Equivalencia Terapéutica Olga Delgado 4º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca marzo 2006

Equivalencia terapéutica Equivalencia NO ES igualdad Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico Equivalencia NO ES Bioequivalencia Equivalencia: La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

DisponibleNadaTratamientoBuen tratamiento ObjetivoEficaciaMejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos ComparadorPlaceboOtros tratamientosTratamiento estándar EnsayosSuperioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia? 1.Mayor seguridad 2.Eficacia difícil superar: se busca demostrar mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste 3.Tratamientos alternativos o segundas líneas 4.Éticamente no es aceptable utilizar placebo. Los tratamientos han de compararse con el tratamiento estándar de la superioridad a la equivalencia terapéutica

Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians Volume 125(3) March 2004 pp No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please [Editorials] Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP Barcelona, Spain Dr. Miravitlles is Senior Researcher and Dr. Torres is Director, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica. Reproduction of this article is prohibited without written permission from the American College of Chest Physicians ( Correspondence to: Antoni Torres, MD, FCCP, Servei de Pneumologia, Institut Clínic de Pneumologia i Cirurgia Toràcica (IDIBAPS), Hospital Clínic (escalera 12, planta 0), Villarroel 170, Barcelona, Spain;

¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia? Estadística clásica Test Hipótesis: No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula. HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) DIFERENCIAC=E Son iguales E<>C Son diferentes Ensayos de equivalencia Ensayos no inferioridad EQUIVALENCIAC<>E Son diferentes C~E Son equivalentes x x Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3:

Comparación gráfica de tipos estudios - % 0% + % Tratamiento alternativo superiorTratamiento estándar superior No-Superior Equivalencia Superior InferiorNo-Inferior

Estudios para establecer la equivalencia Equivalencia, No-inferioridad JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos

Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia

El valor delta Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante Delta no es un valor: es un intervalo que queda definido entre dos límite: 1 y 2 Se establece al inicio del estudio Requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras La directrices de FDA y EMEA no especifican un valor predefinido Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética

Superioridad Equivalencia Superioridad Experimental E-C > 0 Superioridad Control C-E > 0

Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

PCE PC Fracción pequeña del efecto terapéutico del control (20%) Menor a las diferencias observadas en ensayos de diferencias Menor que el efecto mínimo esperado del grupo activo ::: Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

IC 95% El valor medio de una medida no es el real IC 95% Equivalencia: todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de delta El IC es la llave que nos permite salir del ensayo clínico Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética

Valor IC95% Control mejorExperimental mejorEQUIVALENTES O% IC 95% 4%

Significación de p en la equivalencia Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo Ensayos equivalencia: p no tiene valor, pues si es >0,05 no muestra equivalencia La interpretación se hace por el IC95% Puede haber valores estadísticamente significativos y equivalentes Estudios de equivalencia no se valora p sino IC95% Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética

Superioridad Equivalencia Superioridad Experimental E-C > 0 Superioridad Control C-E > 0 p<0.05 pIC x

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

- % 0% + % Significación estadística Interpretación ASiNo equivalentes BSi¿No concluyente? CNoEquivalentes DSi¿Equivalentes? ENoNo concluyente FSiNo equivalentes A B C D E F Equivalencia Significación de p en la equivalencia

Tamaño muestral en ensayos equivalencia Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral. Las fórmulas son similares, pero: 1.Concepto delta Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere igual 2.Margen seguridad 3.A menor IC mayor tamaño muestral Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética

IC95% y tamaño muestral IC 95% Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento El tamaño muestral es superior en estudios de equivalencia

Análisis resultados Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: Las pérdidas no se deben al azar Garantizar la comparación de los grupos Dificulta las diferencias Ensayos de equivalencia: Análisis por protocolo o de casos válidos: Aumentan las diferencias Dificulta la conclusión de que son iguales Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay El azar no existe, Dios no juega a los dados A.Einstein Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética

Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! ¡Equivalencia no es Eficacia! Volume 124(8) August 1998 pp Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética Eficacia

Aspectos éticos de los ensayos equivalencia Principio de incertidumbre Beneficio para los participantes Consentimiento informado Tamaño muestral Margen de equivalencia Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética

SuperioridadEquivalencia ObjetivoSuperiorEquivalente DeltaNo existeFundamental IC 95%ImportanteBase del análisis de los resultados pBase de los resultados No tiene importancia Tamaño muestralMenorMayor AnálisisITPP / IT MedidaRARRRR (RAR) EficaciaSiNo

