Tema 7. Base cromosómica de las enfermedades humanas:

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1 Tema 7. Base cromosómica de las enfermedades humanas:
Anomalías cromosómicas Anomalías numéricas euploidías: poliploidía aneuploidías: autosómicas de cromosomas sexuales Anomalías estructurales reordenaciones equilibradas translocaciones inversiones reordenaciones desequilibradas deleciones duplicaciones Indicaciones clínicas del análisis cromosómico

2 Anomalías numéricas: euploidías
poliploidía es la presencia de varios grupos completos de cromosomas. Está causada por una polispermia o por no disyunción en la primera división meiótica, afecta a aproximadamente el 2 % de las concepciones. Elevadísima tasa de mortalidad intrauterina triploidía humana, 69 XXY Polispermia: penetración de varios espermatozoides en un mismo óvulo.

3 Anomalías numéricas aneuploidía monosomías: pérdida de un cromosoma
trisomías: ganancia de un cromosoma

4 Origen de las anomalías numéricas
no disyunción meiótica meiosis I meiosis II

5 Aneuploidía autosómica
monosomías: no se conocen trisomías: sólo de los cromosomas 13, 18 y 21 trisomía 13: síndrome de Patau (47, XX, +13) Frecuencia: 1/ nacidos Fenotipo: mútiples anomalías, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, sordera, defectos cardíacos, microcefalia, labio leporino

6 Aneuploidía autosómica
trisomía 18: síndrome de Edwards (47, XY, +18) Frecuencia: 1/6.000 nacidos Fenotipo: mútiples anomalías, no alcanzan el mes de vida. Bajo peso, retraso mental, características faciales propias, problemas infecciosos, defectos cardíacos y respiratorios

7 Aneuploidía autosómica
trisomía 21: síndrome de Down (47, XX, +21) Frecuencia: 1/ 800 Fenotipo: ojos oblicuos, retraso mental, cabeza ancha, cara redondeada y mas: obstrucción del duodeno, infecciones respiratorias, leucemias, defectos cardíacos, esterilidad, sordera, alteraciones oculares y Alzheimer juvenil.

8 Causas del síndrome de Down
El 94% son debidos a una no disyunción durante la 1ª división meiótica en los gametos que provienen de la madre. Son 47, XX, +21 ó 47, XY, +21 El 2% son debidos a mosaicismo 47, XX, +21/ 46, XX El 4% son debidos a translocación del cromosoma 21 al 14 46, XX der(14;21)(q10;q10), +21 es muy importante determinar la causa en cada caso

9 Genes implicados en el síndrome de Down (21q21.1-22.3)
La expresión bioquímica del síndrome consiste en el aumento de diferentes enzimas SOD-1 codifica la superóxidodimutasa, que cataliza el paso del anión superóxido hacia peróxido de hidrógeno. En condiciones normales esto contribuye al sistema de defensa antioxidante del organismo, pero su exceso determina la acumulación de H2O2, lo que puede provocar el envejecimiento prematuro. DYRK codifica una kinasa implicada en desarrollo cerebral. En el exceso de proteínas codificadas por este gen parece estar el origen del retraso mental APP codifica la proteína precursora de -mieloide, cuya acumulación está relacionada con la aparición de Alzheimer COL6A1: Su expresión incrementada se relaciona con defectos cardiacos ETS2: Su expresión incrementada puede ser causa de alteraciones músculo esqueléticas CBS: Su exceso puede causar alteraciones metabólicas y de los procesos de reparación del ADN CRYA1: Su sobreexpresión puede originar cataratas GART: La expresión aumentada de este gen puede alterar los procesos de síntesis y IFNAR : Es un gen relacionado con la síntesis de Interferón, por lo que su exceso puede provocar alteraciones en el sistema inmunitario. ANION SUPEROXIDO O2. Se forma a partir de la captación de un electrón ( e-) por una molécula de oxígeno. PEROXIDO DE HIDROGENO ( H2 O2 ) Se forma cuando el radical superóxido capta 2 protones. SÚPER-OXIDO-DISMUTASA ( SOD ) Actúa neutralizando los radicales súper-oxido convirtiéndolos en peróxido de hidrógeno en concentraciones inferiores a 10 siempre en presencia de Zinc. La SOD es imprescindible para todos los organismos aerobios, habiéndose establecido una correlación entre los niveles de SOD y el índice la longevidad.

