TIPOS DE ESTUDIOS Y NIVELES DE EQUIVALENCIA TERAPÉUTICA Icíar Martínez López Servicio de Farmacia. Hospital Universitario Son Espases Palma de Mallorca iciar.martinez@ssib.es

¿DE QUÉ VAMOS A HABLAR? Tipos de estudio Nivel de evidencia

EL 1ER PUNTO CLAVE: ¿para qué se realizan los EECC? Para demostrar que… Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad equivalente Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad superior

¿POR QUÉ?

Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad EL 1ER PUNTO CLAVE: posiciona el fármaco Profesionales de la salud Industria Gestión de fármacos Medicamentos con evidencias de eficacia/seguridad superior

TIPOS DE ESTUDIOS PARA DEMOSTRAR EQUIVALENCIA Ensayos clínicos directos entre 2 opciones para demostrar equivalencia o no inferioridad Ensayos clínicos directos entre 2 opciones para demostrar superioridad Ensayos clínicos que comparan cada fármaco con un tercer comparador común (placebo o fármaco) Estudios observacionales de intercambios realizados

RESULTADOS DE EECC PARA LA EVIDENCIA DE EQUIVALENCIA Ensayos clínicos comparativos que aportan evidencia de equivalencia terapéutica Ensayos clínicos diferentes con un tercer comparador común Ensayos clínicos cuyos resultados muestran diferencias estadísticas pero no se consideran importantes clínicamente Ensayos pragmáticos  

TRATAMIENTO ESTÁNDAR SUPERIOR TRATAMIENTO NUEVO SUPERIOR ESTUDIOS DE SUPERIORIDAD, DE EQUIVALENCIA Y DE NO INFERIORIDAD Diferencia absoluta de riesgos TRATAMIENTO ESTÁNDAR SUPERIOR TRATAMIENTO NUEVO SUPERIOR RAR Superior estadísticamente -% +% Superioridad clínica Inferior estadísticamente Inferioridad clínica 0% Mínimo valor de relevancia clínica

¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ENSAYOS DE EQUIVALENCIA ¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA DE LA EQUIVALENCIA Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Med Clin. (Barc).2007;129(19):736-45

ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EQUIVALENTES BIOSIMILARES ¿QUÉ NIVEL DE EVIDENCIA APORTA CADA TIPO DE ENSAYOS DE EQUIVALENCIA? NIVEL DE EVIDENCIA DE LA EQUIVALENCIA ALTERNATIVAS TERAPÉUTICAS EQUIVALENTES BIOSIMILARES Delgado O, Puigventós F, Pinteño M, Ventayol P. Equivalencia terapéutica: concepto y niveles de evidencia. Med Clin. (Barc).2007;129(19):736-45

Equivalencia Terapéutica: definición La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante. No es Igualdad Terapéutica No es Intercambio Terapéutico No es Bioequivalencia 11

Equivalencia en la práctica clínica Evidencia de Equivalencia Ensayos directos de Equivalencia Ensayos directos de No-inferioridad  En muchos casos la equivalencia la vamos a estimar... 12

Páginas 31 – 37 Cuaderno Apuntes Evidencia de equivalencia terapéutica Páginas 31 – 37 Cuaderno Apuntes Med Clín (Barc) 2007;129(19):736-45. 13

pero no importantes clínicamente Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero no importantes clínicamente Definir relevancia clínica IC95% por debajo de lo definido como relevante Escitalopram 14

pero en variables intermedias Ensayos directos de superioridad, estadísticamente significativos, pero en variables intermedias Fondaparinux - Ha demostrado una eficacia superior a enoxaparina, en la variable intermedia de prevención de procesos tromboembólicos venográficos (NNT: 15). En eventos flebográficos proximales, produce una disminución absoluta del riesgo de 1,6 % ( NNT:64). Está por demostrar la eficacia preventiva en variables finales de relevancia clínica, como tromboembolismo clínico y mortalidad. Equivalente terapéutico Turpie AG, Eriksson BI, Lassen MR, Bauer KA. A meta-analysis of fondaparinux versus enosaparin in the prevention of venous thromboembolism after major orthopaeduc surgery. J South Orthop Assoc 2002;11:182-8. 15

La ausencia de diferencia Ensayos que no resultan significativos estadísticamente p>0.05 Conceptualmente es erróneo: Todo es diferente si hay muestra suficiente Ocurre si: muestra pequeña (poder insuficiente) diferencias menores de lo esperado dispersión datos subgrupos de pacientes La ausencia de diferencia no es evidencia de equivalencia Altman DG. BMJ 1995; 311; 485. Atosiban vs. agonistas beta-2 Ensayo Clínico Referencia, duración Medida de resultados Tiempo de eval. Resultados P Atosiban Referencia Moutquin 2000 (n=247) Ritodrina 18 h Mujeres no parto 48h 48 h 84,9% 86,8% Ns French/Austr 2001 (n=241) Salbutamol 48h 93,3% 95,0% European 2001(n=245) Terbutalina 18h 86,1% 85,3% 16

