sobre el resultado de su tratamiento. En cuarto lugar, la administración a demanda podría mejorar el cumplimiento. Por último, la administración a demanda ya fue probada con éxito por Biotie. 68

69 Consejo y soporte médico
Para estandarizar el consejo y el soporte médico, todos los pacientes se sometieron a una intervención validada para mejorar la motivación y la adherencia al tratamiento (BRENDA)*. El BRENDA es una técnica, en línea con la entrevista motivacional, que maximiza el cumplimiento del tratamiento, trabajando con los pacientes sin juzgarlos y mejorando su motivación al cambio. El BRENDA se administró a todos los pacientes a lo largo de todo el periodo de tratamiento de los tres estudios, para estandarizar el consejo y el soporte médico, y para mejorar la motivación y la adherencia al tratamiento. Está en la línea con la guía de la EMA para la dependencia del alcohol, que permite las intervenciones psicosociales durante los estudios de dependencia del alcohol. El BRENDA lo administró, según el manual, personal formado del centro, como investigadores, enfermeros o psicólogos. Se pidió al personal que limitase las sesiones a unos 15 a 30 minutos. La única excepción fue la primera sesión, realizada en la visita basal, que fue de aproximadamente 30 a 40 minutos. El BRENDA fue diseñado para mejorar la adherencia o adherencia terapéutica en las adicciones, usado en combinación con farmacoterapia. El BRENDA proporciona comentarios positivos y ayuda a resolver dificultades de cumplimiento; formaliza la interacción con el paciente; y señala una estrategia de atención terapéutica que es completa, pero centrada en las necesidades médicas y psicológicas individuales del paciente. Dicho de otra manera, se ajusta al marco de la entrevista motivacional. En la práctica clínica sería el equivalente a cualquier intervención motivacional y de adherencia del paciente. * Volpicelli JR, Pettinati HM, McLellan AT, O’Brien CP. Combining medication and psychosocial treatments for addictions; the BRENDA Approach. New York, NY: The Guilford Press; 2001; Starosta et al. J Psychiatr Pract 2006;12:80–89. 69

70 Variables de valoración primarias
Días de consumo excesivo (DCE) Consumo de alcohol total (CAT) ≥60 gramos/día ; ≥40 gramos/día Media del consumo diario en gramos de alcohol puro Consecuencias Consecuencias del aumento del CAT Lesiones y visitas a servicios de urgencias Enfermedad coronaria y fibrilación auricular Trastornos de conducta Daño a terceros Aumento del riesgo relativo de varias patologías: Neoplasias Cirrosis hepática Patologías neuropsiquiátricas: ansiedad, depresión, epilepsia, ictus hemorrágico Hipertensión Aumento del riesgo de problemas familiares, laborales y sociales Por un lado el número mensual de días de consumo excesivo, definidos como los días con un consumo superior a 60 gramos de alcohol puro en varones y superior a 40 gramos de alcohol puro en mujeres. Los días de consumo excesivo tiene, sobre todo, consecuencias agudas, como lesiones y accidentes, daños a terceros o trastornos conductuales. Por otro lado, también se incluyó el consumo de alcohol total, definido como el consumo medio diario en gramos de alcohol puro, calculado durante un mes. El consumo de alcohol total tiene consecuencias crónicas, como el cáncer, la cirrosis hepática y los problemas sociales. La inclusión de ambas variables de valoración primarias garantiza una cobertura adecuada de los diferentes patrones de consumo de alcohol y sus consecuencias. Rehm & Gmel. Addiction 1999;94:899–912; WHO Global Status Report, 2004; Anderson & Baumberg. Alcohol in Europe: a public health perspective. A report for the European Commission, 2006. 70

71 Análisis de respondedores Intervalo de confianza del 95%
Variable de valoracion secundaria principal: Resultados del pooled analysis de ESENSE 1 y 2 Respondedor: Cambio en 2 Niveles de Consumo de Riesgo (NCR) inferiores * 57% 42% Esta diapositiva muestra los análisis secundarios principales para los dos estudios de eficacia de 6 meses agrupados (pooled). La respuesta se definió como una reducción de al menos dos niveles de consumo de riesgo. Un 57% de los pacientes del grupo nalmefeno y un 42% de los pacientes del grupo placebo respondieron en el mes 6. El cociente de riesgo de la respuesta fue de 1,87, con un intervalo de confianza del 95% de 1,35 a 2,59. Ello se traduce en un número a tratar (NNT) necesario para obtener un beneficio de 7. Análisis de respondedores Cociente de riesgo Intervalo de confianza del 95% NNT Reducción de 2 categorías 1,87 1,35- 2,59 7 Basado en los valores de CAT imputados con el MMRM, *p < 0,05 71

72 Variables secundarias de eficacia
Medidas del consumo de alcohol Reducción en el CAT ≥30%, ≥50% o ≥70% Reducción del NCR a riesgo bajo o inferior Síntomas de dependencia del alcohol y estado clínico ADS CGI-I y cambio desde basal en la CGI-S Punt. DrInC-2R Resultados farmaco-económicos Punt. subescalas SF-36 Función hepática y otras pruebas analíticas biológicas GGT, ALAT y VCM %CDT Otras variables secundarias de eficacia incluidas en los estudios, que pueden agruparse en las cuatro áreas siguientes: Medidas de consumo mediante análisis de respondedores. Síntomas de dependencia y estado clínico del paciente, que incluyen: El cambio desde basal en la puntuación total de la escala de dependencia del alcohol (ADS) La puntuación de Impresión clínica global – Mejoría (CGI-I) y el cambio desde basal en la puntuación de Impresión clínica global – Gravedad (CGI-S) El cambio desde basal en la puntuación del Inventario de consecuencias para el bebedor (DrInC-2R) Variables que determinan la función hepática y otras pruebas analíticas biológicas relevantes, por ejemplo: GGT, ALAT y VCM %CDT Medidas farmacoeconómicas, como: Las puntuaciones de la subescala de la Encuesta de salud breve de 36 ítems (SF-36) Las puntuaciones del Índice de utilidad EuroQol (EQ-5D) El Cuestionario de medición del utilización de recursos para la dependencia del alcohol (RUMQ-ADP). 72

