DEPRESION REFRACTARIA ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO INSTITUTO DE PSIQUIATRIA BIOLOGICA INTEGRAL Azcuénaga 1077 3º B/C - Buenos Aires - ARGENTINA (5411) 4821 4363 (5411) 4823 9347 www.ipbi.com.ar

¿CÓMO DEFINIRÍA LA DEPRESIÓN REFRACTARIA AL TRATAMIENTO (DRT)? Fracaso al responder a 1 monoterapia con antidepresivo en dosis suficiente Fracaso al responder a 2 pruebas de diferentes monoterapias con antidepresivos Fracaso al responder a 4 pruebas de diferentes terapias con antidepresivos, incluyendo la potenciación (aumento), combinación, y TEC

DEPRESION REFRACTARIA DIAGNOSTICO DURACION DROGA DOSIS DISPOSICION DESORDEN DE PERSONALIDAD Lopez Mato, 02 DINERO Illa,02

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DUALIDAD DIAGNOSTICA SUBTIPOS CLINICOS

ORGANICA vs REACTIVA (DSM I 1952) NEUROTICA vs PSICOTICA (DSM II 1968) MAYOR vs MENOR (RDC 1978) UNICO vs MULTIPLE (DSM III 1970) EXOGENA vs ENDOGENA (1970 endoreact.) UNIPOLAR vs BIPOLAR (DSM III) (IIAC) ANSIOSA vs INHIBIDA (APA 1980)

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riesgo de recurrencias T. DEPRESIVOS: METAS DEL TRATAMIENTO Tratamiento Reducir/quitar Signos y Síntomas Reducir las recaidas/ riesgo de recurrencias Restaurar Roles/ Funciones Adapted from WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders

OBJETIVOS DE TRATAMIENTO EN EL TRASTORNO DE DEPRESIÓN MAYOR REMISIÓN RESPUESTA Disminución 50% a partir de la línea basal en las escalas HAM-D o MADRS Puntuación CGI de 1 o 2 Puntuación HAM-D 7 Paciente virtualmente asintomático funcionamiento psicosocial/ ocupacional restaurado Frank et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-85 Rush et al. Psychiatric Ann 1995; 25: 704-709.

Persistencia de depresión subclínica SINTOMAS RESIDUALES HAM-D score entre 7 – 10 Persistencia de depresión subclínica Significativa deterioro de relaciones interpersonales Predictor de recaida 76% relapse Paykel et al 1995

DEPRESIÓN UNIPOLAR porque no basta con la respuesta? Alto porcentaje de prevalencia (17%por vida) (1) Episodios de duración prolongada (30% tiene episodios durante más de 2 años ) (2) Alto porcentaje de recurrencia (> 50%) (2) Morbilidad comparable a la de la angina y la arteriopatía coronaria (3) Alta mortalidad por suicidio de pacientes con depresión hospitalizados (15%) (2) Enfermedad no reconocida y tratada erróneamente (< 10% reciben tratamiento correcto) (4) 1 Kessler RC et al. 1994 3 Wells et al. 1989 2 Keller MB, Hanks DL. 1995 4 Keller et al., 1998)

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OBJETIVOS DE TRATAMIENTO EN EL TRASTORNO DE DEPRESIÓN MAYOR RESPUESTA REMISIÓN Disminución 50% a partir de la línea basal en las escalas HAM-D o MADRS Puntuación CGI de 1 o 2 Puntuación HAM-D 7 Paciente virtualmente asintomático funcionamiento psicosocial/ ocupacional restaurado Frank et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 851-85 Rush et al. Psychiatric Ann 1995; 25: 704-709.

DEPRESIÓN: METAS DEL TRATAMIENTO Recuperación completa Full Recovery Remisión Recurrencia Recurrence No Depresión No Depresión Recaida Relapse X Recaída X Síntomas Respuesta Response Severidad Symptoms Severity Síndrome Syndrome Progresión to disorder Progression De la enfermedad Acute Agudo Continuación Continuation Mantenimiento Maintenance Fases del Tx. Tiempo Time Con permiso de Kupfer, 1991 WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders WPA/PTD Educational Program on Depressive Disorders

FACTORES de RIESGO para RECURRENCIA ¿QUIÉN NECESITA TTO de MANTENIMIENTO? Historia de episodios frecuentes y/o múltiples Depresión doble (depresión mayor + distimia) Comienzo después de los 60 años de edad Larga duración de episodios individuales Historia familiar de trastornos afectivos Pobre control sintomatico en terapia de continuación Trastorno de ansiedad comórbida Abuso de sustancias Deterioro psicosocial moderado-severo durante la eutimia Keller. J Clin Psychiatry 1999; 60 (Suppl 17): 41-45. Solomon et al. Manuscript in preparation 2002.

