GENÉTICA Docente: Prof. Enrique Acevedo Aula # 8 Capìtulo: Enfermedades familiares no debidas a un único gen + Capítulo llamado: ¿Se hereda? 1.

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1 GENÉTICA Docente: Prof. Enrique Acevedo Aula # 8 Capìtulo: Enfermedades familiares no debidas a un único gen + Capítulo llamado: ¿Se hereda? 1

2 2 Pero antes de entrar en materia, estudiaremos los siguientes conceptos: Propensión, Umbral, Penetrancia incompleta y Modelo Multifactorial.

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7 7 Visión general de los defectos y enfermedades familiares Un método muy útil de investigar la herencia de caracteres de todo o nada (esto es que son categóricos y no cuantitativos), es comparar su incidencia en la población general con la incidencia entre los parientes de individuos afectados. Resultados de este método se muestran en la siguiente figura: Existen dos clases de alteraciones en esta figura: Aquellas que corresponden a una herencia dominante simple o recesiva simple (esquina superior izquierda), siendo raras en la población y mucho más frecuentes entre los hermanos de individuos afectados. Y aquellas que son multifactoriales son mucho más frecuentes en la población y menos frecuentes en los hermanos de individuos afectados que los defectos y enfermedades debidos a un solo gen.

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9 Una mejor comprensión del modelo multifactorial puede obtenerse de los otros tipos de cruzamientos, cuyos resultados se muestran en la tabla. La principal conclusión a extraer de estos resultados es que a medida en que la proporción de genes en común con DAP disminuye desde r=1 a r=3/4 y después a r=1/2, en la misma medida decrece la propensión promedio desde +1.8 a 0.8 y después a -1.5. Por lo tanto, la propensión promedio es proporcional al porcentaje de genes para DAP 9

10 “En general, la tendencia de los individuos normales a producir descendencia afectada y la gravedad de la alteración entre sus descendientes afectados, dependen de cuan estrecha sea la relación genética del individuo normal con un individuo afectado” “En general, la tendencia de los individuos normales a producir descendencia afectada y la gravedad de la alteración entre sus descendientes afectados, dependen de cuan estrecha sea la relación genética del individuo normal con un individuo afectado” Esta importante conclusión es una consecuencia directa del modelo multifactorial. Otra implicación del modelo se ilustra mediante datos sobre displasia de cadera en perro Labrador, en la siguiente tabla. “La tendencia de los individuos normales a producir individuos normales depende del número de sus parientes vivos que son normales” 10

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12 12 Se hereda? es una pregunta muy frecuente referida a una amplia gama de defectos y enfermedades. Desafortunadamente la respuesta en la mayoría de los casos la respuesta es “no sabemos”, porque no se han recogido suficientes datos como para tomar una decisión. Para realizar dichos estudios se necesita de una comprensión de la herencia mendeliana, genética de poblaciones y modelo multifactorial, además de conocimientos estadísticos. El propósito de este capítulo es mostrar como los conocimientos en estas áreas puede llevarse a la práctica para investigar el modo de herencia de un defecto o enfermedad.

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14 Naturalmente, la existencia de diferencias en incidencia entre familias y/o razas, no constituye una prueba de contribución genética a la etiología, ya que factores ambientales comunes a los miembros de ciertas familias/razas, pueden ser suficientes para explicar la variación observada respecto a la incidencia de la enfermedad. Así, el primer paso es separar las posibles causas ambientales de las posibles causas genéticas, es eliminar el efecto de factores ambientales. correspondientes controles Una forma de hacer esto es por medio de los llamados correspondientes controles, que serían los animales no afectados de la misma población de la que provienen los animales afectados. (así, se establece que estos dos grupos tienen igualdad en lo que se respecta a estar expuestos a los mismos factores ambientales). controles Para ejemplarizar este tipo de controles, usemos la epistaxis o hemorragia nasal en caballos pura sangre, donde algunos sementales producen hijos con mayor incidencia de hemorragias que otros sementales. EJ: HIPÓTESIS: una condición de epistaxis está relacionada con animales más rápidos a la hora de partida en carreras de caballos (estos caballos son llamados “starters”). Para verificar si esto es verdad, se debería elegir un control por cada caso registrado de hemorragia, tomando al azar un caballo sin hemorragias entre los “starters de carreras similares a las que se registraron las hemorragias. Si la distribución de padres es la misma en caballos con hemorragias vs controles Si la distribución de padres es la misma en caballos con hemorragias vs controles, entonces no hay evidencia de una contribución genética a la etiología de la hemorragia. 14 Evidencia general de una etiología genética

15 Diferencias entre razas 15 Galgo Inglés vs Labrador : ambos Expectativa de vida 10 a 12 años Large White vs Pietrain: incidencia SHM 5% y 50% en cada raza La variación entre razas se puede explicar como consecuencia de las distintas frecuencias alélicas del alelo recesivo entre razas. “La existencia de una contribución genética a la etiología de una enfermedad dentro de razas no necesariamente indica que hay diferencias genéticas entre ellas”

16 Los 4 modelos de herencia mendeliana simple 16 Si un defecto o enfermedad sigue siendo familiar incluso después de eliminar o tener en cuenta todos los factores ambientales posibles, el siguiente paso es determinar si los datos disponibles corresponden en términos generales a alguno de los 4 modelos de herencia mendeliana simple: 1.Autosómica dominante 2.Autosómica recesiva 3.Dominante ligada al X 4.Recesiva ligada al X En muchos casos es conveniente comenzar elaborando el pedigrí o árbol genealógico. El pedigrí resulta más informativo si se dibuja en un formato estándar utilizando los símbolos como en la figura.

