Actualización sobre interacciones farmacológicas del tratamiento antirretroviral www.interaccionesHIV.com Montse Tuset mtuset@clinic.ub.es Servicio de Farmacia Idibaps-Hospital Clínic i Universitari Barcelona 21 de Febrero de 2007

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Clase Antirretroviral Es substrato de: Es inductor de: Es inhibidor de: ITINN Efavirenz CYP2B6, 3A4 glucuronidación CYP3A4 (in vivo), 2B6 CYP2C9, 2C19, 3A4 (in vitro) Nevirapina CYP3A4, 2B6, 2D6 CYP3A4 (induce su propio metabolismo), 2B6 -- EtravirinaTMC125 CYP3A4, CYP2C9/19 CYP3A4 CYP2C9/19 IP Atazanavir CYP3A4 glucuronidación CYP3A4, UGT 1A1 Darunavir Fosamprenavir Indinavir Lopinavir/rito 3A4 (induce su propio metabolismo) Glucuronidación, CYP2C9/19. Potente: CYP3A4 Nelfinavir CYP3A4, 2C19, 2D6 CYP3A4, CYP2B6 Ritonavir CYP3A4, 2D6 CYP1A2, 2C9/19, 3A4, glucuronidación Moderado: 2D6 Otros enzimas: 2B6 Saquinavir Tipranavir/rito Moderado: 1A2 Leve: 2C9 (intestinal>hepático), 2D6, glucuronid (¿?) IF Enfuvirtide Péptido (catabolismo a aa). AntagCCR5 Maraviroc Inh integr. Raltegravir UGT1A1

Interacciones de los antirretrovirales Farmacocinéticas: Antiácidos/antihistamínicos H2/IBP Distribución: transportadores (Glicoproteína-P) Metabolismo Antimicobacterianos Inmunosupresores Antiepilépticos Metadona Estatinas Otros Nuevos ARV

 +++ Cmin  42% AUC  41% Poco probable  Poco claro Riesgo de Separar de –H2 Cmin & AUC   80% Cmin  42% AUC  41% Atazanavir (400 mg qd) AUC   70% Cmin  28% AUC  18% Atazanavir/r (300/100 mg qd) Poco probable  Lopinavir/r (400/100 mg bid) Cmin  AUC  30% Cmin  14% AUC  18% Fosamprenavir (1400 mg bid) Fosamprenavir/r (700/100 mg bid) Cmin  29% AUC  27% Tipranavir/r (500/200 mg bid) Darunavir/r (400/100 mg bid) Cmin  39% AUC  36% Nelfinavir (1250 mg bid) Poco claro C12  AUC  80% AUC  Maraviroc Raltegravir Saquinavir/r (1000/100 mg bid) Riesgo de interacción IBP Anti-H2 Antiácidos Inhibidores de la proteasa . FPV 1h despues de rani  Key points When considering the PIs, significant interactions are unlikely between LPV/r or TMC114/r and the acid-reducing drug classes, so it is probable that these PIs can be co-administered with all classes of acid-reducing agents. Examination of the potential for drug interactions between the different PI-based regimens and the acid-reducing classes helps to clarify which drugs can, and cannot be co-administered. Significant interactions are likely between ATV or ATV/r and H2-blockers, and between atazanavir or atazanavir/r or IND and proton pomp inhibitors. ATV can be co-admninistered with H2-blockers if the drugs are administered separately, but the concomitant use of ATV or IDV and proton pomp inhibitors is contraindicated. Less significant interactions are likely between FPV/r or TPV/r and proton pomp inhibitors, though data are equivocal. It is possible that these PIs and proton pomp inhibitors can be co-administered. Significant interactions are unlikely between LPV/r or TMC114/r and the acid-reducing drug classes, so it is probable that these PIs can be co-administered with all classes of acid-reducing agents. The significance of interactions between SQV and H2-blockers or proton pomp inhibitors is currently unclear, although SQV absorption is not pH dependant. Reference Back D. Adapted from SPCs. Abbreviations ATV, atazanavir IDV, indinavir LPV, lopinavir PPI, proton pomp inhibitor r, low-dose ritonavir SQV, saquinavir TPV, tipranavir No hay datos ↑x3 AUC Evitar Back D. adapted from SPCs

