PAUTAS DE ESTIMULACIÓN “LEVE” Y EL CICLO NATURAL Manuel Lloret

PROTOCOLOS AGONISTA/ANTAGONISTA GnRH

DE CICLO NATURAL A “PROTOCOLO CONVENCIONAL” 1º Embarazo y parto FIV, ciclo natural 1978. Escasa eficacia Ciclo estimulado EOC……… frenado hipofisario( An LHRH) Ciclo “convencional” obtener mas ovocitos maduros, capacidad de selección , transfer de varios embriones, congelar y compensar los límites e imperfección del laboratorio.

DE CICLO NATURAL A “PROTOCOLO CONVENCIONAL” EFECTOS NEGATIVOS: Paciente: SHO, E. Múltiple, discomfort psíquico-físico, alto coste de medicación , gran nº de abandonos. Ciclo: altas cifras de E2 afectan receptividad endometrial, bajo peso al nacer, función del cuerpo lúteo y pueden provocar alteraciones en la meiosis ovocitaria conduciendo a embriones con mayor tasa de aneuploidias.

ABANDONOS DEL TRATAMIENTO Why do patients discontinue fertility treatment? A systematic review of reasons and predictors of discontinuation in fertility treatment. Hum. Reprod. Update 2012 S. Gameiro1,2, J. Boivin2, L. Peronace3 and C.M. Verhaak4,* ESHRE guideline: routine psychosocial care in infertility and medically assisted reproduction—a guide for fertility staff† Hum. Reprod. (2015) S. Gameiro1,*, J. Boivin1, E. Dancet2,3, C. de Klerk4, M. Emery5, C. Lewis-Jones6, P. Thorn7, U. Van den Broeck2, C. Venetis8, C.M. Verhaak9, T. Wischmann10 and N. Vermeulen11 120 recomendaciones basadas en la evidencia que animan y guían al Clínico en el trato y relación con los pacientes de Reproducción asistida.

ANEUPLODIAS Milder ovarian stimulation for in-vitro fertilization reduces aneuploidy in the human preimplantation embryo: a randomized controlled trial Esther B. Baart et al. Hum. Reprod. 2007 E. Labarta (T.D. 2014), ha estudiado la tasa de aneuploidias en ciclo natural y estimulado en la misma mujer , comparación intrasujeto, en 46 mujeres jóvenes, donantes de ovocitos, encontrando 34,8% de aneuploidias en ciclo natural y de 38,2 % en estimulado (p=0,64) sin significancia estadística.

VOLVEMOS AL “LEVE”, “SUAVE” CICLO NATURAL Mejoras en LABORATORIO: medios de cultivo , incubadores , material, experiencia mejores embriones , < nº a transferir. Mejoras en MEDICACIÓN: recombinantes, combinaciones , antagonistas LHRH experiencia mejor utilización de los fármacos. posibilidad de menor estimulación

“LEVE” “SUAVE” CICLO NATURAL Edwards R, “Time to revolutionize ovarian stimulation” Hum Reprod 1996 Fauser BC “Minimal ovarian stimulation for IVF:appraisal of potential benefits and drawbacks” Hum Reprod 1999 Fauser BC “Mild ovarian stimulation for IVF: 10 years later” Hum Reprod 2010 592 1ºtratamientos. Media de ovocitos 6 vs 9 Ongoing pregnancy rate per embryo transferred (implantation rate) M.F.G. Verberg et al. Hum. Reprod. Update 2009

ISMAAR (International Society for Mild Approaches in Assisted Reproduction) Definición Nº ovocitos Medicación Ciclo natural 1 No . Controles LH Natural modificado (evitar cancelación) Antagonista LHRH, FSH /HMG ,HCG y soporte lúteo. Estimulación suave 2-7 FSH/HMG 150u , 2º - 5º día ,antag. Flexible ó antiestrógenos , HCG y soporte lúteo. Estimulación convencional > 8 Agonista/Antagonista + FSH/HMG dosis convencionales. Nargund,G Rotterdam 2007

CONCEPTO DE MILD STIMULATION “Cuando las Gn exógenas se administran a dosis más bajas y/o durante menos tiempo en ciclo con antagonistas, ó cuando compuestos orales ( antiestrógenos ó inhibidores de la aromatasa) se usan solos ó en combinación con Gn , HCG ” ISMAAR

ESTIMULAR MENOS… ó MEJOR? Elegir pauta de estimulación para conseguir embarazo único, sano , con mínimo riesgo para madre e hijo, mayor comodidad y menor coste posible. Identificación de la supuesta respuesta Elección de la dosis inicial: - Características físicas - Carácterísticas ecográficas - Niveles hormonales Día de inicio y duración

