UNIDAD 11: DESÓRDENES ENDÓCRINOS Dra. Viviana A. Catania Instituto de Fisiología Experimental (IFISE-CONICET) Rosario. Argentina E-mail: catania@ifise-conicet.gov.ar

REGULACIÓN Y CONTROL DE SISTEMAS A diferencia de los organismos unicelulares, los organismos multicelulares tienen grupos de células y órganos especializados cuyas funciones deben ser integradas y coordinadas. En mamíferos, el SISTEMA NERVIOSO y el SISTEMA ENDÓCRINO son los responsables del control y la integración mientras que el SISTEMA INMUNE sirve como informante para la defensa inmune. Estos sistemas están comunicados por señales eléctricas y/o químicas.

REGULACIÓN Y CONTROL DE SISTEMAS Los impulsos nerviosos y las señales hormonales sirven para controlar y regular: - el metabolismo y el medio interno (presión sanguínea, circulación, pH, balance de agua y electrolitos, temperatura, etc.). - el crecimiento y maduración. - las funciones reproductivas, etc.

HORMONAS Son mensajeros químicos que regulan y controlan la función de los órganos. Son sintetizadas en glándulas, tejidos o células especializadas (ej. cél. neuroendócrinas, neuronas, etc.). Su liberación depende de la estimulación/inhibición a través de factores específicos. Su acción puede ser: Parácrina: sobre células vecinas. Autócrina: sobre las células que la producen. Endócrina: sobre células a distancia (vía sanguínea).

HORMONAS La secreción hormonal es a menudo gatillada por impulsos nerviosos del CNS. El hipotálamo es el principal centro de control neurohormonal. Algunas hormonas son secretadas por el hipotálamo. Las hormonas liberadas por el hipotálamo pueden controlar la liberación de hormonas de la hipófisis anterior (adenohipófisis). Otras hormonas endócrinas son secretadas independientemente del eje hipotálamo-hipófisis: horm. pancreáticas, horm. paratiroidea, calcitonina, calcitriol, angiotensina II, eritropoyetina y horm. gastrointestinales.

REGULACIÓN Y CONTROL HORMONAL El control hormonal se ejerce a distintos niveles: Actividad enzimática: por inhibición/inducción o alterando la conformación (regulación alostérica). Procesos de transporte: por cambios en la velocidad de inserción y síntesis de canales iónicos/carriers, por cambios en la probabilidad de apertura/cierre o cambios en la afinidad. Crecimiento: por aumento en la velocidad de mitosis (proliferación), la velocidad de muerte programada (apoptosis) o a través de la diferenciación/de-diferenciación. Secreción de otras hormonas: por ej. la secreción de cortisol estimulada por ACTH.

La regulación de la liberación de una hormona puede ser por : En el órgano blanco (target), la hormona se une a receptores celulares y ejerce sus efectos vía varios mecanismos de transducción de señales. La regulación de la liberación de una hormona puede ser por : Feedback positivo: la respuesta es del mismo signo que la señal de origen (amplificación). Feedback negativo: la respuesta se opone al signo de la señal de origen.

RETROALIMENTACIÓN POSITIVA Y NEGATIVA Estradiol (sostenido por 2 días y superando niveles 150-200 pg/ml) modifica el balance de la acción de las neuronas: resultando en un cambio en la frecuencia y amplitud de la liberación de GnRH: Si se estimulan Neuronas Gabaérgicas: (-) Si se estimulan Neuronas Glutamatérgicas (+): explica el pico casi en simultáneo de estradiol y LH/FSH.

EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS

? PIH = DOPAMINA Desarrollo de células germinales. Secreción de hnas.: Estrógenos Progesterona Andrógenos Todo el organismo: Síntesis proteica Metabolismo Crecimiento Hormonas tiroideas Desarrollo de las mamas y estimulación de la producción de leche. En el hombre: regulador de la función sexual. Hormonas corticoadrenales ?

En desórdenes endócrinos, las características clínicas resultan de la suma de los cambios fisiopatológicos como consecuencia del aumento o disminución de los efectos específicos de la hormona o por la producción ectópica de hormonas.

DESÓRDENES DEL EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS HIPOSECRECIÓN: injuria causada por traumas, infecciones, isquemia o tumores que invaden la glándula. HIPERSECRECIÓN: causado por sobreproducción de la hormona, por tumores ectópicos secretantes de la hormona o hiperplasia/hipertrofia de la glándula. Primarios o secundarios?

