ASIGNATURA: EPIDEMILOGÍA UNIDAD Nº III – DISEÑO DE ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES O DE INTERVENCIÓN F. O. E: CONFERENCIA FECHA: 3 DE.

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1 ASIGNATURA: EPIDEMILOGÍA UNIDAD Nº III – DISEÑO DE ESTUDIOS EPIDEMIOLÓGICOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES O DE INTERVENCIÓN F. O. E: CONFERENCIA FECHA: 3 DE ABRIL DE 2008 PROFESOR: DR. MANUEL SALVADOR ALFARO GONZÁLEZ 1

2 OBJETIVOS Que Ustedes estén capacitados para
Exponer las principales características y la importancia de los estudios analíticos experimentales y cuasi experimentales Mencionar los usos, ventajas y desventajas de los estudios de experimentales Exponer los tipos de ensayos clínicos y los elementos básicos de su diseño Señalar los sesgos y errores más frecuentes en estos estudios y los factores de confusión que deben tenerse en cuenta en los ensayos clínicos Exponer las características básicas de los estudios cuasi experimentales y usos más frecuentes 2

3 CONTENIDOS Definición, tipos de estudios experimentales y utilidad
Tipos de ensayos clínicos, elementos de su diseño Usos, ventajas y limitaciones de los ensayos clínicos Selección y asignación a los grupos de estudio El sesgo en los ensayos clínicos y las técnicas para controlarlo Características básicas de los estudios cuasi experimentales, usos mas frecuentes, ventajas y limitaciones 3

4 INTRODUCCIÓN TEMA ANTERIOR:
Las principales características y la importancia de los estudios analíticos observacionales en epidemiología Los usos, ventajas y desventajas de los estudios de casos y controles y de cohortes El diseño de los estudios de casos y controles, los de cohortes y las dificultades para la selección de grupos El sesgo y errores más frecuentes en estos estudios y los factores de confusión que deben tenerse en cuenta 4

5 LOS TRES TIPOS DE DISEÑOS EPIDEMIOLÓGICOS
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6 DEFINICIÓN DE ESTUDIO EXPERIMENTAL
Son los estudios en los que el investigador manipula el factor estudiado. Ej.: alterar el curso natural de una enfermedad con un fármaco para observar beneficio Su uso está restringido a evaluaciones de intervenciones preventivas, nuevos tratamientos o nuevas tecnologías Su elemento distintivo es la existencia de un grupo que recibe el factor estudiado (intervención) y otro grupo de comparación (control) La asignación individual de los participantes a cada grupo es aleatoria La intervención está incorporada en el diseño del estudio 6

7 LOS TRES TIPOS DE DISEÑOS
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8 TIPOS DE EXPERIMENTACIÓN EN HUMANOS
Estudios Controlados Aleatorios (ECA) – Ensayos Clínicos Controlados Disminuir síntomas Prevenir recurrencias y complicaciones Disminuir muerte Escoger la prueba diagnóstica más eficaz Ensayos comunitarios Es una intervención en un grupo poblacional – comunidad Para confirmar hipótesis etiológicas de un padecimiento Para probar eficacia de procedimientos preventivos En este tipo de estudios no se conforman grupos aleatorios, sino que se aplica la intervención en una comunidad, y otra comunidad comparable sirve de control 8

9 UTILIDAD DE ESTUDIOS EXPERIMENTALES
Se usan en investigación clínica (Epidemiología Clínica) y en Salud Pública para evaluar programas Dirigidos a buscar como mitigar síntomas, mejorar supervivencia o probar una medida preventiva Evaluar eficacia, eficiencia y efectividad de un programa de salud (acción de salud, tecnología educativa) Evaluar una tecnología de prestación de servicios de salud Son más consistentes para probar causalidad por la manipulación de la variable independiente (intervención), es decir, la asignación aleatoria a los grupos de estudio 9

10 CARACTERÍSTICAS DEL DISEÑO DE LOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES
Son estudios prospectivos Se utilizan dos grupos, uno de ellos sometido a la variable independiente que se ha introducido Se identifica la población de referencia, de ella se obtiene población experimental. Si es muy grande, se toma una muestra suficiente (cantidad y calidad) que es el grupo experimental Se debe informar y pedir consentimiento Después se hace aleatorización individual para integrar los dos grupos, uno expuesto y el otro no La intervención forma parte del diseño 10