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RIESGO de RECURRENCIA Despues del 1° episodio depresivo hay 50 % de posibilidad de tener otro episodio Despues del 2° episodio depresivo hay 80 -90% de posibilidad de tener nuevos episodios 20% de todos los pacientes se convierten en depresivos cronicos

EL POR QUE DEL TRATAMIENTO A LARGO PLAZO La respuesta aguda a un ATD implica mecanismos sinápticos y postsinápticos. La respuesta a largo plazo implica mecanismos genómicos. La estabilización solo se logra cuando estos mecanismos sintetizaron nuevos factores modulares que restituyen la falla homeostática gatillada por la depresión Lopez Mato,02

Glucocorticoides. Efectos SNC (acciones directa e indirectas) : Mantenimiento metabolismo de glucosa Regulación de flujo sanguíneo Regulación equilibrio hidroelectrolítico Regulación factores de crecimiento neuronales Regulación de podas sinápticas Acciones sobre la conducta (apatía, depresión) Acciones sobre el EEG (reducción en los umbrales sensoriales). ipbi, 00

CRH: Efectos Fisiológicos Anorexígeno. Levine; 83 Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico. Disminución de sexualidad Sirinath; 83 Aumento de la agresión. Alteración de la actividad locomotora. Britton; 86 Disminución del tiempo de sueño. Ehlers; 83) Aumento utilización de catecolaminas. Dunn; 87 Ansiogénico. Butler; 90 Inmunosupresión; aumento de IL-1, IL-6 y FNT. ANTAGONISTAS: Corticostatinas

Eje CLHHPA en Depresión DST no supresor Carroll y Nemeroff CRH/ACTH con respuesta plana Gold; 84 AUMENTO DE CRH EN LCR Nemeroff; 84 Aumento en tamaño de hipófisis Krishnan, 91 Aumento del tamaño suprarrenal Amsterdam,87 Alteración ritmo circadiano Lopez Mato, Boullosa, 00 Disminución de receptores de CRH en corteza frontal de suicidas Nemeroff; 88 Desensibilizacion de receptores a GCS cerebrales

CRH LCR en varios Trastornos Psiquiátricos 160 120 CSF CRH (pg/ml) 80 40 Control Manía Alzheimer Depresión Esquizofrenia Alzheimer y Depresión

HORMONAS ESTEROIDEAS Niveles y tipos de respuesta Niveles muy bajos (sin activación de receptores) sin afrontamiento, ni regulacion circadiana. ADDISON, DEPRESION ATIPICA, PTSD, SFC Niveles normales (activación tipo I) permiten el ritmo diario y la respuesta de afrontamiento. Niveles altos (activación tipo II): respuesta de stress, con posterior adaptación Niveles muy altos (activación de tipo II): respuestas rígidas, no plásticas y desadaptativas CUSHING, DEPRESION ENDÓGENA STRESS CRONICO O DISTRESS. Lopez Mato, 00

Depresión y Stress crónico Hiperactividad CLHHA Receptores hipocampales desensibilizados - tipo I (cotidiano o de afrontamiento) - tipo II (de alerta o confrontamiento) no dan shut-off normal ante el exceso de cortisol Lopez Mato, 00 Receptores tipo I y II en toda la corteza, tallo y cerebelo Mc Ewen. 04

Stress versus Depresión (Lopez Mato, 99) STRESS  STRESS AGUDO CRONICO    PTSD DEPRESION

LA ENERGIA DE LOS OPUESTOS NORADRENALINA - SEROTONINA CORTISOL - DHEA ADH - OCITOCINA CRH - FNA CRH - OCITOCINA

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REPETICION DE EPISODIOS ESTRES DEPRESION  5HT  NA  Cortisol  Glutamato trkB BDNF P NMDA Antidepresivos Litio Ca2+ GR  Capacidad Energética ROS trkB BDNF P Akt GSK-3 BAD Bcl-x ROS Ca2+ Ras GTP Raf Bcl-2 Citocromo C MEK Bcl-2 CREB ERK Litio FALLA DE LA SEÑAL NEUROPLASTICA RSK-2 Litio VPA FACTORES GENÉTICOS Y DE DESARROLLO REPETICION DE EPISODIOS DEPRESIVOS PROGRESIÓN DE LAS ENFERMEDADES INSUFICIENCIA CEREBRO VASCULAR

