Dr. Motzer at Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Memorial Hospital, New York, Dr. Sharma at M.D. Anderson Cancer Center, Houston. Patricia A. Hernández

INTRODUCCIÓN Nivolumab se asoció con aumento de la SG en estudios no controlados en pacientes tratados previamente con carcinoma de células renales avanzado. Este estudio, abierto, aleatorizado, de fase 3, comparó Nivolumab con Everolimus en pacientes con carcinoma de células renales, metastásico, que habían recibido tratamiento previo.

MÉTODOS Pacientes Mayores de 18 años Confirmación histológica de carcinoma metastásico de células renales. Enfermedad medible de acuerdo a criterios de RECIST. Hasta 2 regímenes previos de terapia antiangiogénica. PE durante o después del último tratamiento y dentro de los 6 meses previos a ser enrolados. Karnofsky > o = a 70% Criterios de exclusión: mtts en SNC, terapia previa con inhibidor mTOR, o condición que requiera tratamiento con glucocorticoides.

Diseño del Estudio: Estudio abierto, aleatorizado, fase 3 de Nivolumab en comparación con Everolimus. Asignación al azar (en una proporción de 1: 1) Estratificación según la región (Estados Unidos o Canadá, Europa Occidental, y el resto del mundo), el riesgo pronóstico (MSKCC), y el número de regímenes de terapia antiangiogénica previa (uno o dos). El riesgo pronóstico MSKCC se basa en la presencia de cero (riesgo bajo), uno o dos (riesgo intermedio), o tres (alto riesgo) de los siguientes factores pronósticos: anemia, hipercalcemia, y mal PS. Nivolumab se usó en dosis de 3mg/kg/cada 2 semanas y Everolimus en dosis de 10mg VO/día. La modificación de la dosis estaba permitida sólo con Everolimus. MÉTODOS

Objetivos y Evaluaciones: Objetivo Primario: SG Objetivos secundarios: Tasa de respuesta objetiva (n° de ptes con RC o RP/ total de ptes randomizados) SLP Asociación entre SG y expresión de PDL-1 (≥1% vs. <1% and ≥5% vs. <5%) Incidencia de eventos adversos En julio de 2015, el estudio se detuvo antes de tiempo porque una evaluación realizada por el comité independiente de monitoreo de datos concluyó que el estudio había cumplido su objetivo final con respecto a los resultados para la supervivencia global. MÉTODOS

RESULTADOS

En el momento de punto de corte de datos (junio de 2015), 67 de los 406 pacientes (17%) en el grupo Nivolumab y 28 de los 397 pacientes (7%) en el grupo de Everolimus continuó recibiendo tratamiento.

RESULTADOS

An ad hoc sensitivity analysis of progression-free survival in patients who had not had disease progression or died at 6 months (145 patients [35%] in the nivolumab group and 129 patients [31%] in the everolimus group). The analysis of this subgroup of patients yielded a median progression-free survival of 15.6 months (95% CI, 11.8 to 19.6) in the nivolumab group and 11.7 months (95% CI, 10.9 to 14.7) in the everolimus group (hazard ratio, 0.64; 95% CI, 0.47 to 0.88).

Los pacientes, con tratamiento antiangiogénico anterior, tiene una mayor supervivencia con Nivolumab que con Everolimus. La separación de las curvas de SG se produjeron temprano en el estudio. La mediana de SG fue de 5,4 meses más con Nivolumab que con Everolimus (25,0 meses frente a 19,6 meses). Este estudio también mostró un mayor número de respuestas objetivas con Nivolumab que con Everolimus, muchas de las cuales fueron duraderas. La mediana de SLP fue similar en los dos grupos de tratamiento y fue consistente con lo reportado en un estudio previo, no controlado, con pacientes que habían recibido previamente terapia antiangiogénica. La separación tardía de las curvas de SLP sugiere un potencial beneficio tardío en SLP con Nivolumab. DISCUSIÓN

El beneficio con Nivolumab se observó en todos los subgrupos de pacientes e independientemente de la expresión de PDL-1. Se corroboran estudios previos que han indicado que los niveles más altos de expresión de PD-L1 se asocian con una peor supervivencia en el carcinoma de células renales, pero no admiten a PD-L1 como un marcador de beneficio del tratamiento en el carcinoma de células renales. Los eventos adversos grado 3 o 4 relacionados con el tratamiento fueron menos frecuentes con Nivolumab que con Everolimus. Los eventos adversos que provocaron la interrupción del tratamiento fueron menos en el grupo Nivolumab que en el grupo de Everolimus. La mediana de SG de 25,0 meses con Nivolumab y la mayor supervivencia con Nivolumab que con Everolimus proporciona evidencia de beneficio en pacientes con carcinoma de células renales que ya han sido sometidos a tratamiento. DISCUSIÓN