11 VENTAJAS Y LIMITACIONES DE LOS ESTUDIOS EXPERIMENTALES
Mayor posibilidad de establecer etiología causal Comparabilidad entre el grupo de estudio y el control (diferente sólo por la intervención) Mayor predictor LIMITACIONES Problemas de tipo ético Posibilidad de riesgos innecesarios Estudios largos pierden pacientes No toda variable puede ser manipulable (sexo, inteligencia, metabolismo) Lo aleatorio no se produce en la vida real El efecto Placebo Costo elevado La alta selectividad de los individuos Pueden no existir el número de pacientes para el estudio Hay factores en los casos que no se pueden controlar y pueden afectar resultados 11

12 EL ENSAYO CLÍNICO Sujetos se asignan aleatoriamente a dos grupos
El grupo experimental recibe el fármaco o procedimiento quirúrgico en estudio El grupo control recibe un placebo o la medida habitual La intervención debe permitir: la generalización (aplicabilidad en la práctica habitual), abarcar toda la complejidad (los tratamientos tienen muchos elementos) y consistencia (eficacia en diversas circunstancias) Para evitar daños, existe legislación específica a nivel universal y adaptación al país (arranca con “El Código de Núremberg” después de La II Guerra Mundial) 12

13 EL ENSAYO CLÍNICO Muestra Población muestreada ANÁLISIS ESTADÍSTICO
Otras poblaciones 13

14 TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS
Ensayos clínicos terapéuticos Se suministra un fármaco o aplica procedimiento quirúrgico para valorar mejoría clínica o supervivencia de pacientes. Ej. El anturano redujo en 70% muerte súbita post-infarto Evalúan nuevos tratamientos (medicamentos o tecnologías) Ensayos clínicos de intervención Se interviene antes del desarrollo de enfermedad en población con riesgos específicos. Ej.: reducir cualquier factor asociado a enfermedad coronaria (estatinas para dislipidemias, ejercicio físico) Ensayos clínicos preventivos – profilácticos Para valorar eficacia de procedimiento preventivo/ Prevención Primaria Ej.: Evaluación de una vacuna a nivel individual (BCG) 14

15 FASES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS TERAPÉUTICOS
FASE I: Es el primer paso en la investigación del fármaco en personas Información de la farmacocinética y farmacodinamia, la seguridad (tolerancia y reacciones adversas) En pacientes sanos o enfermos, proporciona pautas para su administración posterior FASE II: En pacientes con la enfermedad de interés Valora la eficacia del producto, efectos benéficos, dosis-respuesta, método óptimo para su administración 15

16 FASES EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
FASE III: Son los estudios controlados aleatorios (ECA) propiamente dichos (Ensayos Clínicos) Evalúa eficacia relativa y seguridad del tratamiento, reproduciendo condiciones de uso habitual Compara con alternativas terapéuticas disponibles o placebo si no hay En los grupos se incluyen pacientes que representen a futuros destinatarios FASE IV: Se hace una vez que el medicamento es aprobado y comercializado Investiga efectos a largo plazo Es la Farmacovigilacia, y pueden ser estudios no experimentales 16

17 CONFORMACIÓN DE GRUPOS
LA POBLACIÓN EXPERIMENTAL PUEDE OBTENERSE DE: Población de una institución (hospital) Personas con algún empleo especial De esta población escogida se selecciona por aleatorización individual, al grupo de intervención y al grupo control Al grupo de intervención se asigna o retira el factor de estudio En el grupo control: a) no se aplica medida, b) se aplica placebo, c) se aplica medida habitual, d) diferente esquema de dosificación del mismo medicamento Se pueden entonces realizar varios grupos 17

18 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN
Sujeto que rechaza participar en el estudio (el paciente firma consentimiento informado) Persona que no coopera con todas las orientaciones proporcionadas Presencia de enfermedad muy atípica Existencia de otras enfermedades que pueden hacer variar los resultados Casos con pronóstico poco común aparente Casos en el que las pruebas de valoración son poco confiables (ej.: casos indefinidos de la enfermedad) Sujetos en los que se detecta que existe incompatibilidad o reacción al medicamento 18

19 TÉCNICAS PARA CONTROLAR EL SESGO EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS
Técnicas de ciego para evitar expectativas de los participantes en el estudio, los investigadores o los que analizan los resultados En el estudio ciego los participantes no saben a que grupo pertenecen (grupo de intervención o grupo control). El personal de apoyo que suministra el medicamento tampoco sabe. En el estudio doble ciego, además de lo anterior, el que determina el efecto (médico) no sabe quien recibe el principio activo y quien el placebo 19