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REMISION en DEPRESION ENDOGENA tratada con PAROXETINA & CLORIMIPRAMINA Clomipramine (n=46) 150 mg/d Paroxetine (n=56) 30 mg/d 60 * 50 40 % remission HAM-D17 <8 30 20 10 2 4 6 semanas DUAG 1990 * p<0.01

REMISION con SSRI (fluoxetine, others) & SNRI (venlafaxine) Meta-analisis - 2045 pacientes HAM-D 26.0 o mas de inicio % remision (HAM-D<8) en 6 semanas SSRI 27.5 + 3.0% Venlafaxina 38.0 + 3.0%* dosis hasta 150- 200 mg/d *p <0.05 Thase et al., 2001

REMISION con SSRI (fluoxetina, fluvoxamina) & SNRI (milnacipran) Meta-analisis - 306 pacientes HAM-D 26.8 o mas de inicio % remision (HAM-D<8) en 6 semanas SSRI 27.6 + 3.5% Milnacipran (100 mg/d) 38.7 + 3.9%* *p <0.05 Lopez-Ibor et al., 1996

REMISION con TCA & SNRI (MILNACIPRAN) Meta-analisis 650 pacientes HAM-D 25.7 o mas de inicio % remision (HAM-D<8) en 6 semanas Imipramine 150 mg/d 41.2 + 2.6% Milnacipran 100 mg/d 38.7 + 2.6% Kasper et al., 1996

MEJORANDO REMISION Elegir ATD correcto Usar dosis completa terapeutica Sea paciente el indice de remision aumenta con el tiempo Sea audaz use dosis altas de ATD duales TCA hasta 200 or 300 mg/d (!!!) Venlafaxine hasta 225 mg/d (!!!) Milnacipran hasta 150 – 200 mg/d Sea creativo Use tecnicas de aumentacion o combinacion

REMISION AUMENTA CON TIEMPO SNRI SSRI 50 40 30 % patcientes en remision 20 10 2 4 6 8 semanas Thase et al., 2001

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PREVENCION DE RECURRENCIA CON MILNACIPRAN - 500 pacients con depresion recurrente (al menos dos episodios en tres anos) - 74.8% ambulatorios, 25.2% internados - Edad media: 46.6 years - Tiempo desde primer episodio: 9.7 anos - Promedio de episodios anteriores : 3.4 Rouillon et al 2000

Recuperacion sostenida PREVENCION DE RECURRENCIA CON MILNACIPRAN Milnacipran 100 mg/d 6 wks 24 wks 76 wks 70 65% 60 50 45% 43% % 40 37% 30 20 10 Respondedores Remision Recuperacion Recuperacion sostenida Rouillon et al 2000

PREVENCION DE RECURRENCIA CON MILNACIPRAN RESULTADOS : Fase 3 (1 año de doble ciego) 214 pacientes randomizados a milnacipran o placebo por un año de tratamiento de mantenimiento 26.6% recurrencias con placebo 15.3% con milnacipran (p<0.05) Rouillon et al 2000

Respondedores parciales o relapsados Remision sostenida a 24 semanas PREVENCION DE RECURRENCIA CON MILNACIPRAN 500 pacientes incluidos de base 22% Respondedores parciales o relapsados a 24 sem 35% No respondedores at 6 semanas 43% Remision sostenida a 24 semanas Rouillon et al 2000

DEPRESION REFRACTARIA DIAGNOSTICO DURACION DROGA cambio o no? DOSIS DISPOSICION DESORDEN DE PERSONALIDAD Lopez Mato, 02 DINERO Illa,02

ALGORITMO para la DECISIÓN TERAPÉUTICA Monoterapia con antidepresivos (1 prueba) Terapia exitosa inicia continuación + terapia de mantención Parcial / no respuesta Continua incremento de dosis Paciente revalorado dosis cumplimiento diagnóstico comorbilidades Parcial / no respuesta Cambio de antidepresivos de diferente clase Parcial / no respuesta Potenciación* / combinación† con un segundo agente * p.e. Litio, Hormona tiroidea, olanzapina, ácido valpróico, risperidona † p.e. Desipramina y fluoxetina, venlafaxina y bupropion Parcial / no respuesta Tratar con TEC

PRIMERA PRUEBA DE MONOTERAPIA CON ANTIDEPRESIVOS Aproximadamente 29%-46% de los pacientes fracasaron en lograr una adecuada respuesta a la terapia 12%-15% exhibe respuesta parcial 19%-34% no respondedores Carga social y económica significativa incrementa los costos de cuidado de la salud pérdida de productividad pérdida de funcionamiento social sufrimiento personal continuo Fava & Davidson. Psychiatr Clin North Am 1996; 19: 179-200.

