Andrea Márquez de López Mato PSICO NEURO INMUNO ENDOCRINO Andrea Márquez de López Mato ipbi LOGIA

SIMILITUDES SNC Y SI Deben reconocer lo propio de lo ajeno Tienen aprendizaje Tienen memoria Crean tolerancia Deben ser sí mismo, y mantenerse además identico a sí mismo

TH 1 VS. TH 2

INUMUNIDAD CELULAR TH1 Produce interferon-g (IFNg) Produce interleuquina2 (IL-2) Produce factor necrosis tumoral-b (TNFb) Induce inmunidad mediada por células por activación de cel T citotóxicas (CTL) cel Natural killer (NK) macrófagos TH1 IFNg inhibe proliferación cel TH2

INMUNIDAD HUMORAL TH2 – Produce IL-4, IL-5, IL-6 que desencadenan: proliferación cel B diferenciación en celulas plasmáticas secretoras AC Cel. TH2 producen IL-10: inhibe producción de CQ TH1

TH1 - INMUNIDAD CELULAR EXCESIVA Las enfermedades de tipo Th1, así como los pacientes depresivos endógenos mejoran al intentar disminuir la actividad NA central e incrementar la actividad 5HT central. Th2 - INMUNIDAD HUMORAL EXCESIVA Las enfermedades Th2, así como el stress crónico con mala adaptación biológica o distress son caracterizadas por un índice NA/AD bajo, sumado a aumento en la 5HT plasmática libre.

INMUNIDAD CELULAR EXCESIVA TH1 – INMUNIDAD CELULAR EXCESIVA TH2 – INMUNIDAD HUMORAL EXCESIVA Tiroiditis de Hashimoto Oftalmopatía de Graves Síndrome de Sjogren Diabetes Mellitus tipo I Esclerosis Múltiple Enfermedad de Crohn Artritis Reumatoidea Colangiohepatitis Colangitis Esclerosante Abortos a Repetición Anemia Aplásica Tolerancia a Trasplantes Lupus Eritematoso Sistémico Miastenia Gravis Sd Eosinofílico Idiopático Dermatitis Atópica Púrpura Trombocitopénica Anemia Hemolítica Progresión de HIV a SIDA Asma Bronquial Ulcera Gastroduodenal Cáncer Gástrico

INTERLEUKINAS Inmunotransmisores: vehiculizan información en sist. PNIE. Producidas por diferentes tipos celulares, ejercen su acción sobre otras células de la misma o de diferente estirpe. (Pleiotrofismo). Sistemas de regulación autócrina, parácrina y endócrina. Función es la resultante de las acciones sumadas, potenciadas, modificadas o inhibidas de unas sobre las otras (complementariedad plurifuncional). Sal, las, sala, alas o God, dog

INTERLEUKINAS Producidas durante fases tanto de inmunidad inespecífica como específica. Regulación que ejercen es breve y autolimitada. Determinan diferentes efectos sobre una misma célula La acción de una IL está influenciada por otras IL. Mayoría de respuestas a IL requieren síntesis ARNm y prots.

INTERLEUKINAS Funciones Actúan como mediadores de inmunidad natural o inespecífica (IFN, TNF, IL1, IL6). Regulan activación, diferenciación y crecimiento de linfocitos (IL2, IL4). Regulan inmuno-mediación inflamatoria (IFN Gamma, IL10, IL5, IL12, MIF). Estimulan crecimiento y maduración de leucocitos inmaduros (IL3, IL7, IL9, IL11, GM-CSF, M-CSF).

