Patogenia de la Nefropatía a IgA Curso de Educación Médica Continua S.U.N. 2004

Patogenia Nefropatía IgA GN por inmunocomplejos Etapas: NIgA conducida por exposición continuada a Ag de mucosa y (sistémicos) NIgA caracterizada por una respuesta IgA sistémica anormal a Ag Molécula de IgA alterada prona a depósito mesangial La célula mesangial es capital para iniciar la injuria Los factores que condicionan la progresión son genéricos a todas las GN 1.- Exposición Ag Susceptibilidad genética que influencia todos los aspectos patogénicos 2.- Respuesta sistémica IgA 3.- Depósito mesangial IgA 4.- Inicio GN 5.- Progresión NIgA

Implicancias de las IgA y sus receptores I.- Anomalías de la respuesta inmune IgA II.- Interacción anormal de las IgA con el receptor CD89: aporte de los modelos murinos III.- Mecanismos de fijación de las IgA a las células mesangiales: expresión aumentada de un nuevo receptor de IgA1 por las células mesangiales. IV.- Factores genéticos en la N. IgA

I.- Anomalías de la respuesta inmune IgA Anomalías de la estructura de la IgA1 Cuáles son las consecuencias biológicas de la hipogalactosilación Rol patogénico de los complejos inmunes conteniendo IgA Anomalías de la regulación de la producción de IgA

1a.- Rol patogénico de los complejos inmunes conteniendo IgA Evidencias de un factor sérico en el origen de la enfermedad: experiencias en transplante. Se sugiere rol patogénico de la propia IgA y complejos inmunes (CI): * IgA sérica aumentada en 50% * Relación aumentada IgA polimérica/monomérica, * Ac IgA circulantes aumentados contra variedad de Ag CI con IgA (ausentes en individuos sanos) se han aislado en sangre y en glomérulos de pacientes, siendo pIgA1 los principales componentes en ambos. Modelos animales apoyan el rol de CI circulantes Parece probable, que en la formación de los CI tenga un rol una respuesta inmune excesiva a un Ag: una anomalía intrínseca del sistema inmune conduciendo a un aumento global de la síntesis de IgA de tipo 1 y p.

Ib.- Anomalías en la regulación de la producción de IgA En Nefropatía a IgA habría un disbalance entre sistema inmune mucoso y sistémico: * Una anomalía en respuesta inmune afectando compartimiento medular: aumento exclusivo de concentración sérica de pIgA1 * Déficit de respuesta inmune IgA en las mucosas responsable: de un pasaje anormal de Ag en de una estimulación antigénica recurrente circulación determinando producción aumentada de IgA en sitios sistémicos (médula ósea, cé- lulas mononucleares periféricas y céls. T circulantes sobreexpresan citoquinas Th2: IL-10 y TGF  potentes promotores de IgA y aumento de células T ). Habría ruptura de la tolerancia oral (no se suprime la respuesta sistémica a Ag mucosos derivados de alimentos y bacterias comensales)

Ic.- Anomalías en la estructura de las IgA1 Fenotipo IgA patogénica pIgA1 mesangiales y glom. tienen carga negativa: defecto de galactosilación: por déficit de  1-3 galactosiltransferasa? (demostrado en células periféricas, a demostrar en MO) La hipogalactosilación produce agregados de CI séricos IgA-IgG con afinidad mesangial aumentada, que enmascaran los residuos siálicos y su depuración hepática. Este desvío de produciría por anomalías en regulación de células T Síntesis de IgA en el compartimiento sistémico que tiene fenotipo de IgA mucosa: pIgA1

Id.- Consecuencias biológicas de la hipogalactosilación Favorece la formación de CI a IgA y su depósito en mesangio Tienen afinidad aumentada para componentes de la matriz mesangial (laminina, fibronectina, colágeno tipo IV) Los N-acetil galactosamina terminales expuestos constituyen neoepítopes para Ac anti IgA-IgG que escapan al catabolismo hepático Determinan interacción anormal de IgA con los diferentes receptores expresados en células mesangiales o en otros tipos celulares.