17 17 exostosis múltiple hereditaria En la figura se muestra un ejemplo de un pedigrí, en este caso una familia de caballos con exostosis múltiple hereditaria, conocida como osteocondromas múltiples, es un trastorno hereditario del tejido conectivo, con manifestaciones clínicas principalmente ortopédicas. El objetivo es entender cómo se transmite un determinado defecto o enfermedad de una generación a otra. Observamos que: 1.Machos y hembras están afectados en proporciones casi iguales (6 y 5) en F 4. 2.Cruzamientos afectadoxafectado pueden producir hembras normales. 3.Cruzamiento afectado x normalnoemparentado dan una proporción bastante alta de hijos de afectados. La observ.2 no es compatible con ninguna de las 2 formas de herencia ligada al X ni con la herencia autosómica recesiva, pero las 3 observaciones son compatibles con herencia autosómica dominante. enfermedad es un rasgo autosómico dominante Conclusión: la enfermedad es un rasgo autosómico dominante

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20 1.El defecto o enfermedad se transmite sin excepción de generación en generación, sin desaparecer en ninguna de ellas. 2.Cada descendiente afectado tiene al menos 1 progenitor afectado, excepto en el caso de un nuevo mutante. 3.Los hijos normales de padres afectados, producen solamente hijos normales cuando se cruzan con animales normales, y lo mismo sucede a toda su progenie. 4.Aproximadamente están afectados el mismo número de hembras que machos. 5.Si el defecto o enfermedad es raro pero no letal, la mayoría de los cruzamientos que producen individuos afectados serán afectado x normal (Aa x aa), en cuyo caso se espera que la mitad de los descendientes de cada sexo estarán afectados. Por lo tanto, la frecuencia de segregación es = ½. µ 6.Si el defecto o enfermedad es letal, será muy raro y se presentará esporádicamente con una incidencia igual a dos veces la tasa de mutación (2µ). 20

21 Herencia autosómica recesiva 21

22 Herencia autosómica recesiva 1.El defecto o enfermedad puede saltarse generaciones (es decir, desaparecer en una de ellas para reaparecer en la siguiente). 2.Todos los hijos de dos padres afectados están afectados. 3.Están afectados el mismo número de machos que de hembras (apróx.) 4.Si el defecto o enfermedad es raro, entonces: a)La mayoría de los individuos afectados tendrán ambos padres normales. b)La mayoría de los cruzamientos que producen progenie afectada serán BbxBb, por lo que la frecuencia de segregación será igual a ¼. c)Los portadores Bb se cruzarán normalmente con homocigotos normales BB, produciendo un 50% de individuos portadores en su descendencia. Por tanto, si un macho portador se cruza con sus propias hijas, o con las hijas de otro macho portador, tendremos que la mitad de tales cruzamientos serán BbxBb, en cuyo caso, la frecuencia de segregación será ½ x ¼ = 1/8. d)Los cruzamientos entre un animal afectado y uno normal no emparentado, producen en general progenie normal. e)Los cruzamientos afectado x normal, que si producen descendencia afectada deben ser bb x Bb, en cuyo caso la secuencia de segregación es ½. f)El parentesco promedio entre padres normales de individuos afectados, es mayor que entre padres normales que no han producido descendientes afectados. La explicación para esto es que cuanto mayor sea el parentesco entre 2 individuos, mayor será la probabilidad de que ambos lleven el mismo gen mutante. 22

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24 1.Cuando se cruzan machos afectados con hembras normales, aquellos transmiten el defectos o enfermedad a todas sus hijas peno no a sus hijos. 2.A menos que el defecto o enfermedad sea muy común, cuando se cruzan hembras afectadas con machos normales, transmiten el defecto o enfermedad a la mitad de sus hijos y a la mitad de sus hijas como promedio. 3.Si el defecto o enfermedad es raro, su incidencia en las hembras es aproximadamente el doble de la de los machos, en la población en general. 4.Cada descendiente afectado tiene al menos un progenitor afectado, excepto en el caso de un nuevo mutante. 24