20 ESTUDIOS CUASI EXPERIMENTALES
Son diseños adaptados de los estudios experimentales, pero en los cuasi experimentales, el investigador no controla la distribución individual (Campbell y Stanley) La diferencia fundamental es que el grupo control no puede ser creado por aleatorización Se utilizan para estudios de laboratorio clínico, cuando hay impedimentos éticos o si no hay factibilidad económica para hacer un experimental Sus ventajas: pueden hacerse con grupos pequeños, de bajo costo y menos obstáculos prácticos 20

21 ESTUDIOS CUASI EXPERIMENTALES
Se observa algún indicador del estado del sistema Se introduce modificación Segunda observación buscando modificación del estado del sistema No hay asignación aleatoria del factor en estudio Diferencia entre 1a y 2a observación permite detectar modificaciones en el sistema de tal forma que la primera funciona casi como control Puede iniciarse con un estudio de prevalencia Termina con otro de prevalencia 21

22 VENTAJAS Y DESVENTAJAS DE ESTUDIOS CUASI EXPERIMENTALES
Son muy prácticos y factibles Permiten un aceptable nivel de generalización Facilitan estudios cuando en los experimentales no es posible la aleatorización Limitaciones Limitaciones para formular inferencias de asociaciones causales consistentes Inconvenientes por el poco control que se puede efectuar sobre ciertas variables que podrían distorsionar resultados Algunos experimentos naturales resultan siendo cuasi experimentos, aunque podrían considerarse como un estudio observacional La realidad tal cual es no es totalmente reproducible en el experimento 22

23 REVISIONES SISTEMÁTICAS (RS)
“Es una metodología formal y explícita para localizar, integrar, seleccionar, sintetizar, analizar, interpretar y transmitir los resultados de las investigaciones sobre la atención sanitaria” En una RS, los autores localizan toda la evidencia científica disponible -dentro de los límites de lo posible, y preferentemente ensayos aleatorizados y controlados- y la analizan y sintetizan empleando en algunas, técnicas de meta-análisis. Los resultados de la revisión se presentan en un formato similar al de los artículos científicos tradicionales.

24 Niveles de evidencia Nivel Fuentes de evidencia I
1a Revisión sistemática (RS) de varios ECA 1b Por lo menos un ECA II 2a RS de estudios de cohortes 2b Estudio de cohorte individual III 3a RS de estudios de casos y controles 3b Estudio de casos y controles individual IV Series de casos (estudios no controlados) V Comités de expertos/ “opinión autorizada”

25 Medidas del efecto de un tratamiento
The Diabetes Control and Complications Trial Research Group., Ann Intern Med 1995;122: Ensayo clínico que compara la terapia intensiva con insulina (dosis/necesidad, mayor dosis, mas inyecciones) vs. la terapia convencional en función del riesgo de desarrollar neuropatía en pacientes diabéticos (ND), durante 5 años de seguimiento. De 248 pacientes en terapia intensiva, 7 desarrollaron ND a los 5 años De 291 pacientes en terapia convencional, 28 desarrollaron ND a los 5 años 25

26 Hacia la calculadora

27 Medidas del efecto de un tratamiento The Diabetes Control and Complications Trial Research Group., Ann Intern Med 1995;122: Indicador Resultado Interpretación RAR Reducción Absoluta del Riesgo 0.068 (6.8 %) El Tx intensivo reduce el riesgo de neuropatía en 6.8 % . Es decir: por c/100 pacientes en Tx intensiva se evitará 6.8 casos de neuropatía con respecto a las que se hubieran producido si se hubiera utilizado la Tx convencional. RRR Reducción Relativa del Riesgo 0.71 (71 %) La reducción del riesgo de 0.70 representa una reducción del 70 % en el riesgo de neuropatía con Tx intensiva en comparación con la terapia convencional. RR 0.29 El riesgo de neuropatía es 3.4 veces mayor en el grupo de terapia convencional que en el grupo de terapia intensiva. OR Odds Ratio 0.27 Existe un 73% menos de riesgo de neuropatía a los 5 años cuando se utiliza la terapia intensiva en comparación con la terapia convencional. NNT Numero Necesario a Tratar 14.7 (15) Se necesitan tratar con terapia intensiva 15 pacientes durante 5 años para evitar una neuropatía 27