FACTORES A CONSIDERAR EN PACIENTES QUE FRACASAN a LA PRIMERA PRUEBA DE ANTIDEPRESIVOS Diagnóstico correcto Condiciones psiquiátricas comórbidas Condiciones médicas comórbidas Terapia con medicamentos apropiados Paciente refractario al tratamiento Dosis adecuada Severidad de la enfermedad Duración adecuada Cumplimiento Kornstein & Schneider. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl 16): 18-25.

ALGORITMO para la DECISIÓN TERAPÉUTICA Monoterapia con antidepresivos (1 prueba) Terapia exitosa inicia continuación + terapia de mantención Parcial / no respuesta Continua incremento de dosis Paciente revalorado dosis cumplimiento diagnóstico comorbilidades Parcial / no respuesta Cambio de antidepresivos de diferente clase Parcial / no respuesta Potenciación* / combinación† con un segundo agente * p.e. Litio, Hormona tiroidea, olanzapina, ácido valpróico, risperidona † p.e. Desipramina y fluoxetina, venlafaxina y bupropion Parcial / no respuesta Tratar con TEC

ELEVACIÓN DE LA DOSIS Elección más usada cuando se presenta con respondedor parcial a los antidepresivos Los estudios mostraron resultados mezclados del incremento de la dosis de ISRS1,2 Algunos de los ISRSs muestran curvas planas de respuesta a la dosis sertralina3 fluoxetina4 paroxetina5 1) Fava et al. J Affect Disord 1992; 25: 229-234. 2) Franchini et al. J Clin Psychiatry 1998; 59: 229-232. 3) Fabre et al. Biol Psychiatry 1995; 38: 592-602. 4) Reynaert et al. Psychopharmacol 1995; 118: 183-187. 5) Benkert et al. Acta Psychiatr Scand 1997; 95: 288-296.

ELEVACIÓN DE LA DOSIS venlafaxina * * * * Cambio medio desde la línea basal Venlafaxina *p<0.01 vs placebo Kelsey. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 21S-28S.

ALGORITMO para la DECISIÓN TERAPÉUTICA Monoterapia con antidepresivos (1 prueba) Terapia exitosa inicia continuación + terapia de mantención Parcial / no respuesta Continua incremento de dosis Paciente revalorado dosis cumplimiento diagnóstico comorbilidades Parcial / no respuesta Cambio de antidepresivos de diferente clase Parcial / no respuesta Potenciación* / combinación† con un segundo agente * p.e. Litio, Hormona tiroidea, olanzapina, ácido valpróico, risperidona † p.e. Desipramina y fluoxetina, venlafaxina y bupropion Parcial / no respuesta Tratar con TEC

TERAPIA DE AUMENTO Agente no-antidepresivo para potenciar el efecto del antidepresivo El aumento de agentes incluye litio hormona tiroidea (T3) pindolol buspirona olanzapina risperidona ácido valpróico carbamazepina Fava. J Clin Psychiatry 2001; 62 (Suppl 18): 4-11.

Índice de respuesta (%) ESTUDIOS DE AUMENTO Agente aumentador Litio T3 Buspirona Pindolol Índice de respuesta (%) Antidepresivo Ami, imi, dot1 Cit2 Des, imi3 Flu, par, cit4 Clo4 Cit, par5 Flu6 Fármaco activo 44 60 53 59 63 51 75 Placebo 22 14 19 – 47 59 Valor P <0.01 <0.05 0.038 0.018 – NS 0.04 1) Stein & Bernadt. Br J Psychiatry 1993; 162: 634-640. 2) Baumann et al. J Clin Psychopharmacol 1996; 16: 307-314. 3) Joffe et al. Arch Gen Psychiatry 1993; 50: 387-393. 4) Dimitriou & Dimitriou. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 465-469. 5) Landén et al. J Clin Psychiatry 1998; 59: 664-668. 6) Pérez et al. Lancet 1997; 349: 1594-1597. Ami, amitriptilina imi, impramina dot, dotiepina cit, citalopram des, desipramina flu, fluoxetina par, paroxetina clo, clomipramina