¿NFV + omeprazol? Estudio en voluntarios sanos - dosis múltiples de 40 mg c/24h de omeprazol Parámetros farmacocineticos NFV+OME (T) NFV solo (R) relación T/R (%) IC 90% NFV AUCτ (μg·hr/mL) 22.9 35.9 63.9 50.7, 80.5 Cmax (μg/mL) 3.24 5.17 62.7 51.1, 76.9 Cmin (μg/mL) 0.72 1.18 60.7 43.4, 84.9 M8 AUCτ (μg·hr/mL) 1.07 13.9 7.6 3.7, 15.8 0.28 2.47 11.3 7.1, 17.9 0.09 0.35 25.2 18.5, 34.2 nelfinavir + omeprazol ↓36% AUC NFV Es probable que pueda tener consecuencias clínicas Fang A [abstract A-384]. 46th ICAAC 2006.

¿ATV/r + IBP/anti-h2? Conclusiones ATV ó ATV/r: 10h después ó 2h antes de la dosis de anti-H2 IBP ATV no asociar ATV/r dosis únicas de IBP sin problema ATV/r + dosis múltiples IBP Elevada variabilidad interindividual Algunos pacientes presentan adecuada eficacia Un cierto porcentaje no alcanza niveles adecuados Evitar ó TDM

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↑digoxina - IP LPV/r aumentó los niveles plasmáticos de digoxina alrededor del 75% tanto en voluntarios sanos como en individuos con infección por VIH. RTV ↑86% AUC digoxina Wyen C [abstract P289]. 8th Int Congr on Drug Ther HIV Infect. Glasgow, 2006. Estudio en voluntarios sanos Dosis única 0,5 mg de digoxina antes y después de 2 semanas de tratamiento con SQV/r 1000/100 mg c/12h. ↑ AUC0-72h de digoxina un 49%. Ding et al. Clin Pharmacol Ther 2004;76(1)73-84. Probable mecanismo: inhibición del transporte de digoxina mediado por la glicoproteína-P Kaeser B, Wafa J [abstract A-383]. 46th ICAAC San Francisco, 2006.

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http://www.cdc.gov/tb/TB_HIV_Drugs/default.htm

Interacciones con tuberculostáticos Rifabutina (Rb) Rifampicina ITINN Nevirapina No requiere ajuste de dosis. (no primera elección) Efavirenz Rb: 450-600 mg/día ó 600 mg 3 veces por semana. EFV: no requiere ajuste. Rfp: 600 mg/día ó tres veces por semana. EFV:¿valorar 800 mg/día de EFV si peso>50 kg.?# IF T-20 Probablemente no requiera ajuste de dosis No requiere ajuste de dosis Inh CCR5 Maraviroc MVC:600 mg c/12h (en ausencia de inhibid.enzimáticos potentes) Inh Integr. Raltegravir RAL: valorar ↑ 800 mg c/12h # En general, se tiende a emplear la dosis habitual. Precaución pacientes raza negra (polimorfismos 2B6) mayor riesgo de toxicidad.

Sub-therapeutic nevirapine levels during combined Triomune ® (d4T/3TC/NVP) and tuberculosis treatment in Malawian adults Estudio prospectivo en 27 pacientes adultos africanos HIV+ con tuberculosis Iniciaron Triomune durante la segunda semana de tratamiento con Ripampicina. Buena adherencia al tratamiento. 34% de las 94 conc. plasmáticas de NVP determinadas subterapéuticas (<3.0 mg/l) 78% de los pacientes tuvo como mínimo una conc. plasmática subterapéutica. No obstante, el 83% de los niveles bajos en las dos primeras semanas 25% de las conc. de NVP en las semanas 4 y 8 fueron potencialmente tóxicas (>8 mg/L), vs. el 2% durante las dos primeras semanas. Ninguna concentración elevada provocó ictericia o elevación grave de transaminasas. A los 4 meses de tratamiento, 20/27 pacientes continuaban con Triomune. Un paciente abandonó los ARV debido a hepatitis (sus conc. plasmáticas de NVP eran terapéuticas). Dos pacientes abandonaron el estudio voluntariamente y 4 murieron. van Oosterhout JJG [Abstract TUPE0091]. XVI IAS. Toronto, 2006.

