DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADA A X

Presentación del tema: "DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADA A X"— Transcripción de la presentación:

1 DISCAPACIDAD INTELECTUAL LIGADA A X
DRA. PAOLA SANTANDER NEUROLOLOGA INFANTIL HSBA DRA. MACARENA RETAMAL GERSCHBERG RESIDENTE NEUROLOGÍA ADULTOS HBLT

2 DISCAPACIDAD INTELECTUAL V/S RETARDO MENTAL
Cambio de terminología  en respuesta a propuesta realizada por la ahora llamada Asociación Americana de Discapacidad Intelectual y del Desarrollo (AADID), el cual ya había cambiado su nombre en el año 2006. Cambio se va extendiendo gradualmente en los ámbitos educativos, profesionales, legislativos, periodísticos y de la sociedad. En el DSM-5 (2013) se adopta el término DI para referirse al RM.

3 Discapacidad Intelectual
Aspectos destacados en el DSM-5: Desaparece categoría: Trastornos de Inicio en la Infancia, la Niñez o la Adolescencia. TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO La Discapacidad Intelectual Nueva denominación del retraso mental.

4 Discapacidad Intelectual
La nueva definición incluye los mismos tres criterios básicos: 1.- Los déficits en el funcionamiento intelectual. 2.-Los déficits en el funcionamiento adaptativo. 3.- El de inicio en el período de desarrollo  anteriormente era inicio antes de los 18 años.

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6 Discapacidad Intelectual
GRAVEDAD Leve Moderado Grave Profundo Depende del funcionamiento adaptativo en las áreas conceptual, social y práctica, y no del nivel de CI como se hacía en el DSM-IV. Cambios se argumentan en base a que es el funcionamiento adaptativo el que determina el nivel de apoyos requeridos. Además a que las medidas de CI son menos válidas en los valores más bajos de CI.

7 Discapacidad Intelectual
Refleja los cambios que se produjeron en las dos últimas décadas en la comprensión de la discapacidad intelectual Es la interacción de las personas con su entorno la que determina su limitación en la inclusión social y el desarrollo de sus capacidades y no asumir que esta entidad es una mera condición individual.

8 Discapacidad Intelectual Ligada a X

9 Historia Lionel Penrose en 1938, observó por primera vez que habían más hombres que mujeres con DI en sus investigaciones entre sus pacientes institucionalizados y sus familiares. Esto se confirma en numerosos estudios posteriores en USA, Canadá, Australia y Europa, y todos concuerdan en que existe aprox. un 30% más hombres que mujeres afectados. Aproximadamente el 2-3% de la población tendría una DI leve a moderada y un 0,5-1% una DI moderada a severa. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

10 RETARDO MENTAL NO ESPECÍFICO LIGADO A X.
Historia 1943 Martin y Bell Publican estudio de familia británica en que la DI está ligada a X, lo que explica el exceso de hombres afectados. 1969 Lubs reporta el descubrimiento de el sitio frágil del cromosoma X. 1971 Escalante da cuenta de macroorquidea en DILX y en 1978 Turner lo relaciona a X frágil. Richards en 1981 reestudia la familia original de Martin y Bell y demuestra que tienen X Frágil, junto con las otras manifestaciones sistémicas, macroorquidea y las facies típicas. En 1991 Kerr identifica familias que no presentan otras alteraciones aparte de la DI y que la causa no era Sd de X Frágil. RETARDO MENTAL NO ESPECÍFICO LIGADO A X. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

11 Fisiopatología de DILX
Genes DILX codifican proteínas que son mayormente expresadas en el cerebro, especialmente en el hipocampo Aprendizaje y memoria. La mayoría de los genes DILX identificados están involucrados en la plasticidad sináptica: Formación y maduración de las espinas dendríticas (remodelación del citoesqueleto) Bassani, S. Progress in Clinical Neuroscience. The Neurobiology of X-Linked Intellectual Disability. The Neuroscientist (5) 541–552