10 Aneuploidía de los cromosomas sexuales
monosomía del cromosoma X: Síndrome de Turner (45, X) Frecuencia:1/4.000 nacidas vivas Fenotipo: baja estatura, cuello ancho, infantilismo sexual, defectos cardiacos y renales, no retraso mental. y problemas en la percepción espacial. Causas: 50% son 45, X0 30% son mosaicos 46, XX/45, X u otra alteración 20% son 46, XX con anomalías en el cromosoma X GEN SHOX La región distal terminal del brazo corto del cromosoma X(P) y la del Y(P) tienen una secuencia idéntica. Se denomina región pseudoautosómica del brazo corto (Par1) y es el lugar donde los cromosomas X e Y combinan su material genético durante la división meiótica. Los genes ubicados en la Par1 escapan a la inactivación del X y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres. Se ha observado que delecciones que afectan a la zona Par1 se asocian a talla baja. Recientemente (Rao E et al; Nature Genet 1997, 16: 54-63) han identificado un nuevo gen en la parte distal de la Par1 y dado que este gen contiene un homeodominio, se le ha denominado SHOX (short stature homeobox containing gene). Se ha descrito la asociación de la haploinsuficiencia del gen SHOX y la disminución de la talla final en cm; se cree que este podría ser uno de los mecanismos de producción de talla baja en el síndrome de Turner. Las alteraciones del gen SHOX se asocian a un limitado grupo de pacientes con alteraciones óseas características de las discondrosteosis. Genes implicados shox (Xp22, Yp11) codifica un factor de transcripción, cuya monodosis provoca la talla reducida. En general, todos los genes ubicados en las regiones que escapan a la inactivación del X y, por lo tanto, están presentes 2 copias activas de los mismos tanto en varones como en mujeres

11 Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Síndrome de Klinefelter (47, XXY) Frecuencia 1:1000 Causas % 50% Variantes; (48, XXYY) (48, XXXY) (48, XXXY) (49, XXXXY) Fenotipo Al nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando éste llega a la pubertad y las características sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y se presentan cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados. * Pene pequeño y Testículos pequeños * Vello púbico, axilar y facial disminuido * Disfunción sexual * Tejido mamario agrandado (ginecomastia) * Estatura alta * Proporción corporal anormal (piernas largas, tronco corto) * Discapacidad para el aprendizaje * Personalidad alterada Aunque, la severidad de los síntomas puede variar. Al nacer, el niño presenta una apariencia normal, pero el defecto usualmente comienza a notarse cuando éste llega a la pubertad y las características sexuales secundarias no se desarrollan o lo hacen de manera tardía, y se presentan cambios en los testículos que producen esterilidad en la mayoría de los afectados. Algunos casos leves pueden pasar inadvertidos por no presentar anomalías, a excepción de la esterilidad. Un factor de riesgo lo representan las madres de edad avanzada. Lo que ocasiona el cromosoma X adicional es usualmente un evento esporádico, no heredado. Síntomas * Pene pequeño * Testículos pequeños y firmes * Vello púbico, axilar y facial disminuido * Disfunción sexual * Tejido mamario agrandado (ginecomastia) * Estatura alta * Proporción corporal anormal (piernas largas, tronco corto) * Discapacidad para el aprendizaje * Personalidad alterada * Pliegue simiesco (un solo pliegue en la palma de la mano) Nota: la severidad de los síntomas puede variar.