AUMENTO DE FLUOXETINA CON OLANZAPINA EN NO RESPONDEDORES A LOS ISRS Fluoxetina (n=10) Fluoxetina + olanzapina (n=10) Olanzapina (n=8) -5 Media de cambio MADRS -10 *† -15 *† *† *† *† *† * *† -20 1 2 3 4 5 6 7 8 Tiempo (semanas) Dosis media: fluoxetina, 52 mg/día; olanzapina, 12.5 mg/día (monoterapia); 13.5 mg/día (combinación) *p<0.05 vs fluoxetina; †p<0.05 vs olanzapina Shelton et al. Am J Psychiatry 2001; 158: 131-134.

TERAPIA DE AUMENTO Adición de agentes no-antidepresivos para potenciar / mejorar el efecto del antidepresivo Ventajas Desventajas Evitar los síntomas de abstinencia Rápido comienzo de acción Continúa con los antidepresivos produciendo la respuesta inicial Costos incrementados Medicación adicional (cumplimiento pobre) Interacciones de medicamento con medicamento

ALGORITMO para la DECISIÓN TERAPÉUTICA Monoterapia con antidepresivos (1 prueba) Terapia exitosa inicia continuación + terapia de mantención Parcial / no respuesta Continua incremento de dosis Paciente revalorado dosis cumplimiento diagnóstico comorbilidades Parcial / no respuesta Cambio de antidepresivos de diferente clase Parcial / no respuesta Potenciación* / combinación† con un segundo agente * p.e. Litio, Hormona tiroidea, olanzapina, ácido valpróico, risperidona † p.e. Desipramina y fluoxetina, venlafaxina y bupropion Parcial / no respuesta Tratar con TEC

TERAPIA DE COMBINACIÓN Combinación de dos antidepresivos con eficacia bien establecida Dos agentes bien establecidos de diferentes clases Evocar un acercamiento a la acción dual ATCs + ISRSs

DESIPRAMINA SOLA Y EN COMBINACIÓN CON FLUOXETINA 90 Desipramina (50-500 mg/día) (n=52) Desipramina (40-225 mg/día) + fluoxetina (20 mg) (n=14) § 80 70 ‡ † 60 Cambio en la puntuación HAM-D (%) 50 * 40 30 20 10 1 2 3 4 *p=0.007 vs desipramina †p=0.001 vs desipramina ‡p=0.004 vs desipramina §p=0.0001 vs desipramina Tiempo (semanas) Nelson et al. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 303-307.

VENLAFAXINA + BUPROPION 90 Venlafaxina (225-450 mg/día) 80 Venlafaxina + bupropion (300 mg/día) * 70 60 Puntuación media 50 40 30 20 * 10 GAF BDI BDI: Inventario de Depresión Beck, puntuación más baja = resultado de mejoría GAF: Medición Global de Función, puntuación más alta = resultado de mejoría *p<0.002 vs línea basal Fatemi et al. Ann Pharmacother 1999; 33: 701-703.

TERAPIA DE COMBINACIÓN Combinando dos agentes antidepresivos con eficacia bien establecida Ventajas Desventajas Evita los síntomas de abstinencia Rápido comienzo de acción Continúa la respuesta producida por el medicamento Costos incrementados Medicación adicional (cumplimiento pobre) Interacciones de medicamento con medicamento

ALGORITMO para la DECISIÓN TERAPÉUTICA Monoterapia con antidepresivos (1 prueba) Terapia exitosa inicia continuación + terapia de mantención Parcial / no respuesta Continua incremento de dosis Paciente revalorado dosis cumplimiento diagnóstico comorbilidades Parcial / no respuesta Cambio de antidepresivos de diferente clase Parcial / no respuesta Potenciación* / combinación† con un segundo agente * p.e. Litio, Hormona tiroidea, olanzapina, ácido valpróico, risperidona † p.e. Desipramina y fluoxetina, venlafaxina y bupropion Parcial / no respuesta Tratar con TEC

CAMBIO DE MEDICAMENTOS Cambiar a diferentes antidepresivos con distintos perfiles farmacológicos ATCs a ISRSs ISRSs a IRSNs Cambiar a antidepresivos dentro de la misma clase ISRSs a ISRSs

FLUOXETINA SIGUIENDO LA NO RESPUESTA A LA SERTRALINA * * Media HAM-D28 total * * * Tiempo (semanas) Pacientes (n=91) con intolerancia o no respuesta a la sertralina (dosis media 98.1 mg/día) comenzaron un estudio abierto de 6-semanas con fluoxetina (60 mg/día max) *p<0.05 vs línea basal Thase et al. J Clin Psychiatry 1997; 58: 16-21.