12 Fisiopatología de DILX
Mutaciones Alteración de espinas dendríticas (forma, tamaño, densidad) Bassani, S. Progress in Clinical Neuroscience. The Neurobiology of X-Linked Intellectual Disability. The Neuroscientist (5) 541–552

13 Las proteínas codificadas por los genes DILX además se relacionan con actividad de receptores de superficie y señales moleculares intracelulares. Bassani, S. Progress in Clinical Neuroscience. The Neurobiology of X-Linked Intellectual Disability. The Neuroscientist (5) 541–552

14 Clasificación Clínica DILX
DILX Sindrómico: DI asociado a otras anormalidades ex físico, imágenes, laboratorio DILX No Sindrómico DI como única manifestación F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

15 Sindrómico / No Sindrómico
Clasificación Clínica DILX Sindrómico / No Sindrómico Útil en clínica y para investigación. Algunos componentes considerados de un síndrome, pueden ser más tarde poco específicos o ser una característica familiar. Algunas familias consideradas no sindromáticas, con el tiempo pueden ir adquiriendo hallazgos sindrómicos con el uso de imágenes y con examen más cuidadoso. Al menos 18 genes han sido asociados tanto con DILX sindrómico como con DILX no sindrómico.

16 DILX Sindrómico Las formas sindrómicas son más prevalentes.
La mitad de DILX también presentan tea y/o epilepsia. Se han descrito más de 150 síndromes de DILX. 102 genes identificados, relacionados con 81 de éstos síndromes. Bassani, S. Progress in Clinical Neuroscience. The Neurobiology of X-Linked Intellectual Disability. The Neuroscientist (5) 541–552

17 DILX Sindrómico Autismo Coffin-lowry Ataxia cerebelosa ATRX Epilepsia
NLGN3 NLGN4 Coffin-lowry RPS6KA3 Ataxia cerebelosa OPHN1 ATRX Epilepsia ARX, MECP2, SLC6A8, SYN1, AGTR2 Talla baja y microcefalia PBQ1, SMCX Altas concentraciones de trihiodotironina (t3) SLC6A2 F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

18 DILX - Autismo Mutación del NLGN3 y NLGN4
Neurogilina 3 y Neurogilina 4 Dos pares de hermanos con DI severo y autismo La mutación ha sido descrita en más familias, pero no ha sido identificada en largas cohortes de niños autistas a la fecha sería causa rara de autismo. Hacerlo como test de rutina no tendría utilidad. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

19 DILX - Coffin Lowry Mutaciones en RPS6KA3 proteina kinasa ribosomal s6
Baja estatura Frente prominente y cara tosca Hipertelorismo Labios prominentes Manos largas y suaves con dedos gruesos y afilados Hipotonía, hiperlaxitud y cambios óseos. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

20 DILX – Ataxia Cerebelosa
Mutación en OPHN1 Oligofrenina 1 Marcada disminución en el tamaño del cerebelo. En ninguna de las familias estudiadas se describe una ataxia o signos cerebelosos significativos. Baja prevalencia, pero no se ha estudiado aún una gran cohorte de pacientes con hipoplasia cerebelosa o en DI no sindrómico. El estudio estaría indicado en pacientes hipoplasia cerebelosa ligada a X. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

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22 DILX - ATRX Mutación de ATRX DI severo Ausencia de lenguaje
Alfatalasemia + DI ligado a X DI severo Ausencia de lenguaje Microcefalia, Hipotonía y/o espasticidad Epilepsia Retardo del crecimiento con hipoplasia de la mitad de la cara. Anormalidades esqueléticas. Sólo en una familia se reportó caso de DI no sindrómico aislado, sugiriendo que la expresión del gen puede variar en una misma familia. Se justificaría hacer el estudio sólo si se presenta fenotipo característico, pero no sería útil hacerlo como screenning en DI no sindrómico. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