12 Aneuploidía de los cromosomas sexuales
Trisomía del X (47, XXX) Frecuencia: 1:1000 Fenotipo: Benigno, aunque estériles. La causa que explica la existencia de talla alta es la presencia de un cromosoma X extra. Mosaicos 46,XX/47,XXX presentan una talla normal. Pueden sufrir de trastornos menstruales, esterilidad y menopausia precoz. Síndrome XYY (47. XYY) Frecuencia: 1:1000 Fenotipo Se detectó un incremento en la prevalencia de este cariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la población) entre los varones altos, con retraso mental y encarcelados, creándose un estereotipo para estos individuos de tener alteraciones de conducta, con agresividad física y violencia (1 % de riesgo vs 0,1 % de riesgo en varones 46,XY) La talla alta en los varones 47,XYY está relacionada con la existencia de genes extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional: SHOX y GCY (gen del crecimiento específico del cromosoma Y) Triple X, trisomia X o 47,XXX Se observa en 1 por 1000 recién nacidas y por lo general, las consecuencias son benignas. Aproximadamente un 90% de los casos se deben a una no-disyunción (fallo en la separación de los cromosomas sexuales) en la meiosis de la madre. Existen también formas en mosaico (cariotipo 46,XX/47,XXX) si bien menos frecuentes y que en la mayoría de los casos la no-disyunción habría tenido lugar a partir de un cigoto inicialmente trisómico. Raramente presentan anormalidades físicas. En un 20% de los casos pueden mostrar discretos rasgos dismórficos tales como: hipertelorismo, raiz nasal aplanada, cifosis, clinodactilia, etc. Tienen tendencia a mostrar una talla alta. Estas mujeres pueden sufrir de trastornos menstruales, amenorreas , esterilidad y menopausia precoz. En cuanto al desarrollo psicomotor las triple X, pueden presentar déficits motores que se evidencian por un retraso en la marcha y en la adquisición de otros ítems motores propios de la edad, pueden ser torpes, el C.I. puede estar disminuido en puntos, son frecuentes las dificultades en el lenguaje y en la comprensión y en mas de la mitad de los casos cursan con problemas escolares y en el aprendizaje. Muestran con frecuencia una personalidad tímida y al parecer no existe un aumento en los problemas del comportamiento y de la conducta. Pauta seguir: durante el embarazo solamente las ecografías correspondientes incluida las de alta resolución de las semanas. Las pacientes triple X que no presenten problemas somáticos o psicológicos no requieren ningún tratamiento, pero es aconsejable efectuar un seguimiento de los ítems del desarrollo psicomotor, una evaluación psicológica con aplicación de diferentes tests específicos para detectar posibles trastornos del aprendizaje y/o del comportamiento.Se aconseja asistencia precoz a la guarderia, controles odontológicos, ortopédicos durante la infancia. Es aconsejable que acuan a un servicio de genética médica, para que le informen con más detalle y que efectuen una evaluación al nacimiento. Para obtener más información de este síndrome ,puede consultar a la siguiente dirección electrónica: Las pacientes con trisomía X tienden a ser altas. Las mujeres adolescentes y adultas 47,XXX son altas, con talla generalmente en el percentil 90 o superior (171 cm). La trisomía X es la anomalía cromosómica más frecuente, presentando una incidencia de 1:1000 recién nacidos de sexo femenino; 2-3 veces más frecuente que el síndrome de Turner. La causa que explica la existencia de talla alta es, probablemente, la presencia de un cromosoma X extra. En efecto, la existencia de cromosomas X adicionales parece influenciar la talla. Las correlaciones cariotipo-fenotipo han demostrado que los pacientes con fórmula cromosómica 45,X, síndrome de Turner, o con una deleción de uno de sus brazos cortos, 46,XisoXq, son uniformemente bajos. No obstante, se estima que el 20 % de los pacientes 45,X/46,XX y el 50 % de los sujetos con 45,X/47,XXX presentan una talla normal. Parece, por consiguiente, que la presencia de 2 o 3 cromosomas X en algunas células, conduciría a que el cromosoma X adicional compensase la pérdida de un X o el brazo corto de un X (Xp) en otras células. Además, cuando todas las células presentan 3 cromosomas X, como ocurre en la trisomía X, el 60 % de los pacientes muestran una talla por encima del percentil 75. Cada célula posee únicamente un cromosoma X activo. Los cromosomas X adicionales son inactivados y condensados en el cuerpo de Barr. Si todos los genes en el crtomosoma X inactivo permanecen inactivos, la ausencia de un X no tendrá expresión fenotípica. Existen evidencias genéticas y citogenéticas de que la región pseudoautosómica (PAR1), así como otros genes en el brazo corto y en el brazo largo permanecen activos en un cromosoma X inactivo normal. Asimismo, existen algunas evidencias que sugieren que la deleción en el extremo de Xp con ausencia de SHOX, podría generar talla baja y que un cromosoma X inactivo adicional, como acontece en el síndrome de Klinefelter y en la trisomía X, con genes de crecimiento activos (SHOX), podría causar talla alta. La primera comunicación de un varón XYY se efectuó en 1961, cuando se estudió un varón, esencialmente normal, fértil, de inteligencia media, investigado por tener una hija con síndrome de Down. Posteriormente, se detectó un incremento en la prevalencia de este cariotipo XYY (20/1000 vs 1/1000 en la población general) entre los varones altos, con retraso mental y encarcelados, creándose un estereotipo para estos individuos afectos de padecer alteraciones de conducta, con agresividad física y violencia (1 % de riesgo vs 0,1 % de riesgo en varones 46,XY). No obstante, esta impresión no puede extenderse a todos los pacientes. El único factor físico consistente de este síndrome es la talla alta, situándose un 50 % de los pacientes por encima del percentil 90 en relación a la población normal. Los varones XYY son más altos que los varones XY. Dicha afirmación está probablemente determinada por la existencia de un cromosoma Y extra. Una región de gran importancia en el cxrecimiento y del tamaño de los dientes quedó cartografiada por diferentes investigadores en la porción más proximal del brazo largo del cromosoma Y, cercana al centrómero, denominándose "Control del crecimiento en el cromosoma Y" ­Growth control in the Y­ (GCY) o gen específico del crecimiento en el cromosoma Y. Este gen GCY podría ser el responsable de la diferencia de la longitud y tamaño de los dientes observada entre varones y mujeres. En un estudio realizado en ocho varones XYY no seleccionados que fueron seguidos longitudinalmente, se demostró que eran más altos que los controles durante la infancia y al comienzo de la pubertad. La talla adulta fue de 188,1 cm (lo que supone el doble de la diferencia existente entre varones y mujeres (163,8 cm para mujeres y 176,5 cm para los varones). Las observaciones sugieren que la talla alta en los varones 47,XYY está relacionada con la existencia de genes extra de crecimiento en el cromosoma Y adicional: SHOX, GCY o gen del crecimiento específico del cromosoma Y. Secreción excesiva de hormona de crecimiento Gigantismo hipofisario y acromegalia Ambos, gigantismo y acromegalia, son la resultante de una secreción excesiva de GH, iniciándose a partir de un adenoma eosinófilo o cromófobo, o a partir de hiperplasia de la hipófisis anterior.