Acciones más importantes CQ Acción Lugar de síntesis Inductor Acciones más importantes IL-1 Proinflamatoria Mononucleares Microbiana o activación cascada inflamatoria (CI) Pirógeno IL-2 Antiinflamatoria Linfocitos Th colaboradores Sustancias microbianas o activación de CI Factores crecimiento cél T proliferación de sub poblaciones linfocitarias. Estimula síntesis interferón, liberación de IL-1, TNF beta IL-3 IL-4 Antiinflamatorio Linfocitos Th, mastocitos y basófilos Linfocitos B (Diferenciación de Linfocitos B) Bloquea síntesis de citoquinas, inhibe síntesis de NOVO IL-6 Proinflamatoria- antiinflamatoria Monocitos, macrófagos, célula endotelial y fibroblastos Il-1 y endotoxinas Pirógeno, síntesis IG. Activación proteínas de fase aguda IL-8 Monocitos, macrófagos, célula endoltelias y fibroblastos IL-1,TNF-alfa y endotoxinas Factor quimiotáctico y activador de neutrófilos

INTERLEUKINA 1 (pirógeno endógeno) Rev Cubana Med Milit,1999

INTERLEUKINA 1 (PIRÓGENO ENDÓGENO) Induce activación de eje CLHHA. Aumenta los corticoesteroides también por acción directa (suprarrenal). Aumenta PRL y disminuye TRH y GH. Secreción en cascada con IL6 Y TNF Da hipersomnia Krueger, 90 Da disminución de la actividad social Bluthé, 91 Da anorexia Bluthé, 89

INTERLEUKINA 6 De fibroblastos, microglia y linfocitos. Induce formación astrocitos Activa diferenciación células B. Disminuye síntesis hepática de proteínas transportadoras: aumento fracción hormona libre. Primera en responder al stress. Activadora del eje CLHHA. Cosegregada con IL-1 y TNF. Heinrich P C, Web of Science, 2008

INTERLEUKINA 2 Factor de crecimiento linfocitos T Activa proliferación linfocitos B Estimula síntesis interferón Induce liberación IL1 y TNF Imprescindible para establecimiento de memoria inmunitaria celular Imprescindible para reconocimiento de autoAG y AG foráneos. Rev Cubana Med Milit, 1999

INTERFERON GAMMA Expulsado por células Th1 Envía leucocitos a punto de infección, dando inflamación. Estimula macrófagos para eliminar bacterias fagocitadas. Impide la replicación en células infectadas aún no destruidas por acción vírica. Activa linfocitos NK (natural Killer), para reconocer células infectadas por virus y eliminarlas. Gene Mayer G, Virus-host Iinteractions 

INTERLEUKINA 10 Producida por múltiples tipos celulares. Función inmunosupresora Realizada por medio de inhibición de macrófagos, lo cual indirectamente inhibe CD4+ helper.

TGF-β: Transforming growth factor beta Regula CD 25 + cel T reguladoras Bloquea activación linfocitos y fagocitos monocitarios

TNF: Factor de Necrosis Tumoral Estimula eje H-H-A por liberación CRH Suprime apetito (caquexina) Estimula respuesta aguda de inflamación, activando síntesis proteína C reactiva Aumenta insulinorresistencia Activación endotelio vascular, con liberación de ON (vasodilatación, aumento permeabilidad vascular, y reclutamiento cél inflamatorias, IG y C3-C4 y activación linf. T y B. Aumenta adhesión plaq. y oclusión vascular

INTERLEUQUINA 12 En monocitos y linfocitos B Estimula proliferación de T y NK Induce citotoxicidad en células tumorales Incrementa síntesis de IFN gamma (por estimulación T y NK) Inhibe síntesis de Ig-E  

INTERLEUQUINA 13 Es antinflamatoria Se relaciona con la IL-4 Producida por activación de Th2 Inhibe a la IL-6 Estimula la producción de anticuerpos

INTERLEUQUINA 16 Secretada en linfocitos CD8 Proinflamatoria. Denominada factor quimiotáctico de linfocitos, especialmente los CD4