ALTERACIONES EN LA SECRECIÓN DE HORMONA DEL CRECIMIENTO (GH) GH: polipétido sintetizado y secretado por la adenohipófisis. Estimula el crecimiento del cartílago, la longitud de los huesos, y el desarrollo de músculos y órganos durante el crecimiento. En niños y adolescentes existe un patrón pulsátil de secreción durante la noche y el sueño. Los niveles séricos deben muestrearse durante 24 hs. TRASTORNOS: 1- HIPOSECRECIÓN: defecto congénito (Sínd. de Turner, Sínd. de Down), injuria, tumores infiltrantes, idiopática. 2- HIPERSECRECIÓN: tumor de adenohipófisis.

HIPOSECRECIÓN DE GH: HIPERSECRECIÓN DE GH: MANIFESTACIONES: - enanismo: niños de corta estatura. - en adultos: pérdida de masa muscular, aumento de tej. adiposo, hipoglucemia, descalcificación, etc. TRATAMIENTO: - terapia de reemplazo con GH (caro y puede estar asociado con el desarrollo de diabetes, tumores o leucemia). HIPERSECRECIÓN DE GH: - gigantismo: si el exceso ocurre antes del cierre de las epífisis de los huesos largos (personas extremadamente altas). - acromegalia: si el exceso ocurre después del cierre de la epífisis de los huesos largos (engrosamiento de manos, cara, cráneo y pies por sobre-crecimiento del tejido conectivo; visceromegalia, favorece el desarrollo de pólipos en colon y tumores). - resección quirúrgica del tumor (puede alterarse la secreción de otras hormonas). - radiación.

ENANISMO GIGANTISMO ACROMEGALIA

GLÁNDULAS SUPRARRENALES Mineralocorticoides: aldosterona - Aumenta reab. sodio en TCD y TC. - Incrementa VEC (hipertensión). - Incrementa excreción renal de potasio y protones (hipocalemia, alcalemia). Glucocorticoides: cortisol - Estimula gluconeogénesis (hígado) y disminuye captación de Glu en células periféricas (aumento de Glu plasmática). - Efectos catabólicos en músculo y tej. adiposo (induce resistencia a la insulina). - Estimula producción de GR, plaquetas y neutrófilos. Disminuye linfocitos y monocitos, basófilos y eosinófilos (disminuye capacidad de fagocitosis y producción de inmunoglob.). - Disminuye síntesis de colágeno y elastina. - Disminuye absorción de calcio. -Antiinflamatorio (suprime formación de prostaglandinas y leucotrienos). - Inmunosupresor (suprime liberación de citoquinas proinflamatorias). - Aumenta el tono presor de catecolaminas (hipertensión). Hormonas sexuales: andrógenos y estrógenos Estrés: - físico (fiebre, hipoglucemia, dolor, infecciones, etc,) - psicológico

ETIOLOGÍA DE LA INSUFICIENCIA SUPRARRENAL: I. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL PRIMARIA IA. Insuficiencia suprarrenal total: • Congénita: Hipoplasia suprarrenal congénita, Hiperplasia suprarrenal congénita (trastornos hereditarios de la síntesis de cortisol. Se conoce 5 formas clínicas, el déficit de 21-β-hidroxilasa es la forma más frecuente). • Adquirida: Autoinmunes, Infecciones (TBC, micosis, parasitosis, VIH, sepsis meningocócica). • Iatrógena: tóxicos (ketoconazol, fenobarbital). IB. Insuficiencia suprarrenal parcial o selectiva: • Deficiencia de glucocortidoides: Hiperplasia suprarrenal congénita por déficit de 11-hidroxilasa. • Deficiencia de mineralocorticoides: Hipoaldosteronismo: primario y secundario. • Deficiencia de andrógenos: Déficit de 17,20-desmolasa. (Generalmente, no se afecta el desarrollo sexual, porque se producen en las gónadas). II. INSUFICIENCIA SUPRARRENAL SECUNDARIA Corticoterapia crónica, déficit congénito de ACTH, déficit adquirido de ACTH.

DESÓRDENES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES (I) HIPOSECRECIÓN: ENFERMEDAD DE ADDISON: CAUSAS: - atrofia glandular generalmente autoinmune. Menos comúnmente por infecciones o tumores. MANIFESTACIONES: - provocadas por el déficit de mineralo- y glucocortidoides y testosterona (debilidad, fatiga, pigmentación de la piel (aumento de ACTH y MSH), hipometabolismo, hipotensión, etc. TRATAMIENTO: - terapia de reemplazo con mineralo- y glucocorticoides de por vida.

DEFECTOS GENÉTICOS EN ENZIMAS BIOSINTÉTICAS DE HORMONAS ADRENALES. Reducción en la síntesis de cortisol aumento en la liberación de CRH y ACTH y formación de precursores de hnas. adrenales (que parcialmente tienen efectos hormonales). HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGÉNITA O SINDROME ADRENO-GENITAL: el incremento en la formación de androstenodiona y testosterona produce virilización de nenas y prematuro desarrollo de caracteres masculinos en varones, efectos que pueden detectarse al nacer ya que el exceso de andrógenos es intrauterino.