23 DILX - Epilepsia ARX MECP2 SLC6A8 SYN1 AGTR2

24 DILX - Epilepsia Mutación ARX (aristaless-related homeobox)
Gran variedad de fenotipos. Sd de West, hipsarritmia, epilepsia mioclónica. También se ha relacionado a: Distonía Lisencefalia, quistes intracerebrales. Genitales anormales Trastornos del ánimo, conducta agresiva. DILX no sindrómico En familias con alta sospecha de DILX la prevalencia de mutaciones en este gen es relativamente alta (6,6%). Romero, M. Mutaciones en el gen ARX y retraso mental no filiado: tres nuevos casos en España. REV NEUROL 2008; 47: 634-7

25 DILX-Epilepsia Mutación ARX (aristaless-related homeobox)
ARX codifica una proteína de 562 aminoácidos que contiene cuatro tramos de polialanina , necesaria para las fases iniciales del desarrollo cerebral y para la diferenciación y mantenimiento de las neuronas en el córtex, crucial para el desarrollo de las interneuronas gabérgicas. Se han descrito múltiples mutaciones en este gen, incluyendo deleciones, inserciones o duplicaciones La mutación más frecuente en el gen ARX (aproximadamente el 60%) es la duplicación de 24 pb en el exón 2 (c.428_451 dup24), que produce una expansión de un tramo de polialanina en la proteína ARX. Romero, M. Mutaciones en el gen ARX y retraso mental no filiado: tres nuevos casos en España. REV NEUROL 2008; 47: 634-7

26 Análisis de 165 hombres con DILX, descartado X frágil.
5 familias con mutación de ARX, 19 hombres afectados. Mutación más frecuente en la literatura se identificó en 5 pacientes Duplicación de 24 pb en el exón 2 (c.428_451 dup24)

27 DILX - Epilepsia Mutación MECP2 DUPLICACIONES DE MECP2 DI grave
El espectro clínico visto en hombres incluye encefalopatía neonatal, Sd de Angelman, Sd de Rett, DI severo con o sin espasticidad progresiva y depresión maníaca como en PPM-X (DI, Psicosis, signos piramidales). DUPLICACIONES DE MECP2 Duplicaciones en Xq28.2, especialmente las que incluyen a MECP2 se han relacionado con la presencia de: DI grave Hipotonía infantil Espasticidad progresiva Convulsiones Ausencia de lenguaje Infecciones recurrentes. Romero, M. Mutaciones en el gen ARX y retraso mental no filiado: tres nuevos casos en España. REV NEUROL 2008; 47: 634-7

28 283 hombres con DILX 3 duplicación en Xq28 incluyendo MECP21%
134 hombres con DI + sintomas neurológicos progresivos severos  Duplicación MECP2 en 2%. En total se identificaron 13 hombres con duplicaciones de MECP2 de 6 familias no relacionadas.

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30 DILX - Epilepsia Mutación SYN1 Una sola familia con DI y epilepsia.
Sinapsina 1 Una sola familia con DI y epilepsia. Mutaciones AGTR2 Receptor de angiotensina II tipo 2 Descritas en 10 familias, dos familias además con TEA. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

31 DILX epilepsia Mutaciones en SLC6A8 Carrier de soluto familia 6
Epilepsia, DI severo y TEA, con principal déficit en lenguaje expresivo, resultando casi siempre en ausencia del habla. 288 familias con DILX probada 2,1% presentaron esta mutación Relativamente común, aunque 10 veces menos frecuente que Sd de X Frágil en este estudio Alteración de la proporción creatina/creatinina y disminución de la recaptacion de creatina F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