Calidad

Contradicciones, mitos e inconsistencias de la equivalencia Ensayos clínicos HipótesisJustifica- ción Resultados RRAConclusión INJECT Lancet 1995; 346: Reteplasa vs Estreptoquinasa en IAM Equivalencia <1,0% Mortalidad 35 días En GUSTO I >1% era importante 6010 pacientes 9,02 vs 9,53 0,51 (;0.71) Son equivalentes COBALT N Engl J Med 1997; 337: Alteplase 2 bolus vs infusión rápida Equivalencia <0,4% mortalidad 30 días Límite inferior IC GUSTO I 7169 pacientes 7,54 vs 7,98 0,44 (;1,49) Son diferentes GUSTO III N Engl J Med 1997;337(16): Reteplase 2 bolus vs alteplase IAM Diferencia RRR 20% Mortalidad 30 días pacientes 7,47 vs 7,24 0,23 (-0,66 a 1,10) Son similares Volume 337(16) 16 October 1997 pp Equivalence Trials [Editorials] Ware, James H.; Antman, Elliott M.

los estudios de equivalencia pueden incluso evidenciar diferencias PROVE IT-TIMI 22. N Engl J Med 2004; 350: april 8. Comparison of Intensive and Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. PROVE IT-TIMI 22: 100mg/dL pravastatina 40mg/día vs 70mg/dL atorvastatina 80mg/día Variables: muerte o evento cardiovascular mayor 2000 noviembre-diciembre pacientes en 349 centros. Seguimiento: meses (media 24 meses). Patrocinado Bristol Myers Squibb. Estudio de no-inferioridad: riesgo relativo a los 2 años 1,17 Asumiendo 22% eventos a los 2 años atorvastatina

¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no inferioridad? Con el mismo tamaño muestral puedo desmostrar algo más Además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo. Estudios mixtos, varias variables primarias ¿pero quién haría hoy un estudio de equivalencia?

Ensayos, objetivos, variables mixtas N Engl J Med 2006; March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: RR

Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 ( ) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

Estudios para establecer la equivalencia Evidencia de Equivalencia Ensayos directos de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad En muchos casos la evidencia la vamos a estimar...

Ensayos negativos: superioridad que no resultan significativos p > 0.05 Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos subgrupos de pacientes abRARRRRP Depresión52%(25/48)37% (18/48)15%29%>0,05 Equivalentes J Clin Psychopharmacol Aug;15(4 Suppl 2):24S-30S. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study. El riesgo de no rechazar la hipótesis nula La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485.

Anti-TNF artritis reumatoideRAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999)35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA)45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999)21,70(11,20-32,30) Ensayos diferentes frente a un comparador común Es frecuente: placebo u tratamiento activo Misma población, tiempo de realización, condiciones de tratamiento Ver respuesta del grupo control Valoración subjetiva resultados

En la práctica se puede disponer de ensayos clínicos que muestran diferencias, pero no se consideran importantes clínicamente Fondaparinux Eficacia. -Ha sido estudiada frente a enoxaparina -Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). -En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64). -Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. - Equivalente terapéutico

Mismo ensayo con varios grupos control Short-term and Long-term Outcomes of Moxifloxacin Compared to Standard Antibiotic Treatment in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis Wilson R et al. Chest 2004;125(3): ) Equivalencia Control: tto estándar (amoxicilina, claritromicina, cefuroxima) A Comparison of Gemifloxacin and Clarithromicyn in Acute Exacerbations of Chromic Bronchitis and Long-Term Clinical Outcomes Wilson R et al. Clinical Therapeutics 2002; 24(4): Tabla 2: Tratamiento antibiótico empírico según GRUPOS DE RIESGO Grupo de RiesgoElección GRUPO ITelitromicina Levofloxacino Moxifloxacino GRUPO IILevofloxacino Telitromicina Moxifloxacino

¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos? ¿es la misma para todos? Distintos estudios en diferentes indicaciones Estudios No-inferioridad Estudios Equivalencia Estudio con varios comparadores Distintos estudios frente a placebo Distintos estudios frente a distintos medicamentos

¿la post-equivalencia?

1.Que los productos sean realmente igualmente eficaces 2.Que la diferencia en eficacia sea tan pequeña que se requirieran ensayos muy grandes para detectarla 3.Que la diferencia esperada sea inferior al margen de no inferioridad establecido o aceptado ¿cuándo necesitamos hacer estudios de no inferioridad?

Comparación gráfica de tipos estudios - % 0% + % Tratamiento alternativo superiorTratamiento estándar superior Equivalencia Superior InferiorNo-Inferior

- % 0% + % Tratamiento alternativo superiorTratamiento estándar superior Equivalencia Superior InferiorNo-Inferior

0% Tratamiento alternativo superiorTratamiento estándar superior Superior InferiorNo-Inferior P<0.05

0% + % Tratamiento alternativo superiorTratamiento estándar superior InferiorNo-Inferior Margen no-inferioridad 5% P=0.15 No es que tenga más error, sino que establezco un margen para considerar la superioridad

Consciente de las limitaciones que tenemos Evitar dar dosis tóxicas de conocimiento Dar una herramienta que luego puedan manejar porque los ensayos de No-inferioridad han venido para quedarse Muchas gracias