Tratamiento de la resistencia a Imatinib en GIST: Segundas líneas Palma de Mallorca, Febrero - 2007

IHQ positiva para c-kit en 46 de 49 GIST 5 de 6 casos poseían mutaciones de KIT Las formas mutadas de KIT eran constitutivamente activas KIT: proto-oncogen que codifica un receptor tirosina kinasa, cuya activación estimula el crecimiento celular y supervivencia

Heinrich MC. ASCO 2003

Bases biológicas para el Tto con Imatinib del GIST La mayoría de GIST poseen mutaciones activantes de KIT (90%) La actividad tirosina kinasa KIT es necesaria para el crecimiento celular y supervivencia del GIST Imatinib es un inhibidor específico de la actividad tirosina kinasa de KIT, y produce el bloqueo de las vías de señales de KIT

Ensayo fase III de Imatinib a dos niveles de dosis en GIST avanzado North American Intergroup S0033 Rankin C. ASCO 2004

La mutación de KIT o PDGFR como predictor de respuesta al tratamiento en GIST Heinrich MC. JCO 2003

Largo seguimiento del estudio fase II randomizado de Imatinib en GIST avanzado 147 pts. Seguimiento med: 52 meses Duración respuesta med: 27 meses Supervivencia global med: 58 meses (RP = EE) Estado mutacional predictivo de SG: exon 11 v. exon 9 Blanke. ASCO 2006

Factores pronósticos de resistencia inicial y tardía a Imatinib en GIST 934 pts evaluables incluidos en ensayo fase III EORTC Factores Predictivos de Resistencia Inicial (<3m): 116 pts · MTS pulmonares · Ausencia de MTS hepáticas · Nivel de Hb bajo · Recuento de granulocitos elevado Factores Predictivos de Resistencia Tardía (>3m): 347 pts · Tm primario no gástrico · Tm primario >12 cm · Dosis inicial de Imatinib de 400 mg Van Glabbeke. JCO 2005

Resistencia a Imatinib en GIST 10-20% de los pts con GIST presentan resistencia primaria a Imatinib. En el resto de pts, pueden aparecer resistencias secundarias, especialmente a partir del 2º año La resistencia primaria es más común en GIST con mutación en exón 9, PDGFR exón18 D842V, o wild-type TK La resistencia secundaria se asocia con frecuencia a desarrollo de mutaciones adquiridas, y es más común en GIST con mutación pre-imatinib en exón 11 Heinrich MC. JCO 2006 Antonescu C. CCR 2005 Wardelmann E. CCR 2006

Heinrich MC. ASCO 2006

Estudios Fase III

CIRUGIA EN EL GIST REFRACTARIO Estudios retrospectivos de cirugía en GIST tras Imatinib: Subgrupo de 46 pts en progresión: 32 localizada y 14 generalizada. La cirugía se asoció a una SLP a 1 año de 33% en la progresión localiz. y 0% para la generaliz. Raut CP. JCO 2006 Subgrupo de 55 pts en progresión: 13 focal y 42 generalizada. PFS: 8 m (2-25+) en focal y 3 m en general. Hohenberger P. JCO 2006

Progression-free survival according preoperative disease status in 69 pts with advanced GIST who underwent surgery after Imatinib treatment Raut CP. JCO 2006

Disease Progression and Imatinib Dosing Two Phase III Studies Compared 400mg Once Daily with 400mg Twice Daily in Patients with advanced GIST. Crossover to Higher Dose Was Allowed and Evaluated After Disease Progression Response After Cross-Over S0033 (N=68) EORTC (N=133) PR 7% 2% SD 29% 27% PFS (Months) 4 3 EORTC study: 1 year PFR: 18% Higher incidence of anemia and fatigue Rankin. ASCO 2004 Zalcberg. EJC 2005

PFS en pts con mutación en KIT en exon 9 Supervivencia libre de progresión en 337 pts con GIST tratados con Imatinib 400 v. 800 en ensayo fase III EORTC PFS de toda la serie PFS en pts con mutación en KIT en exon 9 Debiec-Rycgter M. EJC 2006

Bases para el uso de Sunitinib en GIST refractario Inhibidor multiselectivo de receptores tirosina-kinasa Unión al dominio ATP-binding de c-kit y PDGFR, con diferentes características de unión y afinidad que Imatinib Inhibición de VEGFR, implicados en angiogénesis tumoral

Ensayo fase III de Sunitinib en pts con GIST avanzado tras fracaso de Imatinib Pts GIST avanzado en progresión o intolerantes a Imatinib Ensayo fase III randomizado de Sunitinib versus Placebo (randomización 2:1). Diseño cruzado para pts en placebo Sunitinib 50 mg/día po: 4 sem. ON, 2 sem. OFF Endpoint: TTP. Tras análisis intermedio, se abrió el ciego y se cruzaron pts a Sunitinib Demetri G. Lancet 2006

Ensayo fase III de Sunitinib en pts con GIST avanzado tras fracaso de Imatinib RESULTADOS: 312 pts (Dic 03-Dic 04) Demetri G. Lancet 2006

Actividad de Sunitinib v. Placebo en GIST refractario Demetri G. Lancet 2006

Toxicidad de Sunitinib en GIST refractario Hematologic Tox. Non Hematologic Demetri G. Lancet 2006

Correlación entre la respuesta a Sunitinib y el estado mutacional en la biopsia pre y post Imatinib en GIST 97 pts con GIST refractario incluidos en un ensayo fase I / II Heinrich MC. ASCO 2006

Nuevas drogas en investigación en GIST refractario: Nilotinib Phase I study in refractory GIST pts Inhibitor of PDGFR, KIT and Bcr-Abl TK 37 patients Nilotinib alone (N=18) Nilotinib + Imatinib (N=19) Responses 2 PR (5%) 17 SD (46%) Reichardt P. ASCO 2006

PTK 787/ ZK 222584 Ensayo fase II en GIST refractario Inhibidor de VEGFR, KIT y PDGFR 15 pts. TTP 8.9 meses Van Oosterom. ASCO 2005

RAD001 Ensayo fase I en GIST refractario Inhibidor de mTOR 18 pts tratados con RAD001 2.5 o 5 mg/día + Imatinib 600 mg/día Eficacia 1 PR 2 SD (>4m) Ensayo fase II en marcha Van Oosterom. ASCO 2005

Otras estrategias en investigación Imatinib en asociación con Quimioterapia: - Estudios in vitro sugieren un sinergismo entre doxorubicina e Imatinib - Ensayo fase I/II en GIST refractario, en curso - Imatinib 400 mg + Doxorubicina 20 mg/m2/sem

Effects of cessation of imatinib mesylate therapy in pts with refractory GIST as visualized by FDG-PET scanning Van Den Abbeele. ASCO 2004

Conclusiones A pesar de la alta efectividad de Imatinib en el Tto del GIST avanzado, existen resistencias primarias, y con el seguimiento se desarrollan resistencias secundarias Imatinib a dosis altas, y probablemente la cirugía, pueden beneficiar a algunos pts. Sunitinib es activo en estos pts, aumentando significativamente el TTP Es necesaria la identificación de nuevos fármacos y estrategias activas en estos pts. Es necesaria la participación en ensayos clínicos en centros de referencia El análisis del genotipo puede ayudarnos a elegir Ttos más específicos y activos. Son precisos estudios adicionales