Evaluación de la Equivalencia Terapéutica 5º Curso de Evaluación y Selección de Medicamentos Sevilla, 15-18 mayo 2007 Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dr. Manel Pinteño Hospital Comarcal d’Inca (Mallorca) 16 de mayo de 2007

Equivalencia Terapéutica: Equivalencia NO ES igualdad Equivalencia NO ES Intercambio Terapéutico Equivalencia NO ES Bioequivalencia Equivalencia Terapéutica: La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante.

De la superioridad a la equivalencia terapéutica Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Eficacia similar y mejor en otros aspectos Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar Ensayos Superioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia / no-inferioridad? Se espera eficacia equivalente pero mejor perfil de seguridad Eficacia difícil superar, se busca demostrar mejora de otros aspectos: mayor comodidad, menor duración, adherencia, coste Tratamientos alternativos o segundas líneas

Comparación gráfica de tipos estudios Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior -% +% Superioridad Equivalencia No-inferioridad No-Superior Superior Equivalencia Inferior No-Inferior

Equivalencia, No-inferioridad JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Metodología para el diseño de ensayos de equivalencia Hipótesis estadística Objetivo Delta IC 95% p Tamaño muestral Análisis de variables Eficacia (sensibilidad del ensayo) Calidad Aspectos éticos

x x Hipótesis estadística ¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia? Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Estadística clásica Test Hipótesis: No es posible demostrar la hipótesis, sino rechazar hipótesis nula. HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) SUPERIORIDAD C=E Son iguales E<>C Son diferentes x x EQUIVALENCIA C<>E Son diferentes C~E Son equivalentes Ensayos de equivalencia Ensayos no inferioridad Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602. Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.

Objetivo Se define en base a su finalidad, al inicio del diseño Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Se define en base a su finalidad, al inicio del diseño Debe constar en el estudio explícitamente. La utilización exclusiva de estos ensayos permite poner en el mercado medicamentos que no presentan ninguna ventaja adicional Copyright © 2004 by the American College of Chest Physicians Volume 125(3)             March 2004             pp 811-813 No More Equivalence Trials for Antibiotics in Exacerbations of COPD, Please [Editorials] Miravitlles, Marc MD; Torres, Antoni MD, FCCP Objetivos mixtos: conjugar objetivos de equivalencia/no-inferioridad y superioridad en el mismo ensayo

Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio El valor delta Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Máxima diferencia entre los tratamientos que vamos a considerar clínicamente irrelevante Es un intervalo definido entre dos límites: 1 y 2 Se establece al inicio del estudio. Elección complicada: valor distinto para cada tipo de fármacos  requiere debate, consenso clínico y aprobación de las agencias reguladoras La directrices de FDA y EMEA orientan pero no especifican un valor predefinido

1 2 Superioridad Equivalencia Superioridad Control Superioridad Control Superioridad Experimental Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética E-C > 0 C-E > 0 Equivalencia 1 2

Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no- inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

 15% IIA TIG 50mg/12h IMI 500mg/6h TIG-IMI 301 Evaluable 80,6 (75,1; 85,3) 82,4 (77,1; 86,8) -1,8 (-9,0; 5,4) 301 ITTm 75,5 (68,2; 78,3) 78,2 (73,2; 82,7) -4,7 (-11,8; 2,2) 306 Evaluable 93,6 (89,9; 96,2) 93,4 (89,7; 96,1) 0,2 (-4,4; 4,8) 306 ITTm 86,6 (82,4; 90,2) 84,6 (80,2; 88,4) 2,0 (-3,7; 7,7) Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

 15% PPBc TIG 50mg/12h VANCO 1g +AZTREONAM 2g/12H TIG-VANCO+AZT 300 Evaluable 82,9 (77,0; 87,9) 82,3 (76,3; 87,4) 0,6 (-7,4; 8,6) 300 ITTm 75,5 (69,9; 80,4) 76,9 (71,3; 81,9) -1,5 (-9,0; 6,1) 305 Evaluable 89,7 (84,9; 93,3) 94,4 (90,4; 97,1) -4,7 (-10,2; 0,8) 305 ITTm 84,3 (79,3; 88,5) 86,9 (82,1; 90,7) -2,6 (-9,0; 3,8) Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