Factores predictivos de respuesta: ESTIMULAR MENOS… ó MEJOR? Factores predictivos de respuesta: Estudios en teóricas normorespondedoras comparando dosis inicial de 200-250 UI FSH vs 100-150 aprecian diferencias en nº de ovocitos recuperados pero no significancia en la tasa de gestación. Rombauts , metaanalizó 5 estudios comparando entre 100 y 200UI sin diferencias en t de gestación. Concluyó que con200 UI recupera más ovocitos sólo en jóvenes <33 a y que la dosis inicial diaria en “normo” sería 150 UI Popovic -Todorovic , en análisis de regresión de 12 variables publica el primer modelo predictivo basado en Edad, FA, Volumen ovárico, Puntuación en escala Doppler del estroma ovárico y consumo de cigarrillos. Howles tras estudio de cohortes,11 ensayos clínicos,2280 pacientes concluyó que las variables con mayor capacidad predictiva de respuesta eran :edad ,FSH, IMC y RFA. Actualmente las variables que mejor predicen la respuesta ovárica son HAM y RFA

CHARACTERISTICS OF POTENCIAL MARKERS FOR RESPONSE TO COS: Characteristics Age AMH FSH AFC Prediction of poor response + +++ ++ +++ Prediction of hyper response + +++ - ++ Low inter-cycle variability +++ ++ - ++ Low intra-cycle variability +++ ++ - ++ Applicable to all patients +++ +++ + + Low cost of applying test +++ - - - Bosch, E Reprod Biol Endocrinol2011

Stock of primordial follicles Follicle poll depletion Schematic representation of life history of ovarian follicles: endowment and maintenance, initial recruitment, maturation, atresia or cyclic recruitment, ovulation, and exhaustion. M.F.G. Verberg et al. Hum. Reprod. Update 2009 ovulation Gonadotropin independent (>3 months) Gonadotropin dependent (>2 weeks) dominance Cyclic recruitment Schematic representation of life history of ovarian follicles: endowment and maintenance, initial recruitment, maturation, atresia or cyclic recruitment, ovulation, and exhaustion. Adapted from McGee and Hsueh (2000). Initial recruitment atresia Stock of primordial follicles Follicle poll depletion Exhaustion

EL ESTÍMULO OVÁRICO SUAVE está basado en dos principios: el empleo de antagonistas GnRH, que causan la supresión inmediata y dependiente de dosis ( Frydman,R ) el impacto de FSH sobre el reclutamiento folicular depende de la duración de exposición por encima del umbral, más que del grado de elevación FSH (Schipper,I)

Schematic representation of the FSH threshold/window concept in relation to single dominant follicle selection during the follicular phase of the normal menstrual cycle, multiple follicle development and high FSH levels in conventional ovarian hyperstimulation when compared with more subtle interference with decreasing FSH concentrations. From Macklon et al. Endocrine Reviews 2006 (with permission). Bart C.J.M. Fauser et al. Hum. Reprod. 2010

PROTOCOLOS

Mild ovarian stimulation with clomiphene citrate launch is a realistic option for in vitro fertilization Anna Pia Ferraretti Fertil Steril 2015 “Lite FIV” pacientes con un buen pronóstico , incluye tres ciclos de transferencia de embriones frescos y / o criopreservados , a un costo reducido de 50 % con respecto a tres ciclos de FIV convencional . Clomifeno 100 mg /día del 3º al 7º y 150 UI de FSHr días del ciclo 5, 7, y 9. Eco ,E2 y Antagonista Gn el día 9º ; se canceló si menos de tres folículos. Uno o dos más de seguimiento antes de la administración de hCG , dependiendo de la respuesta ovárica . Adicional 150 UI de FSH recombinante en día 11º 163 parejas completaron el programa Lite FIV , Tasa rn vivo acumulada: 64,4 % ( 105 de 163 pacientes ) . Cochrane Database Syst Rev 2012 Nov 14;11 Clomiphene citrate in combination with Gn for COS in women undergoing IVF

PERFIL DE LA PACIENTE Alta respuesta. SHO Normorespondedora joven < 36 a Baja respuesta demostrada No contemplar congelación de ovocitos ó embriones

POSIBLES INCONVENIENTES: * Menor nº de ovocitos y embriones * No criopreservación * Mayor tasa de cancelación por baja respuesta * No transfer

VENTAJAS: Menor: coste, medicación , duración, stress , SHO Mejor calidad ovocitaria y embrionaria Mejor receptividad endometrial Menor tasa de bajo peso y prematuridad (HFEA) HumanFertilization and Embriology Authority Estudios de los últimos 5 años sin diferencias significativas en tasa de gestación, ni Rn vivo.