NVP + rifampicina Estudio multicéntrico tailandés (n=30) pacientes de bajo peso (46 vs 55 kg), HIV+ y TBC, rifampicina 2-6 semanas previas Cmin 2 semanas Cmin <3,1 mg/L ↑CD4 12s CV<50 c/mL (IT) I) Rif. + NVP 400 mg/día* 1,9 mg/L 77%** + 76 53% II) Rif.+ NVP 600 mg/día* 5,3 mg/L 13%** + 88 43% ↑% rash (4/15) *Escalada de dosis con 200 mg y 400 mg/dia x15d, respectivamente ** A las 2 semanas (durante la escalada de dosis) Las 2 primeras semanas casi un 80% de los pacientes presentaron niveles subterapéuticos (<3,1 mg/L). Iniciando con 400 mg/día ↑% exantema Avihingsanon A [abstract 576]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.

Raltegravir MK 0518 - rifampicina Posible mecanismo: + UGT1A1 No se observaron efectos adversos graves. ↓ 61% la Cmin RAL ↓ 40% el AUC RAL ↓ 38% Cmax RAL Valorar ↑800 mg/12h RAL Iwamoto M [abstract P299]. 8th Int Cong. Glasgow, 2006.

Rifabutina (Rb) Rifampicina Amprenavir1 Rb: 150 mg c/24h ó 300 mg 3 veces x semana. APV: no requiere ajuste. Contraindicado Fosamprenavir1 FPV: no requiere ajuste. Atazanavir1 Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces x semana. ATV solo o con RTV: no requiere ajuste. Indinavir1 IDV: 1000 mg c/8h Lopinavir/rito. LPV/r no requiere ajuste. Nelfinavir NFV: no requiere ajuste. Ritonavir como potenciador PK Saquinavir Utilizar SQV/RTV Rb: 150 mg c/48h ó 3 veces por semana. Tipranavir/rito. Rb: 150 mg 3 veces x semana. TPV/RTV: no requiere ajuste. Darunavir (TMC114) Rb: 150 mg 3 veces x semana.DRV/RTV: no requiere ajuste. 1 No potenciados. Junto con RTV: ver RTV como potenciador farmacocinético.

¿El aumento de dosis de ATV (no potenciado) permite compensar la interacción con rifampicina? NO ACTG 5213 Estudio en voluntarios sanos (n=10) - Aumento de dosis de ATV a 300 ó 400 mg/12h (no potenciado con RTV) - AUC solo del 20-40% de las obtenidas con ATV 300mg/12h (inferiores a las obtenidas con ATV/r 300/100 mg/24h) ATV/r 300/100 mg/24h ATV 300 mg/12h ATV 300 mg/12h ATV +rifamp. Acosta E (ACTG Protocol A5213) [abstract 575]. 14th CROI. Los Angeles 2007.

aumento de transaminasas ¿El aumento de dosis de ATV (no potenciado) permite compensar la interacción con rifampicina? NO ACTG 5213 Voluntarios sanos n=14 3 secuencias Rfp 600 mg/24h 8-11 días Rfp 600 mg/24h 11-15 días Rfp 600 mg/24h 8-11 días ATV/r 300/100 mg c/12h ATV/r 400/100 mg c/12h <12h 1ª dosis <7 días (n=3) nauseas, vómitos aumento de transaminasas (grados 2-2-4) Fin protocolo Resolución síntomas HaasD [abstract 766b]. 15th CROI. Boston 2008.

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Inmunosupresores Ciclosporina Primer paso intestinal (CsA) CYP3A4 Tacrolimus Sirolimus Micofenolato Primer paso intestinal CYP3A4 substrato de gp-P CYP1A y CYP3A substrato de la gp-P Glucuronidación Sinergia con ABC,ddI y TDF. ABC se glucuronida ¿IT? NFV y RTV podrían Cp MFL IT poco probable con otros ARV TDF: posible nefrotoxic CsA/TCL Posible Cp con IP (se han requerido  imp dosis CsA y tacrolimus con Kaletra®) Posible ↓Cp con ITINN Precaución. Monitorizar.