 10% PPBc DAPT 4mg/Kg/24h DAPT-Comparador 9801 547 pac Evaluable 75% VANCO OXACILLIN CLOXACILLIN NAFCILLIN FLUCLOXCILLIN (+AZT; +METRO) DAPT-Comparador 9801 547 pac Evaluable 75% -8,2; 8,0 9801 ITTm 67% -9,0; 9,0 9901 571 pac Evaluable 88,6% 89,7% -4,3; 6,5 9901 ITTm 84,5% 83,9% -7,2; 6,0 Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

salir del ensayo clínico El IC es la llave que nos permite salir del ensayo clínico IC 95% Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética El valor medio de una medida no es el real Resultados: valor medio + IC 95% Equivalencia: todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de delta

Valor IC95% Control mejor EQUIVALENTES Experimental mejor O% IC 95% 4% Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética -12 12 O% IC 95% 4% -30 -20 -10 10 20 30

Estudios de equivalencia no se valora p sino IC95% Significación de p en la equivalencia Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Ensayos diferencia: “p” es definitivo en la interpretación Ensayos equivalencia: p no tiene valor, - p>0,05 no indica que haya equivalencia - p<0,05 no indica ausencia de equivalencia La interpretación se hace por el IC95% Puede haber valores estadísticamente significativos y equivalentes

x p<0.05 p IC 1 2 Superioridad Equivalencia Superioridad Control Superioridad Control Superioridad Experimental Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética E-C > 0 C-E > 0 x p IC Equivalencia 1 2

JAMA, July 14, 2004 (292)No.2 Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

Significación estadística Significación de p en la equivalencia Equivalencia Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Significación estadística Interpretación A Si No equivalentes B No concluyente C No Equivalentes D E F A B C D E F -% 0% + %

Tamaño muestral en ensayos equivalencia Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética “Los ensayos de equivalencia proliferan porque son más baratos ya que requieren menor tamaño muestral”. Las fórmulas son similares, pero: Concepto delta Superioridad: buscamos un tamaño suficiente para que la diferencia sea significativa Equivalencia: buscamos una diferencia suficientemente pequeña para que se considere equivalente A menor IC mayor tamaño muestral

estudios de equivalencia IC95% y tamaño muestral El tamaño muestral es superior en estudios de equivalencia Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento -30 -20 -10 10 20 30 IC 95%

Análisis resultados Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: - Garantiza la comparación de los grupos - Dificulta las diferencias Ensayos de equivalencia/no-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: - Aumenta las diferencias - Dificulta la conclusión de que son equivalentes  Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

¡Equivalencia no es Eficacia! Eficacia (sensibilidad) ¡Equivalencia no es Eficacia! Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean equivalentes... pero ineficaces! Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885 Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc - FDA retiró Betahistina en 1968 por falta eficacia consistente Conocer el efecto del comparador y valorar datos absolutos

Calidad Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética

Aspectos éticos 1. Principio de incertidumbre Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética 1. Principio de incertidumbre 2. Beneficio para los participantes 3. Consentimiento informado 4. Tamaño muestral 5. Margen de equivalencia 6. Bioarrastre (Biocreep)

Base del análisis de los resultados Resumiendo... Superioridad Equivalencia Objetivo Superior Equivalente Delta No existe Fundamental IC 95% Importante Base del análisis de los resultados p Base de los resultados No tiene importancia Tamaño muestral Menor Mayor Análisis IT PP / IT Medida RAR RRR (RAR) Eficacia Si No Hipótesis Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Calidad Ética

...la post-equivalencia... pero... ¿ quién haría hoy un estudio de equivalencia? ¿Quién haría un estudio de equivalencia en vez de uno de no-inferioridad? ... si con el mismo tamaño muestral puedo demostrar algo más ... si, además, se demuestra no-inferioridad para demostrar que se es mejor en algo. Objetivos mixtos (varias variables primarias) Objetivos secuenciales

Ensayos mixtos, objetivos mixtos N Engl J Med 2006;354. 24 March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: 1.185 RR

Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

Objetivos secuenciales N Engl J Med 2007;356:348-59. 25 January. Posaconazol vs Fluconazol o Itraconazol en profilaxis infección fúngica en paciente neutropénico. Variable principal eficacia: incidencia infección fúngica invasora Objetivo secuencial (en dos fases): 1. Demostrar la No-inferioridad de Posaconazol (=4%) 2. Demostrar la superioridad de Posaconazol si se demuestra

Superior 4% 0%

Establecer equivalencia en la práctica clínica: niveles y grados de evidencia Evidencia de Equivalencia Ensayos directos de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad En muchos casos la evidencia la vamos a estimar...

