Equivalencia Terapéutica 6 Curso Evaluación y Selección de Medicamentos Palma de Mallorca, 6-8 Mayo 2008 Evaluación de la Equivalencia Terapéutica Dra.Olga Delgado Hospital Universitario Son Dureta odelgado@hsd.es

Niveles de Evidencia de Equivalencia Estudios de Equivalencia y No-inferioridad Niveles de Evidencia de Equivalencia Programas de Intercambio Terapéutico

Niveles de Evidencia de Equivalencia Estudios de Equivalencia y No-inferioridad Niveles de Evidencia de Equivalencia Programas de Intercambio Terapéutico

Equivalencia terapéutica La diferencia entre los tratamientos está dentro de un margen preestablecido que se considera clínicamente irrelevante. No es igualdad, ni bioequivalencia, ni intercambiabilidad

de la superioridad a la equivalencia terapéutica Disponible Nada Tratamiento Buen tratamiento Objetivo Eficacia Mejor eficacia/seguridad Igual eficacia y mejor en otros aspectos Comparador Placebo Otros tratamientos Tratamiento estándar Ensayos Superioridad Equivalencia/ No-inferioridad ¿Cuándo se realizan estudios de equivalencia? Mayor seguridad Eficacia difícil superar Tratamientos alternativos o segundas líneas Éticamente no es aceptable utilizar placebo

¿Cómo se plantean los ensayos de equivalencia? HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) SUPERIORIDAD C=E Son iguales E≠C Son diferentes HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) EQUIVALENCIA C ≠ E Son diferentes C≈E Son equivalentes HIPÓTESIS NULA H(o) HIPÓTESIS ALTERNATIVA H(a) NO-INFERIORIDAD C - E ≥ M La diferencia es mayor de lo aceptado C - E < M La diferencia está en el margen de NI Dunnett CW, Gent M. Biometrics 1977; 33: 593-602. Blackwelder WC. Control Clin Trials 1982; 3: 345-53.

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior Comparación gráfica de tipos estudios Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior No-Superior Superior Equivalencia Inferior No-Inferior -% 0% +%

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed March 20, 2007). US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior Comparación gráfica de tipos estudios Tratamiento estándar superior Tratamiento alternativo superior No-Inferior M 0%

Estudios para establecer la equivalencia JAMA, July 14, 2004 (292)No.2

Metodología para el diseño e interpretación de ensayos de equivalencia y no-inferioridad Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos

Objetivo Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Nov 2007 La eficacia de integrinas frente a insulina fue no-inferioridad: Heine Ann Intern Med 2005;143(8):559-569. (Delta 0.4% Hg1C a las 12 semanas) y Nauck Diabetologia 2007;50(2):259-267. Heine RJ. Exenatide versus Insulin Glargine in Patient with Suboptimally Controlled Type 2 Diabetes. Ann Intern Med 2005;143:559-569.

Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499. Statistical analysis. This study was powered to support the primary efficacy objective that sequential intravenous and oral moxifloxacin (400 mg once per day) was noninferior to intra- venous ceftriaxone plus sequential intravenous and oral levo- floxacin for treatment of CAP with a PSI of III–V on the basis of clinical success at the test-of-cure assessment for the clinically valid population. Sample size was determined to be 304 clin- ically valid patients in each treatment group on the basis of a predicted failure rate of 15% in the comparator treatment group, an equivalence (clinically relevant) D of 10%, a p (1-sided), and power of 90% (the power calculation in-0.025 cluded an adjustment of 10% to account for the multicenter design of the study). Noninferiority of treatment with moxi- floxacin was to be concluded if the lower limit of the 95% CI for cure rate at the test-of-cure visit was greater than and if the upper 95% CI value was 10. The 95% CI was cal- culated using Mantel-Haenszel weights reflecting regions and PSI categorization (class III versus IV/ Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

M 2 Superioridad No-Inferioridad Equivalencia Superioridad Control Superioridad Control Superioridad Experimental C-E > 0 E-C > 0 No-Inferioridad M 2 Equivalencia

Delta, M, Margen No-inferioridad Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Margen NI No-Inferior M 0

El margen de NI tiene 2 connotaciones: No puede ser mayor que el efecto del control. Se debe conocer este efecto del control M1, y es el mayor margen de NI posible. 5 10 15 20 P C E P C 5 10 15 20

Ensayos No Inferioridad (NI) El margen de NI tiene 2 connotaciones: La inferioridad debe ser clínicamente aceptable. Es un tema clínico, no estadístico. La mayor diferencia clínicamente aceptable se denomina M2, y no puede ser mayor a M1. Cáncer: Equivalencia 20% supervivencia Control no lo había demostrado frente a no tratamiento Temple, 2008.