13 Determinación sexual cromosómico genotípico gonadal fenotípico SRY
(Yp11.3) 5ª semana “factor estimulante de testículos” Wolf Muller testículos inhibidor de Muller gonadal 6ª-7ª semana testosterona receptores celulares activación expresión DH-testosterona fenotípico caracteres sexuales secundarios

14 Determinación sexual cromosómico genotípico gonadal XY(5p15) (Xq11-12)
SRY (Yp11.3) 5ª semana “factor estimulante de testículos” macho XX, hembra XY Wolf Muller testículos inhibidor de Muller gonadal 6ª-7ª semana testosterona receptores celulares activación expresión XY(5p15) DH-testosterona (Xq11-12) pseudohermafroditismo mutación: síndrome de feminización testicular fenotípico caracteres sexuales secundarios hembras XY ¿Juana de Arco?

15 Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material translocaciones translocación recíproca translocación robertsoniana inversiones pericéntrica paracéntrica reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material deleciones: microdeleciones duplicaciones

16 Origen de las anomalías estructurales
rotura y reunión

17 Origen de las anomalías estructurales
sobrecruzamiento

18 Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material translocaciones translocación recíproca translocación robertsoniana inversiones pericéntrica paracéntrica

19 translocación recíproca
El portador suele ser normal (meiosis) Su descendencia puede ser: normal con trisomia con monosomía (para el material traslocado) producción de gametos

20 translocación recíproca
El portador suele ser normal (meiosis) Su descendencia puede ser: normal con trisomia con monosomía (del material translocado) producción de gametos

21 translocación robertsoniana: cromosomas 13, 14,15, 21 y 22
se pierden los brazos cortos de dos cromosomas no homólogos y los largos se unen por el centrómero Translocación en el síndrome de Down familiar Su descendencia puede ser: normal, con trisomia o con monosomía para el material traslocado El padre portador es normal 45, XY, t(14q;21q)

22 45, XX, t(13;14) Frecuencia 1/900 nacidos

23 Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material translocaciones translocación recíproca translocación robertsoniana inversiones pericéntrica paracéntrica

24 Inversión pericéntrica cuando la inversión incluye al centrómero
los cromosomas homólogos aparean formando una bucle No hay problema a menos que haya una recombinación dentro del bucle en un heterocigoto para una inversión

25 Inversión paracéntrica cuando la inversión NO incluye al centrómero
los cromosomas homólogos aparean formando una bucle No hay problema a menos que haya una recombinación dentro del bucle en un heterocigoto para una inversión

26 Anomalías estructurales
reordenaciones equilibradas: no hay pérdida ni ganancia de material translocaciones translocación recíproca translocación robertsoniana inversiones pericéntrica paracéntrica reordenaciones desequilibradas: hay pérdida ó ganancia de material deleciones: microdeleciones cromosomas en anillo duplicaciones