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Kaletra ® - Lamotrigina Voluntarios sanos (n=24) Ajuste dosis día +23 según la  Cmin lamotrigina (dia +20/+10): 55% Cmin lamotrigina Glucuronidación Duplicar dosis LMT 100 mg c/12h LMT 200 mg c/12h + Kaletra® LMT 100 mg c/12h + Kaletra® van der Lee MJ, et al. Clin Pharmacol Ther. 2006;80(2):159-68.

↑Carbamacepina - LPV/r y NFV Paciente VIH+ de 50 años Tramiento con carbamacepina inicio LPV/r … somnolencia, confusion, debilidad y eritema cutáneo. ↑46% Cp CBZ. stop LPV/r; inicio NFV. Tres días después del cambio …. mismos síntomas. ↑53% Cp CBZ. En ambos episodios la dosis de carbamazepina se redujo un 33% y los síntomas desaparecieron. ↓ dosis CBZ 25 - 50% cuando se inicia tratamiento con un IP Monitorizar niveles de antiepiléptico 3-5 días después …. …. y de IP Bates DE, et al. Ann Pharmacother. 2006 Jun;40(6):1190-5.

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Interacciones con metadona (I)

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T20 Maraviroc Raltegravir No se espera Interacción con estatinas Riesgo de toxicidad Puede requerir aumento de dosis. (precaución DRV/r)

Rosuvastatina – LPV/r A pesar de que rosuvastatina no es un substrato del CYP3A4, en presencia de LPV/r se observaron aumentos de 2 veces en el AUC de rosuvastatina (20 mg/día). Hoody D. [abstract 564]. 14th CROI. Los Angeles, February 25-28, 2007.

AUC Cmax Ctrough 28 2.5 0.19 39 5.8 0.16 +37% +123% Pham P, CROI 2008, abstract 767

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Fluticasona inhalada + RTV => Sd Cushing Arrington-Sanders R, Hutton N, Siberry GK. Ritonavir-fluticasone interaction causing Cushing syndrome in HIV-infected children and adolescents. 1: Pediatr Infect Dis J. 2006 Nov;25(11):1044-8. Johnson SR, Marion AA, Vrchoticky T, Emmanuel PJ, Lujan-Zilbermann J. Cushing syndrome with secondary adrenal insufficiency from concomitant therapy with ritonavir and fluticasone. J Pediatr. 2006; 148(3): 386-8. Clevenbergh P, Corcostegui M, Gerard D, Hieronimus S, Mondain V, Chichmanian RM, et al. Iatrogenic Cushing's sd. in an HIV- patient treated with inhaled corticosteroids (fluticasone propionate) and low dose ritonavir... J Infect 2002;44:194-195. Hull M, Phillips E, Harris M, Bondy G, Leong P, J Toy, et al. High Risk of Unrecognized Adrenal Suppression and Symptoms of Steroid Excess in HIV+ Clinic Patients Exposed to Ritonavir and Topical Fluticasone: Results of a Case-control Study [abstract 772]. 13th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections. Denver, Colorado, USA. February 5-8, 2006. Fluticasona: extenso metabolismo CYP 3A Alternativa: betametasona

Itraconazol - EFV ↓ 37-44% AUC de itraconazol Utilizar IP Con NN: monitorizar (óptimo >0,4 mcg/mL ITC) ó utilizar un antifúngico alternativo. Kaul S [abstract 561]. 14th CROI 2007.

Antifúngicos imidazólicos - voriconazol Recomendaciones de Gesida/Plan Nacional sobre el Sida respecto al tratamiento antirretroviral en adultos infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (Actualización enero de 2008)

673 304 82 54  55% AUC bupropion: puede tener consecuencias clínicas en su uso como deshabituación del tabaco o como antidepresivo. CROI 2008

Kaletra Tablets Aluvia Tablets Ng J, CROI 2008, abstract 665 Kaletra Tablets Aluvia Tablets Kaletra Pediatric Tablets Aluvia 200/50 mg 100/25 mg

