Cambio a menores dosis de ATV/r  Estudio LASA.  Diseño  Endpoints –Primario: proporción de pacientes con CV < 200 c/mL a S48 (ITT-E) ; no inferioridad.

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1 Cambio a menores dosis de ATV/r  Estudio LASA

2  Diseño  Endpoints –Primario: proporción de pacientes con CV < 200 c/mL a S48 (ITT-E) ; no inferioridad si el margen inferior de IC95% de dos colas para la diferencia N = - 10%, poder: 90% –Secundario: proporción de pacientes con CV < 50 c/mL a S48, cambio en el recuento de CD4, tolerabilidad, eventos adversos, adherencia, calidad de vida, riesgo cardiovascular, lipodistrofia Cambio a ATV/r 200/100 mg QD + 2 NRTI Cambio a ATV/r 300/100 mg QD + 2 NRTI Bunupuradah T. Lancet HIV 2016;3:e343-50 LASA Randomización * 1 : 1 Etiqueta abierta Adultos tailandeses ≥ 18 años HIV RNA < 50 c/mL ≥ 12 meses En tratamiento con 2 NRTI + IP/r ≥ 3 meses Clearence de creatinina ≥ 60 mL/min N = 280 N = 279 S48 Estudio LASA: cambio a ATV/r 200/100 vs 300/100 mg * La randomización fue estratificada por centro, tratamiento con TDF o con indinavir

3 ATV/r 200/100 mg N = 273 ATV/r 300/100 mg N = 277 Edad (media), años4241 Mujeres, %5348 Peso (media), kg5960 Coinfección con hepatitis B / hepatitis C, %8 / 45 / 5 CD4 nadir (cells/mm 3 ), media120126 CD4/mm 3, media549528 Historia de uso de doble NRTI, %1314 Tiempo con IP/r antes del screening, media años3.03.1 IP/r al screening : LPV / IDV / SQV, %85 / 8 / 784 / 9 / 7 NRTI al screening, % 3TC / TDF / ZDV / ddI / d4T82 / 74 / 40 / 6 / 480 / 73 / 45 / 5 / 4 Discontinuación, N (%) Por eventos adversos Muerte Pérdida de seguimiento / retiro del consentimiento Desviación del protocolo 14 (5.1) 5 1 1 / 0 7 33 (11.9) 16 2 1 / 3 11 Características basales (población ITT-e) y disposición de los pacientes Bunupuradah T. Lancet HIV 2016;3:e343-50 LASA Estudio LASA: cambio a ATV/r 200/100 vs 300/100 mg

4 Exito virológico a S48 ATV/r 200/100 (N = 273) ATV/r 300/100 (N = 277) ITT-e 0 97.1 96.4 98.5 99.2 20 40 60 80 100 % 95.0 94.3 92.3 86.6 96.0 91.0 93.4 91.7 Por protocoloITT, NC = F ITT-ePor protocoloITT, NC = F Diferencia (IC95%) 0.68 (- 2.29 ; 3.65) - 0.72 (- 2.6 ; 1.16) 5.00 (0.89 ; 9.10) p = 0.02 1.71 (-2.67 ; 6.09) 0.72 (-3.23 ; 4.67) 5.67 (0.56 ; 10.77) p = 0.03 CV < 50 c/mLCV < 200 c/mL Estudio LASA: cambio a ATV/r 200/100 vs 300/100 mg Bunupuradah T. Lancet HIV 2016;3:e343-50 LASA

5  Test de resistencia genotípico –Realizado en pacientes con fallo virológico confirmado definido por protocolo (CV ≥ 200 c/mL confirmada) y CV ≥ 1000 c/mL ATV/r 200/100, N = 7 ; emergencia de resistencia en1: I50L, V82A, L90M + resistencia a todos los NRTIs ATV/r 300/100, N = 1 ; sin emergencia de resistencia  Discontinuación de la droga en estudio ATV/r 200/100, N = 7 (3%): 1 muerte, 2 fallos virológicos, 2 rash 1 ictericia, 1 embarazo ATV/r 300/100, N = 21 (8%): 1 muerte, 7 rash, 6 ictericias 1 embarazo, 5 otras razones  Eventos adversos – Proporción similar en ambos grupos Estudio LASA: cambio a ATV/r 200/100 vs 300/100 mg Bunupuradah T. Lancet HIV 2016;3:e343-50 LASA

6 ATV/r 200/100 mg N = 273 ATV/r 300/100 mg N = 277 p Bilirrubina total, mg/dL1.051.380.00009 ALT, UI/L10.4912.96ns Creatinina sérica, mg/dL0.01- 0.01ns Clearence de creatinina (formula CG), mL/min/1.73 m 2 1.303.14ns Colesterol total, mg/dL- 14.8- 20.20.07 HDL-colesterol, mg/dL0.5 ns Triglicéridos, mg/dL- 73.1- 59.5ns Hiperglucemia, mg/dL- 0.41.1ns Cambio en los parámetros de laboratorio desde el basal a S48 (media) ATV/r 200/100 mg N = 273 ATV/r 300/100 mg N = 277 Bilirrubina total grado ≥ 317%35% Rash2 (1%)7 (3%) Eventos adversos de especial interés Estudio LASA: cambio a ATV/r 200/100 vs 300/100 mg Bunupuradah T. Lancet HIV 2016;3:e343-50 LASA

7  Mediciones farmacocinéticas –Muestras de suero de S12 y S24 por C trough mediciones Estudio LASA: cambio a ATV/r 200/100 vs 300/100 mg Bunupuradah T. Lancet HIV 2016;3:e343-50 LASA ATV/r 200/100 mgATV/r 300/100 mgp Mediana (IQR) ATV C trough, mg/L0.31 (0.19-0.47)0.46 (0.26-0.72)< 0.0001 C trough < 0.15 mg/L19%11%0.015 C trough < 0.15 mg/L en pacientes con CV ≥ 50 c/mL 10%7%0.63

8  Conclusiones –ATV 200 mg y ritonavir 100 mg combinado con dos NRTIs es no inferior en términos de eficacia virológica a ATV 300 mg y ritonavir 100 mg con dos NRTIs en pacientes adultos tailandeses HIV+, virológicamente suprimidos, para el uso de terapia de segunda línea con tratamiento basado en IP –Cuando el cambio de un tratamiento fue imputado como fallo, el grupo de menor dosis fue superior al grupo de dosis standard porque en este grupo hubieron mas discontinuaciones por eventos adversos. Mas pacientes en el grupo de menor dosis de ATV tuvieron menores concentraciones que las terapéuticas recomendadas de 0.15 mg/L comparados con el grupo de dosis standard –El uso de dosis bajas de ATV, con menor toxicidad que las dosis standard, puede ser beneficioso para los pacientes y para el sistema de salud (significativos ahorros de costos) Estudio LASA: cambio a ATV/r 200/100 vs 300/100 mg Bunupuradah T. Lancet HIV 2016;3:e343-50 LASA