pero no se consideran importantes clínicamente Ensayos directos de superioridad que muestran diferencias, pero no se consideran importantes clínicamente Fondaparinux Eficacia. Ha sido estudiada frente a enoxaparina Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64). Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. Equivalente terapéutico  

Ensayos que no resultan significativos p > 0.05 Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos subgrupos de pacientes La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485. a b RAR RRR P Depresión 52%(25/48) 37% (18/48) 15% 29% >0,05 Equivalentes J Clin Psychopharmacol. 1995 Aug;15(4 Suppl 2):24S-30S. Moclobemide versus clomipramine in depressed patients in general practice. A randomized, double-blind, parallel, multicenter study. El riesgo de no rechazar la hipótesis nula

Ensayos diferentes frente a un comparador común Poblaciones comparables, misma indicación Respuesta del grupo control en cada ensayo (resultados homogéneos y superponibles) Valoración subjetiva resultados Anti-TNF artritis reumatoide RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30) 60 40 20

- Ensayos frente a comparadores diferentes - Mismo ensayo con varios grupos control Tabla 2: Tratamiento antibiótico empírico según GRUPOS DE RIESGO Grupo de Riesgo Elección GRUPO I Telitromicina Levofloxacino Moxifloxacino GRUPO II Short-term and Long-term Outcomes of Moxifloxacin Compared to Standard Antibiotic Treatment in Acute Exacerbations of Chronic Bronchitis Wilson R et al. Chest 2004;125(3):953-964) Equivalencia Control: tto estándar (amoxicilina, claritromicina, cefuroxima) A Comparison of Gemifloxacin and Clarithromicyn in Acute Exacerbations of Chromic Bronchitis and Long-Term Clinical Outcomes Wilson R et al. Clinical Therapeutics 2002; 24(4): 639-649.

¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos? ¿es la misma para todos? Estudios No-inferioridad Estudios Equivalencia Estudios de superioridad sin relevancia Estudios de superioridad sin significación Distintos estudios frente al mismo comparador Distintos estudios frente a diferentes comparadores Estudios observacionales

Niveles de Evidencia Grados de Evidencia de Equivalencia Terapéutica Grados Evidencia Calidad elevada Calidad moderada Evidencia 1 ECAs de equivalencia y de No-inferioridad Muy elevado Elevado Estimación 2 ECAs de superioridad sin relevancia clínica Moderado 3 ECAs de superioridad sin significación estadística 4 ECAs frente a comparador común Bajo 5 ECAs frente a comparadores diferentes Muy bajo Estudios observacionales Soporte Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico Soporte a niveles anteriores

Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06 Nivel de Evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) 1 2 3 4 5

Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06 Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV)

Equivalentes terapéuticos CFyT HUSD mayo 01 – marzo 06 Nivel de Evidencia Evidencia Estimación Grado de Evidencia

Consciente de las limitaciones que tenemos Evitar dar dosis tóxicas de conocimiento Dar una herramienta que luego puedan manejar “porque los ensayos de No-inferioridad han venido para quedarse”

Equivalente Terapéutico  Intercambio Terapéutico Equivalencia Intercambio Que dos medicamentos sean equivalentes no significa que sean intercambiables (posología, escalada terapéutica...) Para que sean intercambiables no es necesario que sean equivalentes (normalmente presenta evidencias de superioridad) Para que se consideren intercambiables deben pertenecer a una misma clase farmacológica, pero para que sean equivalentes no es necesario.

Condiciones para el Intercambio Terapéutico Medicamento Paciente Patología Utilidad terapéutica Edad Control farmacólogico Yatrogenia Embarazo Grupo farmacológico Insuficiencia renal o hepática Otras patológicas específicas Indicaciones aprobadas Eficacia y seguridad Interacciones Escalado de dosis

Algoritmo de decisión para el IT El medicamento, ¿tiene utilidad terapéutica? SI NO Suspender La patología a tratar, ¿desaconseja la modificación del tratamiento? SI NO Mantener En la GFT, ¿existe algún medicamento de la misma clase o grupo terapéutico, con misma indicación clínica, sin necesidad de escalado gradual de dosis en inicio/discontinuación? SI NO Mantener Los datos de eficacia y seguridad para cada indicación, ¿son superiores al de la GFT? SI NO Introducir en GFT o mantener ¿Presenta diferencias en interacciones uso en IR y/o IH, patología concomitante, edad…? SI NO IT restringido VALORAR INTERCAMBIO TERAPÉUTICO

Muchas gracias por vuestra atención