28 PRECISIÓN / SIGNIFICANCIA
Valor de p < 0.05 Intervalos de confianza 95% que no traslape la unidad (el 1) Significancia estadística vs. relevancia clínica Estadísticamente significativo vs clínicamente relevante Es importante resaltar que para la aplicabilidad de los resultados publicados en la práctica diaria, un clínico debe tener presente que significación estadística no es siempre sinónimo de relevancia clínica, y que la relevancia clínica, es el factor que más debe pesar en su decisión terapéutica. Ejemplo: Lees con atención en la revista JAMA los resultados de un ensayo clínico aleatorizado controlado doble ciego que compara la eficacia de penciclovir tópico 1% en crema versus placebo (crema) para el tratamiento de la recurrencia del herpes labial en pacientes inmunocompetentes, administrado cada 4 horas durante 4 días consecutivos pacientes con una media seguimiento de 15 meses. La medida del resultado principal de este estudio “tiempo de cicatrización de la lesión (media de días)” fue de 4,8 en el grupo tratado con penciclovir vs 5,5 en el grupo control. RR=1,33 (1,18-1,49)IC 95%; p<0,001. Otros resultados relevantes como el “tiempo de resolución del dolor (media en días)” fue de 3,5 dias vs 4,1 en el grupo control. RR= 1,22 IC 95% 1,09-1,36; p<0,01. A pesar de la precisión y la significación estadística que presentan los resultados de este estudio ¿Recomendarias a todos tus pacientes con historia de recurrencia de herpes labial, la administración de este tratamiento cada 4 horas durante 4 días consecutivos, para adelantar la cicatrización de la lesión y disminuir el tiempo de dolor? Hacer discusión y enfatizar la importancia de diferenciar lo verdadero (magnitud) e importante (precisión y significancia estadística) de lo útil para la práctica. A continuación se presentan ejemplos de IC 95% del estudio ALLHAT y del uso de la TRH. Preguntar a los participantes sobre la existencia o no de significancia estadística de cada ejemplo y cual es la interpretación de cada uno de ellos 28

29 ALLHAT Riesgo de insuficiencia cardiaca comparación por grupos (95% IC) amlodipino mejor clortalidona mejor 0.50 1 2 No diabéticos 1.33 (1.16, 1.52) diabéticos 1.42 (1.23, 1.64) Otra raza 1.33 (1.18, 1.51) negros 1.47 (1.24, 1.74) mujeres 1.33 (1.14, 1.55) hombres 1.41 (1.24, 1.61) edad >= 65 1.33 (1.18, 1.49) edad < 65 1.51 (1.25, 1.82) Total 1.38 (1.25, 1.52) lisinopril mejor clortalidona mejor 0.50 1 2 No diabéticos 1.20 (1.04, 1.38) diabéticos 1.22 (1.05, 1.42) Otra raza 1.15 (1.01, 1.30) negros 1.32 (1.11, 1.58) mujeres 1.23 (1.05, 1.43) hombres 1.19 (1.03, 1.36) edad >= 65 1.20 (1.06, 1.35) edad < 65 1.23 (1.01, 1.50) Total 1.20 (1.09, 1.34) 29

30 ALLHAT Ictus – comparación por grupos – RR (95% IC)
amlodipino mejor clortalidona mejor 0.50 1 2 No diabéticos 0.96 (0.81, 1.14) diabéticos 0.90 (0.75, 1.08) Otra raza 0.93 (0.79, 1.10) negros 0.93 (0.76, 1.14) mujeres 0.84 (0.69, 1.03) hombres 1.00 (0.85, 1.18) edad >= 65 0.93 (0.81, 1.08) edad < 65 0.93 (0.73, 1.19) Total 0.93 (0.82, 1.06) lisinopril mejor clortalidona mejor 0.50 1 2 no-diabéticos 1.23 (1.05, 1.44) diabéticos 1.07 (0.90, 1.28) Otra raza 1.00 (0.85, 1.17) negros 1.40 (1.17, 1.68) mujeres 1.22 (1.01, 1.46) hombres 1.10 (0.94, 1.29) edad >= 65 1.13 (0.98, 1.30) edad < 65 1.21 (0.97, 1.52) Total 1.15 (1.02, 1.30) p = .01 para interacción 30

31 CONCLUSIONES 31