REMISION con TCA, SSRI y SNRI * p< 0.05 * * remision extra 50 40 30 6 em.s 30 20 10 IMI MIL SSRI MIL SSRI VEN Kasper et al., 1996; Lopez-Ibor et al., 1996; Thase et al., 2001

CAMBIANDO ANTIDEPRESIVOS Ventajas Desventajas Cumplimiento mejorado Menos efectos adversos Respuesta mejorada Efectivo en costos Síntomas de abstinencia Resistencia del paciente al nuevo medicamento Tiempo para respuesta

ESTRATEGIAS PARA EL ‘SIGUIENTE PASO’: TRATANDO A NO RESPONDEDORES A ATC que se hace mas de lo anterior? Las encuestas no indican una estrategia definida claramente para tratar pacientes no respondedores a los ATC 80 Estudio Shergill (n=175) Estudio Nierenberg (n=118) 60 Preferencia (%) 40 20 Dosis elevada Aumento Continuada Cambio a ISRS TEC Shergill & Katona. J Affect Disord 1997; 43: 19-25. Nierenberg. J Clin Psychiatry 1991; 52: 383-385.

ALGORITMO para la DECISIÓN TERAPÉUTICA Monoterapia con antidepresivos (1 prueba) Terapia exitosa inicia continuación + terapia de mantención Parcial / no respuesta Continua incremento de dosis Paciente revalorado dosis cumplimiento diagnóstico comorbilidades Parcial / no respuesta Cambio de antidepresivos de diferente clase Parcial / no respuesta Potenciación* / combinación† con un segundo agente * p.e. Litio, Hormona tiroidea, olanzapina, ácido valpróico, risperidona † p.e. Desipramina y fluoxetina, venlafaxina y bupropion Parcial / no respuesta Tratar con TEC

ESTRATEGIAS NO-FARMACOLÓGICAS PARA PACIENTES QUE FRACASAN CON LA MONOTERAPIA DE ANTIDEPRESIVOS Terapia electroconvulsiva (TEC) Psicoterapia Estrategias terapéuticas emergentes Estimulación Magnética Transcraneal (EMT) Estimulación del Nervio Vago (ENV) Estimulación Profunda del Cerebro (EPC)

DEPRESION REFRACTARIA DIAGNOSTICO DURACION DROGA DOSIS DISPOSICION DESORDEN DE PERSONALIDAD Lopez Mato, 02 DINERO Illa,02

MANEJO CLÍNICO: OBSTÁCULOS PARA ADHERENCIA ADECUADA Características de la enfermedad (ej, desesperanza, pesimismo) Retraso en la respuesta sintomática Estigma y discriminación al diagnóstico y tratamiento Falta de adherencia Efectos secundarios Personalidad del paciente y del TERAPEUTA (ALM) WPA/PTD Programa Educacional de los Tratsornos Afectivos

REQUERIMIENTOS PARA UNA BUENA ADHERENCIA EN TIEMPO PROLONGADO Y DOSIS EFECTIVA ANTIDEPRESIVO Eficacia Ausencia de efectos colaterales Ausencia de interacciones Ausencia de controles séricas Leves variaciones absortivas, de union proteica y de metabolismo Posología simple

REQUERIMIENTOS PARA UNA BUENA ADHERENCIA EN TIEMPO PROLONGADO Y DOSIS EFECTIVA PROFESIONAL Complicidad con el paciente Explicar y comprender PACIENTE Desordenes comorbidos Vulnerabilidd o resiliencia

VULNERABILIDAD VS RESILIENCIA ACRITUD

RESILIENCIA Celular: FCN vs TNF Tisular: GH, Prola, TRH vs CRH Personal: adaptacion, autonomia Social: apego, amparo, afrontamiento Lopez Mato,03