32 DILX – Talla baja y Microcefalia
Mutaciones de PQBP1 Proteína 1 ligadora de poliglutamina Microcefalia, talla baja y DI. Defectos de línea media: Atresia anal, situs inversus, cardiopatías congénitas, paladar hendido, coloboma ocular, y testículos pequeños. Un paciente descrito con paraplejia espástica. Mutaciones en el SMCX Smcy homólogo ligado a X Previamente conocido como JARID1C Siete familias descritas, solo una familia con circunferencia de cráneo normal. Testículos pequeños, prognatismo o micrognatia, estrabismo, miopía, hipotonía facial, paraplejia espástica progresiva, epilepsia y conducta agresiva. Una sola familia con DI no sindrómico y era levemente afectada comparada con las otras. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

33 DILX-Altas concentraciones de trihiodotironina (T3)
Mutaciones en SLC6A2 Carrier de solutos familia 16 Cinco niños no relacionados, con DI severo y altos niveles de T3. Dos de los niños tenían deleciones parciales del gen. Los otros tres niños tenían mutaciones sin sentido y antisentido. F L RaymondJ X linked mental retardation: a clinical guide. Med Genet 2006;43:193–200.

34 DILX No Sindrómico Hace referencia a la ausencia de rasgos morfológicos, neurológicos, bioquímicos o conductuales específicos que permitan definir una variante clínica concreta. Se desconoce su incidencia, se supone que representan al menos la mitad del total de DILX. Una limitación para su estudio es que, para obtener resultados concluyentes, se precisa analizar familias extensas en las que exista la certeza de que la DI se transmite de forma ligada al cromosoma X Familias con varios varones afectados –o con menor afectación en mujeres– en al menos tres generaciones distintas, relacionadas entre sí por vía exclusivamente materna. Stevenson, r. X-linked intellectual disability: unique vulnerability of the male genome developmental disabilities research reviews 15: 361–368 (2009)

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36 ENFRENTAMIENTO DIAGNOSTICO FRENTE A DILX
Sospecha de DILX Historia familiar Ex Físico Dismorfias -Ex. Neurológico Descartar Sd de X Frágil Epilepsia/distonía descartar ARX Hipotonía congénita + DI Grave Duplicación MECP2 Estudio de otros genes  Panel DILX (muy alto costo) Neuroimagen para evaluar malformacionesepilepsia, micro/macrocefalia

37 Enfrentamiento diagnóstico dilx
SOSPECHA DE DILX HISTORIA FAMILIAR ANAMNESIS Y EXAMEN FÍSICO DISMORFIAS EX NEUROLÓGICO DESCARTAR SD X FRÁGIL EPILEPSIA O DISTONÍA HIPOTONÍA CONGÉNITA + DI GRAVE DESCARTAR ARX DESCARTAR DUPLICACIÒN MECP2 PANEL DE DILX PANEL DE DILX Chiurazzi, P. XLMR genes: update European Journal of Human Genetics (2008) 16, 422–434

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39 ANáLISIS CASO CLINICO SD X FRÁGIL DI Paladar alto arqueado.
Dientes apiñados, mal oclusión. Macrocefalia relativa. Frente prominente, cara larga y estrecha, mandíbula prominente (prognatismo), orejas protuberantes. Fisura palatina. Estrabismo, vicio de refracción (astigmatismo, hipermetropia). Nistagmo, ptosis. Macroorquidismo Pie suave en dorso de manos. Trastorno del tejido conectivo En adultos prolapso válvula mitral. Problemas para alimentarse, RGE (1/3). Otitis media crónica (60-80%). Convulsiones Crecimiento acelerado, estatura alta en infancia. Velocidad disminuye en adolescencia.

40 ANáLISIS CASO CLINICO Duplicación MECP2 ARX DI DI Epilepsia
Distonía Lisencefalia, quistes intracerebrales. Genitales anormales Trastornos del ánimo, conducta agresiva. DILX no sindrómico Duplicación MECP2 DI Hipotonía infantil Ausencia de lenguaje TEA Espasticidad progresiva Convulsiones Infecciones recurrentes.

41 gracias