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Poblaciones comparables, misma indicación Respuesta del comparador en cada ensayo similar (IC95% superponibles) Comparación resultados (IC95% superponibles) Anti-TNF en artritis reumatoide RAR Etanercept+MTX (Weimblatl 1999) 35,65 (21,60-49,70) Adalimunab+MTX (ARMADA) 45,70 (31,80-59,60) Infliximab +MTX (Maini 1999) 21,70(11,20-32,30) 60 40 20 17

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF en artritis reumatoide Scandinavian Journal of Rheumatology 2007; 36, (6): 411 - 417 18

- Ensayos frente a comparadores diferentes - Mismo ensayo con varios grupos control Resultados con sentido clínico Eficacia de cada comparador en otros estudios Solapamiento de IC95% para las mismas variables Antibióticos y exacerbaciones EPOC Moxifloxacino Nº/Total (%) Comparador (amox, claritro, cefuroxima) IC95% Respuesta Clínica 310/354 (87.6) 312/376 (83.0) -0.7, 9.5 Gemifloxacino Nº/Total (%) Comparador (claritromicina) IC95% Respuesta Clínica 183/214 (85.4) 190/224 (84.6) -6.0, 7.3 Equivalencia - 10 - 5 5 10 19

Evidencia de equivalencia terapéutica ¿Qué evidencia de equivalencia nos dan estos ensayos? ¿es la misma para todos? Estudios Equivalencia Estudios No-Inferioridad Estudios de superioridad sin relevancia Estudios de superioridad sin significación Distintos estudios frente al mismo comparador Distintos estudios frente a diferentes comparadores Estudios observacionales 20

Evidencia de equivalencia terapéutica Niveles de Evidencia Evidencia 1 ECAs directos de equivalencia y de No-inferioridad Estimación 2 ECAs directos de superioridad sin relevancia clínica 3 ECAs directos de superioridad sin significación estadística 4 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparador común 5 ECAs indirectos. Comparación indirecta frente comparadores diferentes Estudios observacionales Soporte Revisiones, GPC, recomendaciones, opinión expertos, juicio clínico 21

Soporte a niveles anteriores Evidencia de equivalencia terapéutica Soporte a niveles anteriores 2-4 Metanálisis principios activos de la misma clase que no muestra diferencias Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos)  aplicar calidad elevada Revisiones sistemáticas Pasar a nivel 2 (estudios directos) o a nivel 4 (indirectos)  aplicar calidad moderada 1-5 Revisiones de fuentes independientes Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5 Fuentes elaboradas tipo DrugDex, UptoDate PIT y Guías de Intercambio de otros centros Editoriales (opinión de expertos) Pasar al nivel en que se basa. Si no se explicita nivel 5. Útil para aplicar grado basado en calidad 5 Metanálisis principios activos de la misma clase con test heterogeneicidad pasado Pasar a nivel 5 GPC en que no se explicita preferencia por un principio activo 22

Evidencia de equivalencia terapéutica 23

Evidencia de equivalencia terapéutica 24

Evidencia de equivalencia terapéutica 25

Evidencia de equivalencia terapéutica 26

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas 27

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

Evidencia de equivalencia terapéutica Niveles de Evidencia Grados Evidencia Calidad elevada Calidad moderada Evidencia 1 Muy elevado Elevado Estimación 2 Moderado 3 Bajo 4 Muy bajo 5 29

Evidencia de equivalencia terapéutica Ejemplos Nivel de Evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE) Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC) 1 2 3 4 5 10 30

Evidencia de equivalencia terapéutica Ejemplos Grado de evidencia Tenecteplase/Alteplase (infarto agudo de miocardio) Muy elevado Darbopoetina/Eritropoyetina (anemia por IRC) Peginterferón alfa 2a/alfa 2b (VHC g1) Moderado Azitromicina/Claritromicina (infección respiratoria) Elevado Fondaparinux/Enoxaparina (profilaxis tromboembolismo) Darbepoetina/Eritropoyetina (anemia por quimioterapia) Pegfilgrastim/Filgrastim (neutropenia) Ganciclovir/Valganciclovir (prevención inf. CMV trasplante) Adalimumab/Etanercept (artritis reumatoide adulto) Escitalopram/Citalopram (Depresión Mayor) Doxo liposomal / Doxo liposomal pegilada (cáncer de mama metastásico) Bajo Emtricitabina/Lamivudina (Infección HIV) Ranibizumab / Bevacizumab (DMAE) Epoetina β pegilada / Epoetina (IRC) 31

Evidencia de equivalencia terapéutica Ejemplos Evidencia Estimación Nivel de Evidencia Grado de Evidencia 32

Muchas gracias En resumen… ¿para qué sirve todo esto? … tan importante es determinar ventaja comparativa como ausencia de valor añadido… … definir equivalentes terapéuticos facilita el posicionamiento de los fármacos en guías terapéuticas y GPC… … disponer de una clasificación de niveles de equivalencia permite conocer el grado de evidencia de cada definición de equivalentes terapéuticos… … definir equivalentes terapéuticos tiene implicaciones en gestión económica: Medicamentos Homólogos… Muchas gracias 33