A T O S Manuel Arias Servicio de Nefrología Hospital Universitario Valdecilla EVIDENCIAS EN INMUNOSUPRESIÓN RECHAZO AGUDO

A T O S MEDICINA BASADA EN LA EVIDENCIA 1980: Universidad de McMaster, Ontario. Canadá 1992: Nacimiento del término MBE 1996: Definición del Prof. David Sackett: “La utilización consciente, explícita y juiciosa de la mejor evidencia científica clínica disponible para tomar decisiones sobre el cuidado de cada paciente”

A T O S I. Estudios aleatorizados con muestra grande y riesgo de error tipo I y II pequeños. II. Estudios aleatorizados con muestra pequeña y riesgo medio- alto de error tipo I y II. III. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con controles concurrentes. IV. Estudios tipo cohortes no aleatorizados, con controles históricos (incluyen registros de trasplantes). V. Series de casos. ESCALA DE COOK DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA GRADO A GRADO B GRADO C

A T O S 1. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra grande. 2. Ensayo controlado y aleatorizado con muestra pequeña. 3. Ensayo NO aleatorizado con controles concurrentes. 4. Ensayo NO aleatorizado con controles históricos. 5. Estudios de cohortes. 6. Estudios de casos y controles. 7. Estudios transversales. 8. Vigilancia epidemiológica (bases de datos o registros). 9. Series consecutivas de casos. 10. Notificación de un caso aislado (anécdota). CLASIFICACIÓN DE LA EVIDENCIA CIENTÍFICA SEGÚN EL RIGOR CIENTÍFICO (TOMADO DE GOODMAN C)

A T O S Quality is Evidence Based medicine, founded on the solid principles of Clinical Epidemiology. A fundamental tenet of this science is that a terapeutic decision should be based on randomised clinical trials whenever such information is available. THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASES Journal of Nephrology, , 2000

A T O S THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASES Journal of Nephrology, , 20000

A T O S Analysis of large databases is now emerging as a powerful, althoug still controversial source of information. THE COST OF KNOWLEDGE IN NEPHROLOGY AND THE IMPORTANCE OF CLINICAL DATABASES Journal of Nephrology, , 2000

A T O S TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN TRASPLANTE RENAL J. PASCUAL. Nefrología, vol. 18 (S.6), ¿Ciclosporina o Tacrolimus ? NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA

A T O S p < 0,001 ¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

A T O S Estudio multicéntrico renal EE.UU. 5 años Pérdida del injerto/pérdida del injerto por rechazo (por intención de tratar). p = p = ¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

A T O S Tacrolimus CsA-me Tacrolimus + MMF+ MMF+ AZA N = 72N = 75N = 76 Rechazo agudo (biopsia) (%)12 (16,7) 17 (22,7) 14 (18,4) Necesidad de Acs para el tratamiento del rechazo (%) 4 (5,6) 9 (12,0) 10 (13,2) Tac+Aza vs. CsA+MMF vs. Tac+MMF (EE.UU., 2 años) RECHAZO AGUDO: RESUMEN ¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

A T O S TACROLIMUS VERSUS CYCLOSPORINE FOR IMMUNOSUPPRESSION IN RENAL TRANSPLANTATION: META-ANALYSIS OF RANDOMISED TRIALS Greg A. Knoll, Robert C. Bell British Medical Journal 18, , April 1999 Key Messages: Cyclosporine is currently the most widely used an important immunosuppressive agent in renal transplantation. The use of Tacrolimus, an alternative immunosuppressant to cyclosporine, has increased in recent years. Treament with Tacrolimus resulted in a significant reduction in episodes of acute rejection compared with cyclosporine. Follow up studies are required to se if Tacrolimus improves long term survival of kidney grafts. ¿CICLOSPORINA O TACROLIMUS ?

A T O S TRATAMIENTO INMUNOSUPRESOR INICIAL EN TRASPLANTE RENAL J. Pascual. Nefrología, vol. 18 (S.6), pag NEFROLOGÍA BASADA EN LA EVIDENCIA ¿Debemos utilizar micofenolato mofetil en inducción inicial en trasplante renal?

A T O S 3 Ensayos randomizados y controlados pacientes (1 año) 503 (3 años). Rechazo agudo Placebo o AZA = 40,8% MMF 2 g/d = 19,8% MMF 3 g/d = 16,5% Superv. injerto 1 año Placebo o AZA = 87,6% MMF 2 g/d = 90,4% MMF 3 g/d = 89,2% Superv. injerto 3 años Placebo o AZA = 80,2% MMF 2 g/d = 81,9% MMF 3 g/d = 84,6% EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO AGUDO

A T O S EFICACIA DE MMF EN LA PREVENCIÓN DEL RECHAZO AGUDO 3 ensayos randomizados y controlados pacientes (1 año). 503 (3 años). 50% Rechazo agudo Superv. injerto = ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S ¿Debemos utilizar rapamicina en inducción inicial en trasplante renal?

