Comparaciones indirectas Pere Ventayol Servei de FarmàciaHospital Universitari Son Dureta

Evidencias para realizar comparaciones Asumir un efecto de clase Opinión de expertos (editoriales de revista, …) Revisiones de fuentes independientes (Ej: boletines centros de documentación, informes de evaluación fuentes independientes,) Fuentes elaboradas tipo DrugDex de Micromedex, UptoDate, Medimecum GPC (GPC en que no se explicita preferencia por un principio activo y por ello se establece equivalencia o GPC en que se define un medicamento como superior) Programas y Guías de Intercambio Terapéutico de centros hospitalarios Metanálisis que incluye diferentes principios activos de la misma clase, que presenta resultados específicos por principio activo. Revisiones sistemáticas Estudios específicos de comparaciones indirectas publicados

Metodología sobre comparaciones indirectas A)-Naive o no ajustada (Los brazos individuales de tratamiento de diferentes ensayos se comparan como si fueran del mismo ensayo clínico controlado) evidencia del orden de un estudio observacional B)-Informal (ejemplo solapamiento de IC 95%, o evaluación de superioridad por estimación informal). No suelen incorporar estadística C)-formales ajustadas por métodos estadísticos ( Ej Wells) D)-ajustada mixtas (combinan comparaciones directas e indirectas) -CI network metanálisis

Consideraciones básicas Similaridad Clínica y metodológica (en pacientes, características del estudio) Homogeneidad La asunción de similaridad va asociada al efecto relativo del tratamiento Validez de los resultados obtenidos de distintos ensayos clínicos (ej: metanálisis, significación estadística en tests Chi2 o I2) Consistencia Al disponer de evidencia directa/indirecta puede haber resultados discrepantes -azar -comparaciones no adecuadas -sesgos en estudios head to head -heterogeneidad clínica entre ensayos

Validez de CI

Validez de CI

Validez de CI Song F, Harvey I, Lilford R. J. Clin. Epidemiol 2008; 61: 455-463

Comparaciones indirectas: cuidado con los IC Los resultados de un solapamiento son consistentes con el test estadístico tradicional? El solapamiento de los intervalos de confianza no es un test estadístico!!!

Comparaciones para determinar equivalencia

Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos

Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos

Comparaciones para determinar equivalencia

Ejercicio 1. Calculo de RR y p en solapamientos

Los IC son demasiado amplios Comparaciones para determinar equivalencia El problema es… Los IC son demasiado amplios Los IC se calculan usando los datos correspondientes a cada proporción Los IC de una proporción no es una medida comparativa entre 2 proporciones

Comparaciones para determinar equivalencia La utilización del límite de confianza en medidas comparativas relativa (RR, OR, HR) frente a la hipótesis nula……es correcto para establecer la equivalencia estadística

Comparaciones para determinar equivalencia ..pero no es correcto usar los intervalos individuales de cada OR por separado El IC de un OR no es una medida comparativa entre dos OR

Comparaciones: cuidado con los IC Tto estandar Tto nuevo Ojo: Al comparar 2 medias hay 2 fuentes de variabilidad, pueden solapar hasta un 29% y ser diferentes con significación estadística!!!

Comparaciones indirectas Un ejemplo común: Una clase farmacológica con varios fármacos, en la que cada uno de ellos se ha evaluado frente a placebo, pero no hay ensayos (o muy pocos) en los que los fármacos se hayan evaluado entre sí Puesto que los ECA frente a placebo son suficientes para obtener la aprobación de las agencias, no existe motivación para compararse con los tratamientos activos Placebo Nuevo fármaco Fármaco existente

Comparaciones indirectas naive La comparación entre las intervenciones de interés se obtiene de las comparaciones frente a un comparador común

Comparaciones indirectas Los medidas de estimación indirecta: odds ratio, riesgo relativo, hazard ratio, diferencia de riesgo y diferencia media así como los tests de asociación se obtienen a partir de simples reglas algebráicas (Bucher et al J Clin Epidemiol 1997)