Factores genéticos y ambientales Isquemia Episodios afectivos NGF BDNF Glu GCs Trk A Trk B NMDA PI3-K Akt Ca GSk-3 GR ADs Trk B BDNF -catenina Resiliencia celular GRB2 SOS RasGTP Raf MEK ERK CASPASA 9 Apaf 1 Ruta de las CASPASAS GTP GDP m BAX Bcl-x BAD Citocromo C p53 Elk-1 CREB Bcl-2 RSK-2 ERK: Extracellular signal regulated MAP kinasa Rsk: Ribosomal 6 kinasa SH2: src homology – 2 domain; SHc: src homology containing protein SOS-GRB2: proteínas de ligazón; GRB2: growth factor binding pr 2 Raf: serina treosina kinasa Ras: una pequeña proteína C 3 tipos de MAP kinasa: ERKs, JNK y p38 PI3: fosfoinositol 3 kinasa, se liga con IRS (insuline responding sustrate) Elk 1: factor de transcripción Trk = tropomiosin-related receptor kinase Bcl-2 R. M. Zaratiegui. Tomado de Manji y col., Mol Psychiatry 2000, Nature Medicine 2001, Manji & Duman, Psychopharmacology Bull 2001

RESILIENCIA A utomomía A utoregulación A nálisis resolutivo de problemas A mbiente familiar cálido pero demandante A fecto del grupo de pares A mparo social A ltas expectativas parentales A mplio repertorio de oportunidades ante cambios vitales Lopez Mato, 01 modificado de Braverman, 00

RESILIENCIA Terapia con FCN (subcutánea, IV, génica con virus o fibroblastos modificados) Dietas con restriccción calórica pobres en hidratos de carbono simples TRATAMIENTO ANTIDEPRESIVO SOSTENIDO AMOR Y AMPARO Lopez Mato, 00

DEPRESION REFRACTARIA DIAGNOSTICO DURACION DROGA DOSIS DISPOSICION DESORDEN DE PERSONALIDAD Lopez Mato, 02 DINERO Illa,02

CONTINUA HABIENDO DEPRESION REFRACTARIA? CON CORRECTO DIAGNOSTICO, SUFICIENTE DURACION CON EXCELENTES DROGAS A SUFICIENTES DOSIS, CON BUENA DISPOSICION Y SUFICIENTE DINERO CONTINUA HABIENDO DEPRESION REFRACTARIA?

NUEVOS DILEMAS A DISCUTIR PORQUE MEDICAR EN EMBARAZO Y PUERPERIO CUANDO MEDICAR CHICOS COMO MEDICAR ANCIANOS CUANTO DURA UN TRATAMIENTO OPTIMO CUAL ES LA DOSIS DE MANTENIMIENTO adecuada DONDE HAY MARCADORES FIDEDIGNOS PARA QUE y CUANDO MEDICAR PATOLOGIA EJE II PORQUE, CUANDO, DONDE, COMO Y PARA QUE CAMBIAR UN TRATAMIENTO O UN TERAPEUTA ANDREA LOPEZ MATO, 02

MILNACIPRAN Su potencia de acción 5HT-NA es realmente equivalente y no dosis dependiente Es rápido y ampliamente absorbido con un amplia biodisponibilidad Sus niveles plasmáticos son predecibles por una farmacocinetica lineal Su debil capacidad de unión proteíca Su facil eliminación y escasa metabolización previene el riesgo de interacciones

MILNACIPRAN Normaliza patrones de sueño REM y no REM No modifica el peso corporal por carecer de actividad histaminérgica, muscarínica o sobre el sistema opioide No afecta la función cognitiva No genera dependencia física o psíquica por carecer de acción dopaminérgica Presenta un favorable perfil de seguridad,

MILNACIPRAN Su falta de efecto P-450 previene efectos por interacciones medicamentosas o alimentarias incluye la administración de la misma dosis a niños, ancianos o enfermos Su posologica impide SD discontinuación Su carencia de metabolitos activos previene la intoxicación

Milnacipran es eficaz y seguro Milnacipran es de primera elección para depresiones crónicas o con alta recurrencia Milnacipran es de primera elección para depresiones co-incidentes con trastornos de ansiedad

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO MUCHAS GRACIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar ipbi@arnet.com.ar La penicilina cura a los hombres pero sólo el vino los hace felices Fleming Son las dos mejores formas de optimización de las levaduras Lopez Mato