INTERFERONES CQ reguladoras del crecimiento Desde fagocitos y fibroblastos. IRF 1 o Interferon Regulatory Factor (activado por prola) permite su transcripción Colaboran en la lisis que producen las NK Aumentan expresión HLA I y disminuyen HLA II Función antivírica, cuando la produce una célula infectada para salvar a otra en forma parácrina. Función antiproliferativa, por lo cual se utilizan en terapéutica  

INTERFERONES INTERFERÓN Alfa INTERFERÓN Beta EL INTERFERÓN Gamma producido en monocitos, fagocitos, y linf. B. Regula producción de AC INTERFERÓN Beta producido en fibroblastos. Inmunoestimulante, pero su forma recombinante actúa como inmunosupresora (tto de la esclerosis en placa). EL INTERFERÓN Gamma producido por linfocitos CD4, CD8 y NK. Acción activadora de macrófagos y reguladora de producción de células citotóxicas

CLUSTERS DE DIFERENCIACION Cúmulos de anticuerpos monoclonales en membrana linfocitaria, que determinan subpoblaciones. CD CELULA V . N . CD 2 LINFO T 78 - 88 % CD 3 LINFO T 68 - 82 % CD 4 LINFO T HELPERS (HLA - II) 35 - 55 % CD 8 LINFO T CITOTOX. (HLA - I) 20 - 36 % CD 19 LINFO B TOTAL 7 - 13 % CD 16/ NATURAL KILLERS (NK) CD 56 NATURAL KILLERS (NK) 5 - 15 %

CONDICIONES NO INFECCIOSAS CON ACTIVACION CRONICA DEL SI Enf. autoinmunes Alergia Trauma Stroke Alzheimer Cáncer Depresión

DEPRESION E INMUNIDAD

SINTOMAS DEPRESIVOS POR CITOQUINAS (TTO de CANCER o HEPATITIS C) tristeza disforia anhedonia desesperanza fatiga anorexia y perdida de peso hipersomnia retardo psicomotor disminución de concentración Raz Yirmiya, West J Med, 2000

INMUNIDAD Y DEPRESION Cambios conductuales por infecciónes son por IL -1,TNF y otras que actúan en cerebro por vías que inervan sitio de inflamación. Citoquinas producen fiebre y depresión pos infección viral Depresión es mediada por acción del vago sobre SL Fiebre es mediada por mecanismos humorales (IL-1, IL-6) sobre área preóptica con inducción de PG Con vagotomía la rata hace fiebre pero no se deprime Konsman, Eur J Neurosci, 2000 Dantzer R, 2001

DEPRESION E INMUNIDAD Depresión tiene > subpob. T, MHC II, Monocitos Melancolía tiene > subpob T y B Maes Psychol. Med, 1992 Depresión tiene > prot. de fase aguda y > receptor a IL1 Maes, J. Affect. Dis, 1995 Depresión tiene < actividad de dipeptidyl peptidasa IV Maes, Acta Psych. Scand, 1996 Melancolía tiene > IL1, IL6, sIL6, sIL2, TfR que no se modifica con tricíclicos o SSRI Maes J. Affect. Dis, 1995 no

DEPRESION E INMUNIDAD - niveles disminuidos de MIP-1beta > IL 1 beta correlaciona con parámetros de hiperact. HHA Meltzer Am. J. Psych, 1993 < NK (CD 56) en depresivos Schleifer Am. J. Psych, 1993 Citoquinas quimiotácticas - niveles elevados de MIP-1alfa, MCP-1e IL8 Maes et al,1995 Suarez EC, Krishnan RR, 2003 - niveles disminuidos de MIP-1beta Lehto, Niskanem et al, PNIE 2010

DEPRESION E INMUNIDAD Mujeres premenopausicas sintomáticas y en remisión en plasma y parches de sudor Aumento Il1-IL6-IL8 TNF, NPY, SP y GRCP Disminución VIP Cortisol, CLU, NE y DA igual en ambos Mayor alteración cuanto mayor severidad Predisposición a osteoporosis, diabetes, CV Deak AH, Neto FL, J Psychiatr Res, 2007 Solo IL1 aumentada de 23 CQ testeadas en depre anciano Kang SL, Ji Hyung C, Kyung Hye L, 2005 