Comparaciones indirectas

Comparaciones indirectas reoclusión by pass

Comparaciones indirectas

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Anti-TNF-a

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

Ensayos diferentes frente a un tercer comparador común Estatinas

Medicamentos equivalentes Elegir el de menos coste Ejemplo estatinas DDD 2006 Gasto 2006 Atorvastatina 10.433.024 6.389.912 € Pravastatina 2.048.802 1.865.710 € Fluvastatina 2.101.666 1.186.668 € Si el 50% DDD de estas estatinas hubiesen sido SIMVASTATINA Ahorro anual BALEARES 2.755.794 €

Ejercicio 2. comparaciones indirectas

80% frente a 3% en placebo

Ustekinumab Estudio fase III (PHOENIX 2) PASI 90 PASI 50 Efficacy and safety of ustekinumab, a human interleukin-12/23 monoclonal antibody, in patients with psoriasis: 52-week results from a randomised, double-blind, placebo-controlled trial (PHOENIX 2) Papp KA, Langley RG, Lebwohl M, Krueger GG, Szapary P, Yeilding N, Guzzo C, Hsu MC, Wang Y, Li S, Dooley LT, Reich K; PHOENIX 2 study investigators. Lancet. 2008 May 17;371(9625):1675-84

Ejercicio 2. comparaciones indirectas

Ejercicio 2. comparaciones indirectas n/N tratamiento n/N placebo RR (IC) Etanercept 80/164 7/166 Infliximab 240/301 2/77 Adalimumab 577/814 28/398 Ustekinumab 171/255 8/258 RR= 11.6 (5.5 a 24.3) RR= 30.7 (7.2 a 120.6) RR= 10.1 (7.0 a 14.4) RR= 21.6 (10.9 a 43.0)

Etanercept vs placebo

Infliximab vs placebo

Adalimumab vs placebo

Ustekinumab vs placebo

Comparaciones indirectas Infliximab frente a placebo RR= 30.7 (7.2 a 120.6) Ustekinumab frente a placebo RR= 21.6 (10.9 a 43.0) Etanercept frente a placebo RR= 11.6 (5.5 a 24.3) Adalimumab frente a placebo RR= 10.1 (7.0 a 14.4) Infliximab frente a adalimumab RR= 3.04 (0.71 a 13.01) Etanercept frente a adalimumab RR= 1.15 (0.50 a 2.61) Infliximab frente a ustekimumab RR= 1.41 (0.29 a 6.81) Etanercept frente a ustekimumab RR= 0.54 (0.19 a 1.47) Infliximab frente a etanercept RR= 2.64 (0.54 a 13.07) Adalimumab frente a ustekimumab RR= 0.47 (0.21 a 1.05)

Etanercept vs placebo RR= 11.6 (7.9 a 17.0)

Infliximab vs placebo RR= 21.9 (9.1 a 52.9)

Adalimumab vs placebo RR= 8.1 (6.0 a 10.9)

Ustekimumab vs placebo RR= 19.3 (14.6 a 25.5)

Comparaciones indirectas Infliximab frente a placebo RR= 21.9 (9.1 a 52.9) Ustekinumab frente a placebo RR= 19.3 (14.6 a 25.5) Etanercept frente a placebo RR= 11.6 (7.9 a 17.0) Adalimumab frente a placebo RR= 8.1 (6.0 a 10.9) Infliximab frente a adalimumab RR= 2.70 (1.06 a 6.84) Etanercept frente a adalimumab RR= 1.43 (0.88 a 2.32) Infliximab frente a ustekimumab RR= 1.13 (0.45 a 2.85) Etanercept frente a ustekimumab RR= 0.60 (0.37 a 0.96) Etanercept frente a infliximab RR= 0.53 (0.20 a 1.38) Adalimumab frente a ustekimumab RR= 0.42 (0.28 a 0.63)

En resumen… … definir diferencias clínicamente relevantes, conocer y disponer de herramientas específicas (metanálisis, comparaciones indirectas) permite establecer equivalencia terapéutica y niveles de evidencia… … definir equivalentes terapéuticos facilita el posicionamiento de los fármacos en guías terapéuticas y GPC a parte de tener importantes implicaciones en cuestiones de gestión económica …pero sobretodo ningún ejercicio de evidencia sobre equivalencia va a ser criticado por añadirle sentido común clínico…