MUERTE CELULAR Y APOPTOSIS

A TRAVÉS DE QUE MECANISMOS PUEDE INDUCIRSE LA MUERTE CELUAR LA MUERTE CELULAR PUEDE INDUCIRSE POR DOS CAMINOS: EL SUICIDIO: O MUERTE CELULAR PROGRAMADA: LAS SEÑALES DE SUPERVIVENCIA CELULAR AUSENTES. ASESINATO CELULAR: SEÑALES DE EXTERMINACIÓN MATA LAS CÉLULAS, GENERALMENTE INTERVIENE EL SISTEMA INMUNITARIO AMBOS CAMINOS TIENEN UNA VÍA COMÚN

A TRAVÉS DE QUE MECANISMOS PUEDE INDUCIRSE LA MUERTE CELUAR MUERTE CELUAR PROGRAMADA Se lleva a cabo por APOPTOSIS que involucra cambios morfológicos específicos Células “moribundas” disminuyen de tamaño se condensan se fragmentan liberación de cuerpos apoptóticos limitados por membranas El núcleo se condensa y el DNA se fragmenta Estas carácterísticas hicieron pensar en un programa estricto que controlaba la apoptosis.

A TRAVÉS DE QUE MECANISMOS PUEDE INDUCIRSE LA MUERTE CELUAR MUERTE CELUAR PROGRAMADA Genes involucrados en el control codifican proteínas con 3 funciones diferentes: Proteínas asesinas: necesarias para el inicio del proceso. Proteínas destructivas: digieren los componentes celulares. Proteínas devoradoras: para que una célula moribunda sea fagocitada por otra.

A TRAVÉS DE QUE MECANISMOS PUEDE INDUCIRSE LA MUERTE CELUAR MUERTE CELUAR PROGRAMADA Mutaciones en genes asesinos siempre evitan el inicio de la apoptosis, mutaciones que bloquean devoración permiten que sobrevivan células que deben morir.

A TRAVÉS DE QUE MECANISMOS PUEDE INDUCIRSE LA MUERTE CELUAR MUERTE COMO RESPUESTA A DAÑO TISULAR NECROSIS Se agota ATP Liberación de radicales libres de O2 Incremento de calcio citosólico, activa fosfolipasas, proteasas, ATPasas, endonucleasas. Defectos de permeabilidad de membrana. Lesión membrana mitocondrial irreversible Las células se dilatan: crecen Estallan Liberan contenido intracelular: puede dañar células vecinas y suele haber una respuesta inflamatoria

MOLECULAS PROAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS PROAPOPTOTICAS Proteínas efectoras: caspasas: tenemos 15 caspasas diferentes: proteína que tiene una cisteína en su sitio catalítico, cortan selectivamente proteínas en los sitios inmediatos, en dirección C terminal, a los residuos a-aspartato. Se sintetizan como procaspasas y deben cortarse para volverse activas.

MOLECULAS PROAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS PROAPOPTOTICAS Caspasas Caspasas iniciadoras (9): se activan por autoproteolisis inducida por otros tipo de proteínas. Caspasas iniciadoras activadas cortan caspasas efectoras (3) Caspasas efectoras: reconocen y cortan secuencias de aa en diversas proteinas diana. Sus dianas preferidas son proteínas de la lámina nuclear y citoesqueleto.

MOLECULAS PROAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS PROAPOPTOTICAS Apoptosis independiente de caspasas Factor inductor de apoptosis (flavoproteína) y endonucleasa G: causan apoptosis al ser liberadas por mitocondria.

MOLECULAS PROAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS PROAPOPTOTICAS Primer regulador proapoptótico: Bax: secuencia similar a Bcl-2: forma parte de la familia Bcl-2. Familia Bcl-2: proteínas transmembrana de paso único Dentro de esta familia hay moléculas proapoptóticas (9) y antiapoptóticas (6). El destino de cada célula – supervivencia y muerte- refleja el espectro particular de los miembros de esta familia presentes en la célula y las vías de señalización que las regulan

MOLECULAS PROAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS PROAPOPTOTICAS Familia Bcl-2 Algunos preservan o rompen integridad de membrana mitocondrial, controlando la liberación de proteínas mitocondriales, como citocromo c. En células apoptóticas el citocromo c se libera al citosol. Esta liberación puede ser bloqueada por la sobreexpresión de Bcl2. La sobreproducción de Bax favorece la liberación, mediante su oligomerización en la membrana mitocondrial.

MOLECULAS PROAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS PROAPOPTOTICAS Los homodimeros Bax o heterodimeros Bax/Bcl-2 en la membrana mitocondrial, permiten el ingreso de iones al interior de la mitocondria. El ingreso de iones estimula la liberación de citocromo c al citosol. Citocromo c en citosol se une a la proteína Apaf-1 y estimula cascada de caspasas que llevan a la apoptosis.

MOLECULAS ANTIAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS ANTIAPOPTOTICAS Bad no foforilada se une a Bcl2/Bcl-x en membrana mitocondrial y activa ruta apoptótica, ya que inhibe acción antiapoptótica del complejo Bcl Bad fosforilada no se une a Bcl-2/Bcl-x, se halla en el citosol. En el citosol forma un complejo con la proteína de unión a fosfoserina 14-3-3. Vías que fosforilen Bad son antiapoptóticas.

MOLECULAS ANTIAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS ANTIAPOPTOTICAS FACTORE TROFICOS Desencadenan la vía de señalización del IP3 cinasa, activa a una cinasa PKB. La PKB activa, fosforila Bad Factor de necrosis tumoral Liberado por macrófagos. Especialmente en efermedades inflamatorias crónicas. Ligando Fas Proteína de superficie de linfocitos NK, desencadenan muerte de células infectadas por virus, cél. Tumorales e injertos foráneos.

MOLECULAS ANTIAPOPTOTICAS MOLECULAS PROAPOPTOTICAS ¿Que moléculas favorecen la apoptosis y cuáles actúan en contra de la apoptosis? MOLECULAS ANTIAPOPTOTICAS Bcl-2 Bcl-xL Ligando Fas MOLECULAS PROAPOPTOTICAS Caspasas. Factor inductor de apoptosis Endonucleasa G. Bax Bad Bcl-xS Factor de necrosis tumoral

APOPTOSIS NECROSIS Diferencias entre necrosis y apoptosis Constricción celular Citoplasma denso Agrupamiento de organelas Condensación de cromatina (se agrega en la periferie, debajo de membrana nuclear) Fragmentción nuclear. Vesículas citoplasmáticas y cuerpos apoptóticos Fagocitosis de cuerpos apoptóticos o células NECROSIS Aumento de eosinofilia. Aspecto esmerilado. Vacuolizacion citoplasmática. Cariolisis, picnosis o cariorrexix nucleares Al microscopio electrónico: Discontinuidad de membranas Dilatación de mitocondrias. Detritus eosinofílicos amorfos

NECROSIS Por disminución del flujo sanguíneo y por lo tanto del aporte de O2 APOPTOSIS Durante embriogénesis. Involución dependiente de hormonas (menstruación, regresion mama lactante) Delección celular en poblaciones celulares en proliferación (criptas) Muerte celular en tumores Muerte células inmunitarias Muerte celular inducidas por linfocitos T citotóxicos Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras obstruccionde conductos Lesión por agentes virales (hepatitis)