27 Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
Deleciones Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal microscópicas: detectables al microscopio Síndrome del maullido del gato (46,5p–) tb 46,XX del(5p) Frecuencia: 1:50.000 Fenotipo: tono de llanto especial, retraso mental, microcefalia El síndrome del maullido del gato, fue descrito por primera vez por Lejeune en Se estima que tiene una frecuencia de 1/ nacimientos y predomina en las niñas. Alrededor del 1% de los pacientes ingresados en instituciones con retraso mental tienen esta alteración. Clínicamente se caracteriza por retraso mental y del crecimiento, microcefalia (cabeza inusualmente pequeña) y aspecto facial característico: hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), pliegues palpebrales antimongoloides (el canto externo del ojo más bajo que el canto interno), epicantus (pliegue de la piel que cubre el ángulo interno y carúncula de los ojos), orejas displásicas (displasia es el desarrollo anómalo de tejidos u órganos) y de implantación baja y micrognatia (mandíbula subdesarrollada pequeña). Al nacimiento suele llamar la atención el tamaño pequeño del cráneo, que contrasta con la cara redonda y llena, el bajo peso y la hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) laríngea, que provoca el llanto característico de estos niños. Anualmente, el Cri du Chat o "síndrome del maullido de gato" se encuentra en aproximadamente uno en a nacimientos vivos en los Estados Unidos. La causa del Cri du Chat es la deleción del cromosoma 5p, cuya nomenclatura es "5p-". Las características de los bebés que sufren Cri du Chat son: llanto muy agudo, falta de tonicidad muscular, microcefalia y bajo peso al nacer. También tienen problemas con el lenguaje, y es posible que se expresen a través de una cantidad reducida de palabras o lenguaje de señas. Otros problemas de salud que pueden presentarse incluyen retardo para comenzar a caminar, problemas en la alimentación, hiperactividad, escoliosis y retardo mental severo. El promedio de vida de la mayoría de las personas con Cri du Chat estará dentro de lo normal, a menos que nazcan con otros defectos severos en los órganos. Para lograr el desarrollo pleno del potencial de un niño con Cri du Chat, es importante la educación desde una edad temprana, además de terapias físicas y del lenguaje. Síndrome de Wolf-Hirschhorn Clínicamente se caracteriza por una cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), asimetría craneal, hipertelorismo (aumento de la separación de los ojos), coloboma (fisura congénita en alguna parte del ojo) bilateral, retrognatia (deformidad de la mandíbula, que vista de perfil, parece desplazada hacia atrás), boca en forma de carpa, orejas displásicas (displasia es el desarrollo anómalo de tejidos u órganos) y de implantación baja, convulsiones con inicio temprano generalmente a los 9-10 meses, cardiopatía (término general de la enfermedad del corazón) congénita (que está presente desde el nacimiento): coartación (estrechez) aórtica, comunicación interauricular e interventricular, pene incurvado, hipospadias (apertura urinaria o meatus, que se puede colocar anormalmente en el superficie inferior del pene), hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) o ausencia renal en menos del 10% de los casos y retraso mental. El pronostico es grave, alrededor de un tercio de los pacientes mueren antes de los dos años de edad, por las complicaciones broncopulmonares y cardiológicas, se han descrito pocos casos con supervivencia superior a los años.Los supervivientes presentan retraso mental severo y retraso del crecimiento con tendencia a infecciones broncopulmonares de repetición. Síndrome de Wolf-Hirschhorn (46,4p–) tb 46,XX del(4p). Frecuencia: 1/50.000 Fenotipo: cara peculiar en forma de “casco griego”, microcefalia, cardiopatías, problemas renales y respiratorios, retraso mental. Mueren antes de los dos años. Otros síndromes: Deleción 18p, Deleción Parcial 4p, Deleción 4q, Deleción 4q (31 qter), Deleción 4q (32 qter), Deleción 4q (33 qter), Deleción Parcial 8p, Deleción Parcial 9, Deleción 11q Parcial, Deleción Parcial 13q.