Ravindran AV, Griffiths J, Merali Z, et al.Psychosom Med. 1998 DEPRESION E INMUNIDAD CD3, CD4, CD8, CD19, CD16, CD56 en depresivos y distímicos con síntomas típicos o atípicos y controles. Única diferencia es alteración NK en depresión hombres Se normalizaba con tratamiento ATD. si Menos de 1 mes en depresión endógena y 6 en distimia Disbalance Th1/Th2 mayor en hombres que mujeres (posmenopausicas TB) Tratamiento con ATD lo normaliza por acción sobre TGF-beta1 si Myint AM, Leonard BE, J Affec. Disorders, 2005 Ravindran AV, Griffiths J, Merali Z, et al.Psychosom Med. 1998

DEPRESION E INMUNIDAD IL6, IL 10, IL1Ra mayores en depresivos Tto exitoso con ATD por 6 semanas no las normalizó. no Kuvera, Pol J Pharmacol, 2000 IL1 beta aumentada en distimia no normaliza con 12 semanas de tto. con sertralina. Marcador de rasgo o necesidad de tto. más largo? no Anisman, Ravindran, Biol Psych, 1999 Desipramina en tto. prolongado (3 meses) en ratas aumenta IL 10, disminuye IL1, INF, y normaliza NK. si Kubera, Maes, J affect Disord, 2001

DEPRESION E INMUNIDAD IL6 significativamente menor postratamiento si Imipramina, venlafaxina, 5 hidroxitriptofano y fluoxetina aumentan IL-10 disminuyendo radio INF/IL-10 (in vitro con suero estimulado) Los ATD son inmunoreguladores negativos. si Kubera, Maes, J Clin Psychophar, 2001 IL6 significativamente menor postratamiento si Basterzi A, Aydemir C, et al, 2005 TNF aumentado que normaliza a 6 meses de SSRI si Tuglu C, Kara SH, Caliyurt O, 2003

Maes M, Bosmans E, et al. Cytoquine, 1997 DEPRESION E INMUNIDAD La TRD (Depresión Refractaria al Tratamiento) tiene mayor aumento aún sobre las IL-1 e IL-6. La TRD muestra además un aumento de los CD16, CD18, CD2, CD19. En la TRD el tratamiento con antidepresivos no modifica los parámetros citoquínicos. no Maes M, Bosmans E, et al. Cytoquine, 1997 Celecoxib añadido a reboxetina mejora respuesta ATD a 6 semanas si Muller N, Scharz M, 2006

Maes M, Scharpe S, Meltzer HY, et al. Psychiatry Res, 1993 DEPRESION E INMUNIDAD IL-6 más alta en melancólicos que en NO melancólicos Correlación positiva entre IL-6 y valores de cortisol post estimulo con DXM. Aumento del CRH es responsable de activación L-H-H-A y de aumento de IL-1 e IL-6. Aumento IL-1beta, IL-6 y IFNgama, proteínas de fase aguda e hiperactividad HHHA Maes M, Scharpe S, Meltzer HY, et al. Psychiatry Res, 1993 Connor T, Leonard B, 2008

DEPRESION E INMUNIDAD IL-1beta, IFN-alpha, IFN-gamma y TNF-alpha afectan 5 HT directa e indirectamente estimulando la indoleamina 2,3-dioxygenasa que lleva a depleción triptofano IL-1, IL-2 y TNF-alpha influencia act. NA IL-1, IL-6 y TNF-alpha son potentes estimuladores eje HHA. Disminución de triptofano plasmático está en inversa correlación al aumento de IL-6 e IL-8 y podría ser secundaria a respuesta inflamatoria. Maes, Int J Neuropsychop, 2002 Song C; Lin A; Bonaccorso S; et al: J Affect Disord, 1998