73 Análisis de respondedores Intervalo de confianza del 95%
Análisis de respondedores. Datos conjuntos en los estudios de 6 meses (ESENSE 1 y 2): población diana * *p < 0,05 Análisis de respondedores Cociente de riesgo Intervalo de confianza del 95% NNT >30% de reducción 2,44 1,64 - 3,66 7 >50% de reducción 2,15 1,54 - 3,00 6 >70% de reducción 1,88 1,32 – 2,70 9 Como se muestra en el gráfico de esta diapositiva, se observaron diferencias significativas a favor del nalmefeno en los tres análisis de respondedores, en los que la respuesta se definió según diferentes puntos de corte en la reducción en el consumo de alcohol total desde basal. Los datos de estos análisis son los datos conjuntos de los pacientes de la población diana de los dos estudios de eficacia de 6 meses. El número a tratar necesario para obtener un beneficio fue de 7 para una reducción del consumo de alcohol total de al menos un 30%, de 6 para una reducción de al menos un 50% y de 9 para una reducción de al menos un 70% . Estos resultados están basados en un modelo de MMRM. Basado en los valores de CAT imputados por el MMRM. 73

74 Seguridad y tolerabilidad en la población diana:
Acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento. Duración y tiempo de inicio para los acontecimientos adversos más frecuentes. Abandono por motivo principal. Acontecimientos adversos que causaron abandono. En las diapositivas siguientes se describe la seguridad y la tolerabilidad del nalmefeno, en la población diana de los pacientes con niveles de consumo de alcohol altos o muy altos tanto en la selección como en la asignación aleatoria. Nos centraremos sobre todo en las retiradas y en los acontecimientos adversos observados. 74

75 Acontecimientos adversos más frecuentes (APTS)
Acontecimientos adversos más frecuentes (APTS). Población diana (incidencia ≥5%) Acontecimientos adversos previsibles sobre la base de las propiedades farmacológicas de nalmefeno Término preferido Placebo (n=369) Nalmefeno (n=475) n % Pacientes con AA 246 66,7 368 77,5 Náusea 24 6,5 115 24,2 Mareo 22 6,0 104 21,9 Insomnio 16 4,3 69 14,5 Cefalea 35 9,5 60 12,6 Fatiga 43 9,1 Vómito 13 3,5 40 8,4 Nasofaringitis 39 10,6 38 8,0 Trastorno del sueño 4 1,1 32 6,7 Hiperhidrosis 3 0,8 28 5,9 Pérdida del apetito 27 5,7 Diarrea 19 4,0 Sobredosis accidental 2,7 En esta tabla se presentan los acontecimientos adversos más frecuentes, con una incidencia del 5% o más en alguno de los grupos de tratamiento, en pacientes con niveles de consumo de riesgo alto o muy alto tanto en situación basal como en la asignación aleatoria. Los siete acontecimientos adversos con las incidencias más altas fueron los mismos en la población diana y en la población total: náusea, mareo, insomnio, cefalea, fatiga, vómito y nasofaringitis. Además, en la población diana, las incidencias de trastorno del sueño, hiperhidrosis y pérdida del apetito fueron de un 5% o más en el grupo nalmefeno, y las incidencias de diarrea y de sobredosis accidental fueron de un 5% o más en el grupo placebo. En general, los acontecimientos son los esperados sobre la base de las propiedades farmacológicas del nalmefeno. En el grupo nalmefeno, el inicio de los acontecimientos adversos frecuentes ocurrió en el primer día después de la primera dosis en el caso de las náuseas, mareos, fatiga y somnolencia y en el plazo de aproximadamente una semana para el insomnio, cefalea y vómito. Normalmente, duraron pocos días (la duración mediana fue ≤7 días para todos los acontecimientos adversos frecuentes en el grupo nalmefeno) y fueron de intensidad leve o moderada. Datos conjuntos del ESENSE 1, ESENSE 2 y SENSE. APTS: formado por los datos de todos los sujetos aleatorizados y que recibieron al menos una dosis de la medicación del estudio. 75

76 Resumen. Efectos secundarios
Los siete acontecimientos adversos con las incidencias más altas fueron náusea, mareo, insomnio, cefalea, fatiga, vómito y nasofaringitis. Iniciaron en el primer día después de la primera dosis en el caso de las náuseas, mareos, fatiga y somnolencia, y en el plazo de aproximadamente una semana para el insomnio, cefalea y vómito. Normalmente, duraron pocos días (la duración mediana fue de 2 a 8 días) y fueron de intensidad leve o moderada. Los acontecimientos adversos debidos a nalmefeno son transitorios y estuvieron relacionados con el mecanismo de acción del fármaco (gastrointestinales y del SNC). Como conclusión, el patrón general de incidencia, inicio y duración de los acontecimientos adversos en la población diana fue similar al de la población total, y no se observaron diferencias aparentes en los acontecimientos adversos graves ni en los acontecimientos adversos causantes de retirada. Es importante señalar que, en los pacientes con niveles de consumo de alcohol de riesgo tanto en situación basal como en la aleatorización que fueron tratados con nalmefeno, pareció existir una tendencia beneficiosa en las pruebas analíticas indicativas del daño causado por el alcohol. Estos datos no están incluidos en esta presentación. 76