A T O S Grupo AGrupo BTodos (SRL+CsA)(SRL)n=525 n=215n=215 Supervivencia Injerto (%) 95,897,7 89,3 Supervivencia Paciente (%) 97,298,1 94,9 *Incluidos 95 pacientes no randomizados SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO A 1AÑO Estudio 310

A T O S INCIDENCIA DE 1º RECHAZO AGUDO PROBADO POR BIOPSIA P = 0,131 P = 0,093

A T O S JTB 16 Apr 98 RAPA + CsA (Phase III) RECHAZO AGUDO A 6 MESES Estudio2 mg5 mgPlaceboAZA 301-US 14,8%10,6%24,2% 302-GL 19,4%11,0%29,6%

A T O S JTB 16 Apr 98 RAPA + CsA (Phase III) SUPERVIVENCIA A 1 AÑO Estudio2 mg5 mgControl Paciente301 95,8% 94,5%96,3% ,5%94,5%93,9% Injerto301 93,7%91,6%91,9% ,9%90,9%86,9%

A T O S Menor incidencia de rechazo agudo sin beneficio significativo en la supervivencia del injerto a corto plazo  MMF  Tacrolimus  Anti-IL2R  Rapamicina  Otros ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S End-points para nuevos inmunosupresores Hechos bien definidos o datos que reflejen la seguridad y eficacia del fármaco. - Comprensible - Reproducible - Verificable con un razonable nº de pacientes - En un periodo corto de tiempo ENSAYOS CLÍNICOS

A T O S Inmunosupresión profiláctica Rechazo agudo Linfo T ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S  5 receptores de trasplantes de cadáver recibieron azatioprina ( ).  1 sobrevivió 365 días, siendo el 1º trasplante de cadáver con éxito. SUPERVIVENCIA DEL PACIENTE Y DEL INJERTO Murray, et al. New Engl J Med 1963; 268:1315. Azatioprina (n=5) ENSAYOS CLÍNICOS: ESTUDIOS INICIALES

A T O S Ciclosporina A (1970s) Mejoría de la supervivencia del injerto ¿corto plazo? European Multicentre Study-1983 Superv. injerto 1º año: 52 a 72% (p<0,001) Canadian Multicentre Study-1986 Superv. injerto 3º año: 58 a 69% (p=0,05) ENSAYOS CLÍNICOS: SUPERVIVENCIA DEL INJERTO

A T O S   Relativamente frecuente  Precoz después del trasplante  Nº de pacientes necesarios razonable  Seguimiento limitado a 6 meses post-trasplante End-point atractivo ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S Disparidad inmunológica Rechazo agudo Rechazo crónico Rechazo crónico Rechazo agudo A B RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO

A T O S - No todos los rechazos agudos causan fracaso del Injerto, y éstos son los más fácilmente tratables. - Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar toxicidad a largo plazo y muertes con injerto funcionante. - La nefropatía crónica del injerto puede no modificarse por la prevención del RA. - Los tratamientos para la prevención del RA pueden provocar daño renal y fracaso del injerto a largo plazo. RAZONES POR LAS QUE LA PREVENCIÓN EFECTIVA DEL RECHAZO AGUDO PUEDE NO MEJORAR LA SUPERVIVENCIA DEL INJERTO

A T O S Grupo controlGrupo tratamientoTamaño (incidencia RA)(incidencia RA)muestra 40%20% %10% %15% 2987 HIPÓTESIS DE ENSAYO CLÍNICO DE PREVENCIÓN DE R.A. Kasiske,1995 ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO Nº de Pacientes necesarios (diferencias = p<0,05)

A T O S - Superv. injerto Fallo injerto muy infrecuente - Rechazo agudoDisminuyendo. No correlación con supervivencia del injerto - Descenso función renalSe necesitan más estudios - Daño histológicoMarcador prometedor ENSAYOS CLÍNICOS: RECHAZO AGUDO

A T O S CLINICAL TRIAL “... What we really need is a comparison of 5 and 10-year patient and graft survivals, whereas pharmaceutical companies, which sponsor most of the studies, focus on the short-term results required for drug registration.” D. Mayer

A T O S Tx 6m5-10 años Endpoint primario: Rechazo agudo Presunción de evidencia para eficacia a largo plazo Licencia inicial End-points secundarios: + Datos de los registros Decisión final sobre eficacia & seguridad Superv. paciente & injerto Calidad de vida Costos ENSAYOS CLÍNICOS A LARGO PLAZO