II.- Interacción anormal de IgA con CD89: Anomalías de CD 89 en pacientes con N.IgA: Presente en células epiteliales mucosas y glándulas exócrinas CD89: 1º receptor de IgA identificado, que fija s/t pIgA1, participa en defensas inmunes (fagocitosis de partículas opsonisadas recubiertas de Ac, presentación de Ag a células competentes y en catabolismo de IgA). La expresión disminuida de CD89 en superficie de monocitos-macrófagos periféricos y en PMN. En sangre de pacientes hay evidencia de una forma soluble de CD89 ligado a IgA formando CI CD89-pIgA1 Presente sobre células hepáticas Multiespe cífico:IgM IgA. Receptor de transfe-rrina

II.- Nuevos modelos murinos de Nefropatía a IgA: el ratón transgénico para el receptor CD89 humano Ratón azul: el transgen está bajo control de un promotor específico de la línea monocitaria macrofágica: desarrolla patología similar a NIgA (tienen una forma soluble de CD89 y CI CD89-IgA) Ratón SCID= Inmunodeficiente (sin IgA sérica), el gen del CD89 es expresado, pero CD89 soluble es indetectable. Ratón SCID Tg El CD89 soluble y la IgA anormal son necesarios para desarrollar NIgA No trasmite la enfermedad si el suero es deplecionado en CD89

II. Rol del CD89 en el desarrollo de la Nefropatía IgA Modelo fisiopatológico (Monteiro y col) La fijación de IgA anormal sobre el CD89 determina liberación de la parte extracelular del receptor y una disminución de CD89 de membrana Se forman CI p IgA1-CD89 Estos CI se depositan en el glomérulo por unión a receptores de superficie de células mesangiales Habría coagregación de CD89 con una proteasa de membrana En NIgA secundaria a cirrosis, SIDA y espondiloartritis hay aumento de IgA sérica y CI a IgA, disminución de expresión de membrana de CD89, pero no hay CD89 soluble. El CD89 podría participar en el desarrollo de depósitos mesangiales de IgA en NIgA primitivas o secundarias indirectamente (defecto catabolismo IgA) o directamente (CI IgA-CD89).

III.- Mecanismos de fijación de IgA a células mesangiales: expresión aumentada de un nuevo receptor de IgA1 en células mesangiales Nuevos receptores de IgA: * Rfc/: fija mIgA y pIgA, IgM (dudoso valor patogénico) *RTf o CD71 (receptor de la tranferrina): pIgA1, expresión aumentada en el mesangio de pacientes con NIgA o púrpura reumatoideo con nefropatía. Indetectable en riñón normal Clearance de IgA * Para que se desarrolle acúmulo de IgA, la tasa de depósito mesangial excede la de depuración. * La célula mesangial es el principal contributor de la depuración mesangial de IgA

III.- Mecanismo de inicio y progresión de la inflamación glomerular No se descarta transformación fenotípica de célula mesangial (CM) proinflamatoria y profibrótica. Consecuencias de la fijación de IgA al mesangio: * Proliferación mesangial: Secreción de citoquinas pro inflamatorias (IL-6, IL-1, TNF, TGF) y quimioquinas como IL-8, proteína inflamatoria macrofágica (MIP) e interferón inducible por proteína 10 (IP-10); * Activación del complemento (C3) por vía alterna (MBL) * C3 y MBL se depositan y se generan localmente: podocito y CM; * CM sintetiza proteínas reguladoras del complemento para frenar la injuria. * La downregulación del receptor1 del complemento (CR1) hace que el podocito sea muy sensible al ataque del complemento * Infiltración del mesangio por céls sanguíneas mononucleares y determinación de inflamación. El Nº de macrófagos y células T activadas se asocia a semilunas y a IR. * Si hay daño podocitario post injuria mesangial mayor daño y progresión.

IV.- Factores genéticos en la nefropatía IgA Según Ghavari A y col: encontraron formas familiares de IgA en más de 50% de los casos. Asociación estrecha entre nefropatía a IgA y el locus 6p22-23 en 60% de las familias analizadas. En estudio el rol de: Ag sistema HLA Polimorfismo de receptor célula T, del promotor del gen que codifica el CD89 o la IgA, polimorfismo del gen de TGF1 Polimorfismo del gen de la ECA y del angiotensinógeno en la progresión de la nefropatía

Conclusiones: Modificación cuantitativa y estructural de la IgA en respuesta a antígenos: Aumento de la concentración sérica de IgA polimérica (pIgA1) y anormalmente glicosilada (hipogalactosilada) Inducen anomalías funcionales de los diferentes receptores de IgA de las células sanguíneas circulantes (CD89) y de las células mesangiales (CD71): IgA anormales inducen liberación de CD89 soluble que participa en la formación de Complejos Inmunes circulantes que se depositan secundariamente en el mesangio por fijación a un segundo receptor sobreexpresado (CD71)

Esquema hipotético del rol patogénico del receptor CD89 y del receptor de transferrina en NIgA IgA1 patológica expresión del receptor RTf en mesangio IgA polimérica CD89 clivado y libe ración de la parte extracelular del receptor catabolismo IgA CI circulantes Depósitos IgA-CD89 mesangiales Nefropatía IgA IgA Disminución de expresión del receptor CD89