Valores utilizados FDA 1992 Comité Asesor Cardio Renal: recomendó la mitad del efecto del tratamiento estándar como margen de no inferioridad para nuevos trombolíticos FDA Oct 2002: Guidance for Industry Antirretrovirales: 10-12% (RAR) del % pacientes con carga viral indetectable FDA: Antiinfecciosos, delta modulable según la tasa de respuesta

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed March 20, 2007). US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed May 1, 2008).

de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico Referencia Fármacos Indicación Margen Babinchak T. CID 2005;41(suppl 5):S354-67. TIG 50mg/12h IMI 500mg/6h Infección intraabdominal 15% CID 2005; 41: S341-353. TIG 50mg/12h VAN 1g+AZTREONAM 2g/12h PPBc Arbeit. CID 2004;38:1673-81. Daptomicina 4mg/Kg/d VAN,OXA;CLOX;NAFCI;FLUCLOX (+AZT;+METRO) 10% Jauregui LE. CID 2005;41:1407-15 Dalbavancin vs Linezolid 12,5% Fowler. N Engl J Med 2006;355;7: 653-665. Daptomicina 6mg/Kg/d Penicilina anti-Sth o VANCO Bacteriemia St.aureus Endocarditis St.aureus 20% Delta no deriva de una regla matemática, se basa en el razonamiento clínico y características estudio

salir del ensayo clínico El IC es la llave que nos permite salir del ensayo clínico Intervalo de Confianza Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos El valor medio de una medida no es el real IC Todos los valores que engloba el IC95% de la diferencia deben estar POR ENTERO, dentro de los límites de No-inferioridad

Valor IC95% Control mejor Experimental mejor O% IC 95% 4% -12 -30 -20 -10 10 20 30

Valor de p Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Ensayos diferencia: rechaza Ho probabilidad error 5% p<0,05 es definitivo Ensayos No-inferioridad: La interpretación se hace por el IC95% Puede haber valores estadísticamente significativos y no-inferiores p de no-inferioridad p

Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499. No inferioridad delta 10%. Torres A. Efficacy of Moxifloxacin in CAP. CID 2008;46(15 May):1499.

Significación de p M 0% No-inferioridad Significación estadística Interpretación A Si No-inferior B C No D NI/¿Equivalentes? E No se puede establecer NI F Inferior/No equivalentes A B C D E F M 0%

Tamaño muestral IC 95% Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Tamaño muestral/ Tiempo seguimiento -30 -20 -10 10 20 30 IC 95%

Análisis de los resultados Ensayos de diferencias: Análisis intención tratar o según aleatorización: Las pérdidas no se deben al azar Garantizar la comparación de los grupos Dificulta las diferencias Ensayos de No-inferioridad: Análisis por protocolo o de casos válidos: Aumentan las diferencias Dificulta la conclusión de que son iguales Ambos y detectar causas de las diferencias si las hay Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Análisis

Sensibilidad de los ensayos No-inferioridad ¡Ni No-inferioridad ni equivalencia es Eficacia! Sensibilidad de los ensayos No-inferioridad Objetivo Delta IC 95% P Tamaño muestral Análisis Eficacia Aspectos éticos Medidas términos relativos Puede ocurrir que sean iguales... pero ¡ineficaces! Volume 124(8)             August 1998             pp 879-885 Homeopathic vs Conventional Treatment of Vertigo: A Randomized Double-blind Controlled Clinical Study Weiser, Michael MBChB; Strosser, Wolfgang MD, MBChB; Klein, Peter MSc Betahistina retiró FDA mercado 1968 falta eficacia Inconsistente Eficacia Conocer el efecto del control y valorar datos absolutos

Ensayos No Inferioridad (NI) El control ha tenido que tener un efecto en este estudio (M1). No se mide el efecto del control, y se asume la sensibilidad del ensayo. Se tiene que asumir el efecto del control según experiencias pasadas o datos históricos. Si estamos equivocados, podemos asumir que un tratamiento inefectivo funciona.