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Estudios de farmacocinética: Efectos de Maraviroc (UK-427,857) en otros fármacos Substrato del Substrato del CYP 3A4 y de la glicoproteína-P Los datos in vitro muestran que maraviroc (MVC) no es un inhibidor metabólico; por lo tanto no se esperan este tipo de efectos. Los datos clínicos confirman que maraviroc no es un inhibidor ni un inductor del CYP3A4. Midazolam Anticonceptivos orales No requiere ajuste de dosis: 3TC, AZT, TDF, NVP, CTX, anticonceptivos Abel S et al. Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.7 Abel S et al. 43rd ICAAC 2003. Abstract A-1619 Study 1002/1005/1012

Inhibidores metabólicos Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) Inhibidores metabólicos MVC* Maraviroc (MVC) dose Cmax AUC a 100 mg BID Ritonavir 100 mg BID 1.3 2.6 Lopinavir/r 400/100 mg BID 1.8 3.8 b 300 mg BID Atazanavir 400 mg QD 2.1 3.6 Atazanavir/r 300/100 mg QD 2.7 4.9 c 100 mg BID Ketoconazole 400 mg QD 3.4 5.0 Saquinavir** 1200 mg TID 3.3 4.3 b 100 mg BID Saquinavir**/r 1000/100 mg BID 4.2 8.3 ↓ dosis 150 mg/12h En cambio.. TPV/r ó FPV/r 300 mg/12h Ratio MVC + inhibitor/MVC + placebo; ** Fortovase™ a Data on file b Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004. Abstract P283 c Abel S et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.8 Study 1006/1013/1025

Inductores metabólicos Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) Inductores metabólicos MVC* Maraviroc (MVC) dosis Cmax AUC 100 mg BID Efavirenz 600 mg QD 0.4 0.5 Rifampicin 600 mg QD 0.3 * Ratio MVC + inducer/MVC + pbo ↑ dosis 600 mg/12h .. En cambio NVP 300 mg/12h EFV+rifampicina+MVC No recomendado Study 1011 Jenkins T et al. 5th Int Wkshp Clin Pharm HIV Ther 2004. Abstract 5.4

Inhibidores metabólicos + inductores Estudios farmacocinéticos: Efecto de otras drogas sobre Maraviroc (UK-427,857) Inhibidores metabólicos + inductores MVC* Maraviroc (MVC) dose Cmax AUC 300 mg BID Lopinavir/r 400/100 mg BID 2.0 4.0 Lopinavir/r 400/100 mg BID + efavirenz 600 mg QD 1.3 2.5 100 mg BID Saquinavir**/r 1000/100 mg BID 4.8 9.8 Saquinavir**/r 1000/100 mg BID + efavirenz 600 mg QD 2.3 5.0 Ratio MVC + inhibitor/MVC + pbo; ** Fortovase™ prevalece efecto inhibidor: ↓dosis 150 mg/12h Muirhead G et al. 7th Int Cong Drug Ther HIV 2004. Abstract P284 Study 10021

Nuevos Antirretrovirales: Raltegravir MK 0518 Se metaboliza principalmente por glucuronidación No presenta in vitro efecto inductor ni inhibidor enzimático. In vivo, RAL no modificó las concentraciones plasmáticas de midazolam, conocido substrato del CYP3A4. Iwamoto M [abstract P300]. 8th Int Cong. Glasgow, 2006.

Nuevos Antirretrovirales: Raltegravir MK 0518 http://www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/isentress/H-860-PI-es.pdf

BENCHMRK-1 & -2 Combined Efficacy % of Patients With HIV RNA <50 copies/mL at Week 24† by Tipranavir (TPV) Use in OBT (Complete Week 24 Data) Subgroup N 66% 350 191 53 21 44 20 No TPV in OBT 36% TPV in OBT (HIV-1 sensitive to TPV by genotype) 70% 29% TPV in OBT (HIV-1 resistant to TPV by genotype) 46% More than 100 pts were treated with a TPV-containing regimen and in those patients with active TPV the response rate was the same that those patients with 2 active drugs. Once again seems that PK changes in RAL have no effect in efficacy. 25% 0 20 40 60 80 100 Raltegravir + OBT Placebo + OBT Kumar, P. et al, EACS 2007, Poster P7.2/06 †Virological failures carried forward.

Agradecimientos Al Dr Esteban Ribera. Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Vall d´Hebron de Barcelona, …… por haberme cedido diapositivas del resumen del CROI 2008.