28 Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal
Deleciones Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal microdeleciones: menores a 5Mb. Detección por Bandeo de alta resolución FISH Análisis de los fragmentos de DNA tras cortar con ER (RFLP) Síndrome de Prader-Willi/Angelman Microdeleciones del cromosoma Yq, que causan el 50% de los casos de infertilidad masculina El síndrome velocardiofacial es una enfermedad genética rara que se caracteriza por: anomalías craneofaciales (malformaciones múltiples en la cabeza y la cara), cardiopatías congénitas (enfermedades del corazón que están presentes desde el nacimiento), hipotonía (tono muscular disminuido del músculo), hiperlaxitud articular, talla baja, retraso mental moderado, retraso psicomotor (retraso en la adquisición de las habilidades que requieren la coordinación de la actividad muscular y mental) y de la capacidad de aprendizaje. Fue descrito por primera vez por Shprintzen, en se estima una frecuencia de 1 por cada recién nacidos. Las malformaciones craneofaciales más frecuentes son: hendidura palatina (cierre incompleto de la bóveda del paladar), con insuficiencia velofaríngea que provoca la característica voz nasal, microcefalia (cabeza anormalmente pequeña), fisuras palpebrales pequeñas (formación de pliegues por inclinación de los párpados hacia abajo) y epicantus (pliegue adicional de la piel de cualquier lado de la nariz sobre las esquinas internas de los ojos); una nariz prominente con una extremidad (bulbo) grande y redondeada; hipoplasia (desarrollo incompleto o defectuoso) malar (de la mejilla); y una boca pequeña y abierta. El defecto más común del corazón asociado al síndrome velocardiofacial es defecto septal ventricular (apertura anormal en la parte fibrosa del tabique que separa los dos compartimentos inferiores del corazón o ventrículos). Los síntomas adicionales y los resultados asociados a menudo a la enfermedad pueden incluir defectos oculares tales como cataratas (opacidad del cristalino) y anomalías de los vasos sanguíneos de la retina; dedos y manos anormalmente finos; un timo subdesarrollado o ausente (el timo es una glándula en la porción superior del pecho que desempeña un papel en la inmunorespuesta del organismo hasta la pubertad) inmunodeficiencia fundamentalmente a expensas de las células T, lo que provoca una mayor susceptibilidad a las infecciones. El rango y la severidad de los síntomas pueden variar mucho según los casos. El síndrome velocardiofacial se presenta en la mayoría de los casos de forma esporádica; debido a que se hereda como un rasgo genético autosómico dominante, debe hacerse estudio genético para descartar posibles antecedentes familiares. La alteración genética se localiza en el brazo largo del cromosoma 22, se asocia a una deleción de la región 22q11.2. La deleción de la región 22q11.2 es la deleción humana más común con una incidencia de 1 por cada nacidos vivos, está descrita en pacientes con cardiopatías conotruncales y esta deleción se asocia también al síndrome de di George. Microdeleciones del cromosoma 22q11.2 Frecuencia 1/5000 Síndrome Di George tienen una gran susceptibilidad a infecciones por microorganismos oportunistas, como los hongos. No debe confundirse con el síndrome de inmunodeficiencia combinada grave. Síndrome velo-cardio-facial: malformaciones craneofaciales, cardiopatías, talla baja, hipotonía, retraso mental, susceptibilidad a infecciones por subdesarrollo o ausencia del timo.

29 Isocromosomas Cromosomas en anillo
Cromosomas metacéntricos producidos cuando el CENTRÓMERO se divide transversalmente en lugar de longitudinalmente. Los cromosomas producidos por esta división anormal son cromosomas que tienen los dos brazos largos del cromosoma original, pero no brazos cortos y otro cromosoma que está formado por los dos brazos cortos y no tiene brazos largos. Cada uno de estos isocromosomas constituye una duplicación y deleción simultáneas Cromosomas en anillo Cromosomas en los que se fragmentan los extremos y se unen formando una molécula circular. Se han descrito para: X, 13, 14, 18, 21. La cantidad de material genético perdido en los dos extremos del cromosoma puede variar, pérdida muy escasa de material genético puede no tener ningún síntoma evidente falta significativa de material cromosómico puede tener muchos síntomas. 46,XY, r(13) (p11.2q32)

30 Duplicaciones Causas: rotura-reunión/ recombinación desigual/segregación anormal Síndrome de la duplicación 10q Síndrome de la duplicación 6q, parcial Síndrome de la duplicación 10q, Distal Síndrome de la duplicación 15q, Distal Síndrome de la duplicación 6q, Distal Síndrome de la duplicación 15q, Parcial

31 Inestabilidad cromosómica
normalmente provocada por mutaciones en genes cuyos productos están implicados en: REPLICACIÓN (actividad correctora de la DNA polimerasa) REPARACIÓN (enzimas de los diferentes sistemas) Enfermedades relacionadas Anemia de Fanconi: autosómico recesivo (FAN A-G) Xeroderma pigmentosum (XPA, XPB) /Síndrome de Cockayne Síndrome de Bloom Aumento de roturas en el DNA y anomalías cromosómicas en células somáticas Cáncer