CICLO NATURAL Cancelación 20-30% Tasa de emb/ciclo < 10% (0-18%) Monitorización estricta eco, estradiol ,LH Disponibilidad de laboratorio 24h (indometacina y HCG) Lavados foliculares Peores tasas ante cualquier comparación Cristina Salvador.Estimulación ovárica en técnicas de Reproducción asistida. Ed.Glosa 2010

CICLO NATURAL Cumulative probability of pregnancy in natural cycle IVF. Cumulative probability of a live birth in natural cycle IVF. 46% 32% Ciclo natural como serie de ciclos, tras 4 , similares tasas a FIV Geeta Nargund et al. Hum. Reprod. 2001

CICLO NATURAL MODIFICADO Monitorización ecográfica y/o analítica(E2, LH) entre 3-8 día. Controles en función del tamaño folicular Antag.LHRH cuando folículo dominante sea de 14 mm(12-17) y FSH/HMG 75-150 UI hasta HCG, (Indometacina 50mg/8h mínimo de 3 días) Que se administra cuando dominante >= 18mm ó E> 300 pg/ml Cancelación/LH: si > 20 UI/L antes de folículo 15 mm si > 30 UI/L con folículo mayor de 15mm tras antagonista

CICLO NATURAL MODIFICADO Indicaciones: * <36 a, IMC 18-28,ciclos normales -Actitud negativa ante técnicas complejas y/o excedentes de embriones y su congelación -Contraindicaciones a la estimulación ovárica * Baja repuesta -Opción previa a ovodonación * Mal pronóstico por edad avanzada, por resultados similares al convencional.

CICLO NATURAL MODIFICADO Estudio multicéntrico tras 3 ciclos de tratamiento.336 pacientes ,844 ciclos T gestación/ciclo : 8,3% y tras tres ciclos 20,8% Cancelación 13% vs > 20% en natural M.J. Pelinck et al. Hum. Reprod. 2006

CICLO NATURAL MODIFICADO CumulaDrop-out rates and CPRs Cycle Patients Pregnancy CPRa TIP CPR including TIPb DO CPR life tablec CPR lifetabled 0 268 – – 5 (1.9) 5 (1.9) 7 (2.6) – 1.9 1 256 27 (10.5) 27 (10.5) 3 (1.2) 35 (13.1) 9 (3.5) 10.5 13.4 2 217 20 (9.2) 47 (18.4) 2 (0.09) 57 (21.3) 14 (6.5) 18.8 22.1 3 181 19 (10.5) 66 (25.8) 1 (0.06) 77 (28.7) 34 (18.8) 27.3 30.8 5 92 11 (12.0) 89 (34.8) – 102 (38.1) 12 (13.0) 42.1 45.8 6 69 5 (7.2) 94 (36.7) 1 (1.4) 108 (40.3) 12 (17.4) 46.3 50.5 7 51 5 (9.8) 99 (38.7) 1 (2.0) 114 (42.5) 13 (25.5) 51.5 56.3 8 32 3 (9.4) 102 (39.8) – 117 (43.7) 6 (18.8) 56.1 60.4 9 23 2 (8.7) 104 (40.6) – 119 (44.4) na 59.9 63.8 M.J. Pelinck, N.E.A. Vogel, E.G.J.M. Arts, A.H.M. Simons, M.J. Heineman, and A. Hoek Cumulative pregnancy rates after a maximum of nine cycles of modified natural cycle IVF and analysis of patient drop-out: a cohort study Hum. Reprod. (2007) first published online June 23, 2007

CICLO NATURAL MODIFICADO Repetir ciclo sin descansos , comodidad, no SHO, no Gestación múltiple Cancelación, baja eficacia. Se debe entender como una serie de ciclos Considerar como criterio comparativo la tasa de rn vivo y de tiempo invertido por paciente.

CONCLUSIONES El planteamiento en la estimulación ACTUAL sería minimizar los efectos deletéreos del exceso de E2 . Primum non nocere Desde hace años usamos dosis más bajas de Gn en general Identificar las poblaciones especiales de pacientes y adaptar el protocolo en un enfoque individualizado en el que cabría el protocolo leve en alta respuesta , antecedentes de SHO, baja respuesta demostrada en ciclo previo y casos seleccionados de normorespuesta. No podemos pasar del “convencional “siempre , al “Leve” impuesto. La estimulación debe ser a medida como siempre hemos creído hacer , aunque ahora tenemos mejoras en laboratorio y estrategias terapéuticas para acercarnos lo mas posible a lo fisiológico.

Gracias por su atención