DEFICIENCIA DE CORTISOL/ALDOSTERONA Si la deficiencia de cortisol se origina en la glándula suprarrenal, la ACTH aumenta. La ACTH es sintetizada a partir de un precursor, que también da lugar a opiáceos endógenos (β-endorfinas y metaencefalinas) y hormona estimulante de los melanocitos (MSH), entre otros.

DESÓRDENES DE LAS GLÁNDULAS SUPRARRENALES (II) HIPERSECRECIÓN: SINDROME DE CUSHING: CAUSAS: hipersecreción de cortisol por exceso de ACTH (tumor hipersecretante en hipófisis o ectópico) o por tumor en la propia glándula suprarrenal, o por administración crónica de corticoides. MANIFESTACIONES: hipertensión. cambios en la distribución de la grasa corporal: cara de luna llena, joroba de búfalo, adelgazamiento de las extremidades y acumulación de grasa en el abdomen. debilidad muscular y piel fina con estrías. intolerancia a la glucosa (posible diabetes mellitus). deterioro de la función inmune. reducción de la densidad ósea, calciuria, probables cálculos renales. incremento en los niveles de andrógenos en mujeres (posible virilización). TRATAMIENTO: remoción quirúrgica del tumor. radiación. quimioterapia si el tumor no es operable.

Manifestaciones del síndrome de Cushing

EXCESO DE CORTISOL/ALDOSTERONA Si el aumento de cortisol es por un adenoma en glándula suprarrenal, la ACTH disminuye.

CASO CLÍNICO M.K. es una mujer de 35 años que se presenta relatando que en los últimos 6 meses ha notado: - persistente dolor de cabeza - significativa ganancia de peso - crecimiento del vello facial - anormalidades en el ciclo menstrual - excesiva sed y apetito. - se siente deprimida, con poca energía hasta el punto de dejar actividades que previamente disfrutaba (tenis, shopping, etc.). M.K. es casada, con dos hijos adolescentes (de 13 y 16 años) y ha tenido buena salud hasta el momento. Es la tercera de tres hermanos. Uno de sus hermanos fue diagnosticado con diabetes mellitus a los 11 años de edad y recientemente fue evaluado por hipertensión. El otro hermano goza de buena salud. Su padre es un sobreviviente de una leucemia infantil y su madre tiene artritis reumatoidea y cáncer de mama. La paciente no fuma y sólo consume alcohol moderadamente en ocasiones sociales. No está tomando medicación salvo un complejo multivitamínico e ibuprofeno (por el dolor de cabeza).

EXAMEN FÍSICO La paciente está alerta pero ansiosa, moderadamente excedida en peso con una notable cara de luna llena y rubicunda. Temp. Corporal: 36.3 °C FC: 85/min, regular FR: 14/min, sin esfuerzo. PA: 185/105 mmHg Peso corporal: 67 kg. Cabeza y cuello: exagerado vello facial y depósito de grasa en la región dorso-cervical. RX muestra agrandamiento en zona de silla turca. Pulmones/Corazón: s/p Mamas: s/p. Mamografía pendiente. Abdomen: protuberante, con estrías rojizas. Extemidades: sin edemas, púrpura en extremidades superiores e inferiores, atrofia muscular.

RESULTADOS DE LABORATORIO VN: Glucosa plasmática (ayuno) = 70-110 mg/dl ACTH = 9-52 pg/ml Cortisol plasmático (8 hs) = 6-23 µg/ml Cortisol urinario (24 hs) = 10-100 µg/24 hs Testosterona plasmática = 300-1000 ng/dl (hombres) 15-70 ng/dl (mujeres) Diagnóstico: Adenoma de hipófisis con secreción aumentada de ACTH

Gracias por su atención.

ALTERACIONES EN LA SECRECIÓN DE ADH SÍND. DE SECRECIÓN INAPROPIADA DE ADH (SIADH): CAUSAS: injuria. tumores. estrés (en forma transitoria). MANIFESTACIONES: excesiva retención de agua y disminución de la conc. plasm. de sodio. aumento de peso. TRATAMIENTO: restricción de líquidos y diuréticos. resección del tumor (si es la causa). DIABETES INSÍPIDA NEUROGÉNICA: trauma. tumor. producción de gran volumen de orina diluída e incremento en Osmp. hipotensión y taquicardia refleja. deshidratación y sed excesiva. - administración de ADH (i.m. o s.c.) o análogos (desmopresina, vía oral o spray intranasal).