32 Otros ejemplos leucemia promielocítica aguda, también conocida como leucemia mieloide-3 translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12) Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el locus 15q22 (gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico (RARa), este último localizado en 17q12-21. La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide La leucemia promielocítica aguda, también conocida como leucemia mieloide-3 (o M3 de la clasificación FAB), se caracteriza por un predominio de promielocitos malignos que muestran una translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 15 y 17, t(15;17)(q22;q11.2-q12). Como consecuencia de esta translocación se produce una fusión del gen situado en el locus 15q22 (que recibe el nombre de gen PML - iniciales de ProMyelocytic Leukaemia-) con el gen para el ácido retinoico (RARa), este último localizado en 17q De esta manera, se forma un gen híbrido PML-RARa, que está presente en la mayoría de los casos de leucemia promielocítica aguda y su recíproco, RARa-PML que se presenta en el 60% de los casos #intro. La expresión del gen PML-RARa produce una proteína que contiene los dominios de dimerización y de unión al DNA del gen PML nativo, y los dominios de unión al DNA y a otros ligandos del receptor al RARa. Esta proteína muestra un efecto dramático sobre la arquitectura nuclear del promielocito, produciendo la ruptura de los llamados cuerpos nucleares de la PML que son componentes estructurales criticos, haciendo que la maduración del promielocito quede bloqueada en el estadio de promielocito y no pueda seguir la cadena de diferenciación mieloide. Además, la desorganización de los cuerpos nucleares juega un papel fundamental en la patogenesis de la leucemia promielocitica aguda al inhibir la apoptosis celular. La presencia de receptores al ácido a-trans-retinoico en las proteínas híbridas explica que este fármaco, administrado terapeúticamente, induzca el paso de promielocito a mielocito, ocasionando un gran número de remisiones. El receptor al ácido retinoico posee varias regiones funcionales que regulan la unión al DNA, la interacción con varios co-activadores y co-represores y los receptores para varios ligandos, entre ellos el ácido retinoico. El llamado complejo de represión trancripcional modifica la cromatina en las células normales impidiendo la transcripción, pero son suficientes concentraciones fisiológicas de ácido retinoico para desplazar dicho complejo.(*) En el caso de la APL, los promielocitos leucémicos muestran una mayor cantidad de complejo de represión, debido a la expresión del receptor procedente de la translocación. Por lo tanto, son necesarias concentraciones farmacológicas de ácido retinoico para permitir la activación de la transcripción (*) Este mecanismo también explica la resistencia al ácido t-retinoico de la leucemia promielocítica producida por la translocación t(11;17)(q23;q12-21) entre el RARa y el gen PLZF. En este caso, la proteína quimérica contiene en el dominio correspondiente al PLZF un lugar de unión para un complejo de represión adicional. La unión del ácido retinoico al receptor RARa-PLZF produce, como antes, el desplazamiento del complejo de represión unido a la parte RARa pero se sigue manteniendo el segundo complejo en la parte PLZF. La tricostatina A, un inhibidor de la HDAC (histona desacetilasa) restaura la actividad transcripcional inducida por el ácido retinoico (*) La leucemia promielocítica aguda fué identificada en 1957 por Hillestad y descrita con más detalle en Sin embargo, sólo a partir de 1970 se descubrieron los orígenes genéticos de la enfermedad. En los dos genes implicados en la translocación fueron clonados. La APL constituye aproximadamente el 5-10% de todos los casos de leucemia mieloide, aumentando este porcentaje en los países mediterráneos (15%) y en America Latina (30%). Esta leucemia se diagnostica sobre todo entre los 15 y 60 años y afecta por igual a hombres y mujeres. CARACTERISTICAS MORFOLÓGICAS E INMUNOLÓGICAS Se conocen dos variantes morfológicas de la leucemia promielocítica aguda, la APL hipergranular (*) que representa la mayor parte de los casos y la variante microgranular denominada M3v que supone el 15-20% de los casos (*) La forma clásica se caracteriza por la presencia de promielocitos patológicos con abundante coloración azurófila. Los núcleos tienen una forma irregular, presentando escotaduras o lobulaciones (*). Es característica la presencia de abundantes cuerpos de Auer formando astillas apiladas. En muchas ocasiones, la simple observación de los mismos con el microscopio óptico es suficiente para el diagnóstico. La variante microgranular presenta las mismas caracteristicas de la forma de los núcleos pero los gránulos son muy pequeños y no se pueden siempre ver con el microscopio óptico. Esta variante suele presentarse acompañada de hiperleucocitosis. Ambos tipos de APL son fuertemente positivas a las tinciones con myeloperoxidasa, negro de Sudán y cloroacetato-esterasa. Se han desarrollado anticuerpos monoclonales que se fijan específicamente al receptor APL-RARa, que se utilizan para el diagnóstico Uno de los más importantes avances en el conocimiento de la patogénesis y del tratamiento de la leucemia promielocítica aguda ha sido el aclarar la paradoja aparente de que la destrucción del RARa provocada por la translocación APL-RARa bloquea la diferenciación del promielocito, mientras que la administración de un ligando a dicho RARa (ácido retinoico en forma de ácido t-retinoico o tretinoína) permite la diferenciación de las células leucémicas. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Una de las principales características clínicas en el 80% de los pacientes es la presencia de un síndrome hemorrágico grave. A pesar de los avances el tratamiento de los desórdenes de la coagulación, las hemorragias cerebrales letales siguen siendo la causa de la mayor mortalidad durante la fase de inducción. Aunque inicialmente este síndrome se definía como una coagulación intravascular diseminada, los hallazgos de laboratorio (aumento de los productos de degradación de la fibrina y fibrinógeno, reducción en el número de plaquetas y niveles del inhibidor a2 de la plasmina) apuntan a un proceso fibrinolítico-proteolítico alterado. El reciente hallazgo de que los promielocitos en la APL expresan anexina II (un receptor de membrana para el plasminógeno y para el t-PA) lo que se traduce en una activación del plasminógeno a plasmina, confirma una fibrinolisis anormal con la correspondiente diátesis hemorrágica. Otras características clínicas son la fiebre (15-30% de los casos) y con menor frecuencia, leucocitosis.También son frecuentes los síntomas asociados a anemia y trombocitopenia (*)