Población, criterios inclusión, tratamientos previos Riesgos de asumir la eficacia histórica Población, criterios inclusión, tratamientos previos Mortalidad post-IAM por betabloqueantes está modificada por nuevos tratamientos (hipolipemiante, antiplaquetarios) o procedimientos (angioplastia) Efectos IECAs en ICC está modificado por uso rutinario de betabloqueantes o antagonistas aldosterona. Trombolítico por el momento en el que se hace Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

Lasagna, L. Eur J Clin Pharm 1979;15:373-374. En situaciones graves, pero menos críticas, se puede justificar una comparación entre el nuevo fármaco y el estándar, …pero este ensayo tiene sentido si es un estudio de superioridad respecto al tratamiento estándar. Si es inferior, o indistinguible del estándar, los resultados no se pueden interpretar. En ausencia de placebo, no se sabe si el nuevo fármaco tiene eficacia en absoluto.

Resultados de eficacia clara: Sensibilidad del ensayo Resultados de eficacia clara: Heparina TVP UTI Leucemia aguda, Ca testicular Betaagonistas broncoespasmo Profilaxis asma con corticoides Trombolíticos IAM Para la mayoría de los tratamientos sintomáticos, no se ha visto efecto en EECCs: Ansiedad Síntomas ICC Depresión Angina Insomnio GERD reflujo gastroesofágico Rinitis alérgica Síndrome intestino irritable Profilaxis asma Dolor Temple RJ. FDA Experience and Perspective on Non-Inferiority Trials. FDA Workshop on CAP. January 18, 2008.

Gemifloxacino: sinusitis (nov 2007) Faropenem: bronquitis

US Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration and Center for Drug Evaluation and Research. Guidance for industry: antiretroviral drugs using plasma HIV RNA measurements -- clinical considerations for accelerated and traditional approval. http://www.fda.gov/CDER/GUIDANCE/3647fnl.pdf (accessed March 20, 2007). FDA. Public workshop cosponsored with IDSA: Clinical Trial Design for Community-Acquired Pneumonia. January 17, 2008. Crowne Plaza Hotel. Silver Spring.

Aspectos éticos de los ensayos equivalencia Objetivo Delta IC 95% P T.muestral Análisis Eficacia Ética Principio de incertidumbre Beneficio para los participantes Consentimiento informado Tamaño muestral Margen de No-inferioridad

Calidad

Ensayos, objetivos, variables mixtas N Engl J Med 2006;354. 24 March. Oasis 5: Fondaparinux vs Enoxaparina en Síndromes Coronarios Adudos. Variable principal eficacia: muerte, infarto miocardio, isquemia refractaria Variable principal seguridad: hemorragia mayor Objetivo: demostrar la no-inferioridad de FON al 9º día con superioridad en seguridad Margen No-inferioridad: 1.185 RR

Eficacia: 5,8 frente 5,7 Hazard Ratio 1,01 (0.90-1.13) Seguridad: 2,2% frente 4,1% Hazard Ratio 0,52 (0,44 a 0,61)

Statistical Analysis The primary efficacy analysis was based on the intention-to-treat approach, with the use of data from all patients who underwent randomization. First, the noninferiority of posaconazole as com- pared with fluconazole or itraconazole therapy was assessed. For our study, the incidence of prov- en or probable invasive fungal infection was as- Invasive Fungal Infection Proven or probable invasive fungal infections oc- curred during the treatment phase in 7 of the 304 patients (2%) in the posaconazole group and in 25 of the 298 patients (8%) in the fluconazole or itraconazole group (absolute reduction in the posaconazole group, ﾐ6%; 95% CI, ﾐ9.7 to ﾐ2.5; P<0.001). The superiority of posaconazole over fluconazole was confirmed in a post hoc analysis Cornely OA. Posaconazole vs. Fluconazole or Itraconazole Prophylaxis in Patients with Neutropenia. N Engl J Med 2007;356:348-59.

Niveles de Evidencia de Equivalencia Estudios de Equivalencia y No-inferioridad Niveles de Evidencia de Equivalencia Programas de Intercambio Terapéutico