DEPRESION E INMUNIDAD IL1 alfa inhibe transcripción y translocación de genes para producción receptores glucocorticoides hormono-dependientes (involucrados en el shut off) Aumento IL-1 puede influir en resistencia glucocorticoidea de depresión. Miller, Pariante, Adv Exp Med Biol, 1999

Muller N, Ackenheil M. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 1998 DEPRESION E INMUNIDAD Relaciona: Actividad psicomotora y sueño con IL-1 Deterioro cognitivo y dificultades de memoria con IL-2 Esquizofrenia con IL-2 Depresión con IL-6 Concluye que no hay una citoquina para cada enfermedad sino que es siempre un conjunto de efectos citoquinicos. Cada citoquina es una palabra en una frase de citoquinas. Muller N, Ackenheil M. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry, 1998

FACTORES INMUNOLOGICOS EN DEPRESION Lopez-Mato A, Diez R, Boullosa O, Fornari C, Marquez C, Gomez R, Vieitez A, Illa G OBJETIVO Determinar probables alteraciones inmunológicas en pacientes con desórdenes afectivos endógenos. Determinar si el tratamiento antidepresivo (tricíclicos o SSRI) modifican los parámetros basales. MATERIAL Y METODOS 30 pacientes con desórdenes afectivos (depresión endógena o distimia) libres de medicación o tratados con inhibidores de la recaptación de distintas neuroaminas. Dosaje plasmático de CD3, CD4, CD8, CD2, CD19, CD16/56 por citometría de flujo; IL1beta, IL2 e IL6 por Elisa. RESULTADOS IL6 O.L.<3.12 N.E.101.2 H.G.<3.12 G.N.46.71 G.D.13.20 B.N.18.17 C.R.<3.12 R.H.89.97 C.E.<3.12 V.C.100.3 F.A.125.8 B.S.22.52 M.H.17.59 O.R.33.05 T.T.14.95

IMPULSOS e INMUNIDAD

IMPULSOS e INMUNIDAD Trastorno de ansiedad con cociente elevado CD4+ (T helper) frente a CD8+ (T supresores-citotóxicos) comparados a sanos y a depresión menor No mejoran con 8 semanas de psicoterapia Atanackovic D ,Kröger C; Serke S, 2004 Psicoterapia grupal para manejo del stress mejora inmunidad en cancer de mama (200) 45% menor tasa de recaida y aumento en 6 meses sobrevida que controles) Andersen B, St Louis Un. Cancer Clinical Res. 2010 Aromoterapia normaliza radio CD4/CD8 e IL-1 en ansiosos neuróticos. Nevidomova, MH. Research Inst, Russia 2001

Holden RJ, Pakula IS. Med Hypotheses, 1996 DESCONTROL E INMUNIDAD Citoquinas son fundamentales para regular metabolismo. Aumento de TNF y sub-sensibilización IL-2 e IL-4 son características de la anorexia, la bulimia y la caquexia cancerosa. Alteraciones de CRH, CCK, VIP, NP-Y, NP-YY pueden ser gatilladas por TNF. Alteración citoquínica es causa y no consecuencia en trastornos de la alimentación. Holden RJ, Pakula IS. Med Hypotheses, 1996

ANSIEDAD E INMUNIDAD PANDAS

ANSIEDAD E INMUNIDAD Song C. Leonard B, 2000

STRESS E INMUNIDAD Song C. Leonard B, 2000

DEPRESION E INMUNIDAD Song C. Leonard B, 2000

DEPRESION ENDOGENA E IL Se evidencian: aumento plasmático de IL - 1 Beta IL - 6 TNF disminución plasmática NK Que suelen normalizan con algunos ATD

… en nombre de mi Sistema Inmune. MUCHAS GRACIAS … en nombre de mi Sistema Inmune. El yo está en los linfocitos??