33 Leucemia mieloide crónica
translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34;q11). Desplazamiento del protooncogen abl del 9 al 22, produciendo un aumento de actividad de una kinasa neoplasia (proliferación anormal) linfocitos El cromosoma Philadelphia Linfoma de Burkitt translocación recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 8 y 14, t(8;14)(q24;q32). Desplazamiento del protooncogen myc del 8 al gen de genes de inmunoglobulinas.

34 NOMENCLATURA ESTÁNDAR DE CITOGENÉTICA (1960)
Algunos de las reglas y abreviaturas más frecuentemente empleadas son: El número de cromosomas se indica por un número que se coloca en primer lugar, seguidos de una XX (mujeres) o XY (varones). Por ejemplo: 46, XX representa el cariotipo de una mujer normal 46. XY el de un hombre normal Si el número de cromosomas es inferior o superior al normal, se indica en número, y el cromosoma duplicado se señala al final. Por ejemplo [47, XX+21] es el carotipo que indica que el cromosoma 21 está duplicado en un varón (síndrome de Down) [45, X0] es el carotipo que indica la ausencia de un cromosoma X en una mujer (síndrome de Turner) p = brazo corto del cromosoma q = brazo largo de cromosoma p(22): brazo corto del cromosoma afectando a la banda 22 q(12): brazo largo del cromosoma afectando a la banda 12

35 Además, se utilizan las siguientes abreviaturas
* del = Deleción * de novo = una anormalidad de un cromosoma no heredada * der = cromosoma derivado * dic = dicéntrico * dup = duplicación * fra = locus frágil * ins = inserción * inv = inversión * i o iso = isocromosoma * mat = origen materno * mos = mosaico * pat = origen paterno * signo más(+) = de más o ganancia * signo menos (-) = pérdida * r = cromosoma en anillo * rob = translocación robertsoniana * t = translocación * tel = Telomero (final del brazo del cromosoma) * ter = Extremo terminal del cromosoma * upd = disomía uniparental * ? = incierto

36 Algunos ejemplos: 46,XX,r(7)(p22q36): mujer con 46 cromosomas de los cuales el cromosoma 7 es en anillo, el que la banda 22 del brazo corto se ha fusionado con la banda 36 del brazo largo 46,XY,t(15;17)(q22;q11.2-q12): varón con 46 cromosomas en los que se producido una translocación entre los cromosomas 15 y 17 afectando a las bandas q22 del primero y las bandas q del segundo. 46,XX,del(14)(q23): mujer con 46 cromosomas en los que se ha producido una deleción de la banda 23 del brazo largo del cromosoma 14

37 Indicaciones para realizar un análisis cromosómico
Avanzada edad materna (35 años y más) Un padre portador de reordenamiento cromosómico balanceado. Hijo previo con síndrome de Down u otras enfermedades cromosómicas. Historia familiar de malformaciones congénitas y/o alteraciones cromosómicas Diagnóstico del sexo fetal en mujeres portadoras de enfermedades ligadas al sexo. Hallazgos ultrasonográficos de malformaciones fetales frecuentemente asociadas con enfermedades cromosómicas (cardiovasculares, digestivas, genitourinarias y pliegue nucal, fundamentalmente) Marcadores bioquímicos en suero materno (AFP/hCG) Ambientales: exposición a radiaciones ionizantes, ansiedad materna, etc.. Problemas de fertilidad