25 Herencia recesiva ligada al cromosoma X 25

26 1.El defecto o enfermedad puede saltarse generaciones. 2.Todos los descendientes de dos padres afectados están también afectados. 3.La incidencia es menor en hembras que en machos, siendo la incidencia del defecto o enfermedad en las hembras aproximadamente igual al cuadrado de la incidencia en machos, en la población en general. 4.Si el defecto o enfermedad es raro, entonces: a.La mayoría de los individuos afectados son machos, y provienen de cruzamientos entre padres normales. b.La mayoría de los cruzamientos que producen progenie afectada serán X D X d x X D, en los cuales la frecuencia de segregación es cero en hembras y ½ en machos. c.Cuando se cruzan machos afectados con hembras normales no emparentadas, aquéllos no transmiten el defecto o enfermedad a ninguno de sus descendientes, pero todas sus hijas son portadoras. d.Cuando se cruzan hembras afectadas con machos normales, aquéllas transmiten el defecto o enfermedad a todos sus descendientes machos pero no a las hembras. Sin embargo, todas las hembras son descendientes portadoras. 26

27 Análisis de segregación simple Si los datos disponibles sobre un determinado defecto o enfermedad parecen corresponder en términos generales a una de las cuatro series de criterios que acabamos de enumerar, el siguiente paso es determinar más específicamente si los datos son compatibles con el respectivo modelo de herencia mendeliana simple. Esto se lleva a cabo mediante un análisis de segregación. Si se pueden realizar cruzamientos específicamente planeados, resulta sencillo contrastar el modelo comparando las frecuencias observadas de segregación, con las frecuencias esperadas que pueden obtenerse de las Tablas 1.3 y 1.4. Por ejemplo, si creemos que el defecto o enfermedad es autosómico recesivo, todos los individuos normales que han producido descendientes afectados deben de ser portadores. Si se llevan a cabo cruzamientos entre tales portadores, esperamos que una cuarta parte de toda la descendencia esté afectada por el defecto, esto es, la frecuencia esperada de segregación es 0,25. 27

28 Análisis de segregación simple En muchos casos, sin embargo, no es posible realizar cruzamientos entre portadores conocidos y observar toda la descendencia resultante. En cambio, es mucho más frecuente que el investigador tenga conocimiento de los cruzamientos una vez ya han sucedido, y sólo cuando se ha producido algún descendiente afectado. Esto introduce inmediatamente un sesgo en los datos, ya que aquellos cruzamientos portador x portador que por azar no produzcan ningún descendiente afectado, quedarán automáticamente excluidos de los datos. En consecuencia, incluso cuando el defecto se debe realmente a un alelo autosómico recesivo, se espera una proporción de segregación mayor que 0,25. Esto es debido a que en los datos se ha incluido toda la descendencia afectada pero no toda la descendencia normal. 28

29 Análisis de segregación simple La existencia de este sesgo se conoce desde 1912, y desde entonces se han desarrollado muchos métodos distintos de análisis de segregación para tenerlo en cuenta. Como resultado de un desarrollo de Davie (1979) existe actualmente un método muy sencillo de análisis de segregación que se puede utilizar en lugar de todos los demás métodos que se han venido usando con anterioridad. El método se conoce como «Singles Method» y proporciona una estima eficaz e insesgada de la frecuencia de segregación. Permite además una prueba estadística simple para saber si los datos son compatibles con un determinado modelo mendeliano. 29

30 Análisis de segregación simple Aunque el procedimiento mencionado se ha descrito como simple y directo, en la práctica los investigadores encuentran con frecuencia considerables dificultades para determinar si un defecto o enfermedad es mendeliano. Por ejemplo, se encuentra con bastante frecuencia que mientras que la mayoría de las observaciones disponibles concuerdan muy bien con los criterios generales de un determinado modelo, existen una o dos observaciones que son incompatibles con dicho modelo. La clasificación errónea de fenotipos, que se discutió para el caso del síndrome de hipertermia maligna en el cerdo, es una de las causas frecuentes de este problema. 30

31 Análisis de segregación simple También lo son la aparición de mutaciones y la presencia de fenocopias, que son fenotipos causados por factores ambientales que imitan el efecto de un gen. La clasificación errónea, la mutación y la aparición de fenocopias dan lugar a lo que se conoce como casos esporádicos, que por definición no se ajustan necesariamente a ningún modelo. Se han desarrollado métodos de análisis de segregación que tienen en cuenta los casos esporádicos, y también otras posibles complicaciones. El problema es que a medida que se incluyen más y más factores en el análisis de segregación, los métodos de análisis se vuelven más y más complejos. 31

32 Análisis de segregación complejo 32

33 Análisis de segregación complejo Esto no significa que los análisis de segregación complejos no tienen un lugar en la genética veterinaria. Por el contrario, en las manos de un investigador avezado, el análisis de segregación complejo puede ser muy útil. Si tal análisis se realiza adecuadamente, proporcionará una estima de la heredabilidad de la propensión para un defecto o enfermedad e indicará también si la segregación de un único gen con un efecto relativamente grande contribuye o no a la variación en propensión. 33

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