Servei d’Immunologia Febrer 2007 Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas  Terapia sustitutiva vs Acción anti-inflamatoria. Joan Milà Servei d’Immunologia Febrer 2007

Resumen No está resuelto aún el modo de acción de las altas dosis de Igs intravenosas (IGIV) para tratar las enfermedades autoinmunológicas Acción clásica Modelos actuales

Concepto central en inmunología: Los anticuerpos solo sirven para destruir antígenos a través de la activación del complemento y la fagocitosis

Visión clásica Inmunidad Celular Inmunidad Humoral Gran debate Fagocitosis Antitoxinas Emil Adolf von Behring Alemania (1854-1917) Elie Metchnikoff Ucrania (1845-1916) Inmunidad Celular Inmunidad Humoral

Figure 10-17

Inmunoglobulina G IgG

F (ab’)2 Fab Figure 1-17 Idiotipos Fc

Funciones clásicas de las inmunoglobulinas (Terapia sustitutiva) Antitoxinas Neutralización microbiana Activación del complemento Opsono-fagocitosis Citotoxicidad dependiente de anticuerpos y mediada por células

Figure 1-24

Citotoxicidad mediada por anticuerpos Figure 9-34

Especificidad / Memoria de la Función anticuerpo Figure 11-1 part 1 of 3 Especificidad / Memoria de la Función anticuerpo

Figure 11-1 part 2 of 3

Figure 11-1 part 3 of 3

Daño por anticuerpos (autoinmunidad,hipersensibilidad,rechazo) Mismos mecanismos fisiológicos

¿Cómo desencadenan inflamación los autoanticuerpos? Unión a sistemas efectores: Unión a la familia de moléculas del C' Receptores para Fc activadores e inhibidores Aumento de la vida media de las Igs (FcRn)

Acción paradójica Los complejos Ac/Ag pueden ser pro o anti-inflamatorios. Explicación teórica: Distintos isotipos de Ig Distintos receptores Fc Fc

Receptores para el Fc de las Igs IgG media su actividad pro- y anti-inflamatoria a través de la unión de su fragmento Fc con distintos receptores FcR. Membrana celular

Balance funcional entre activadores / inhibidores J Clin Invest 2002;110,1759-61

Receptores Fc enlace entre brazo inmunológico humoral y celular

Funciones de los receptores Fc Regulación + / - Fagocitosis Degranulación (mastocitos, eosinófilos, basófilos) Citolisis Transcripción de citocinas Captura de complejos inmunes (ICs) Control del catabolismo de las Igs FcRn Poly-IgR

Aclaramiento de complejos inmunes Papel fundamental de los FcR Nature reviews immunology 2002;2:580

Igs intravenosas (IVIG) en diferentes patologías PTI Guillain-Barré Esclerosis Múltiple Miastenia Gravis Dermatomiositis Kawasaki Vasculitis Uveitis GvH Dermopatías ampollosas La eficacia terapéutica de las IGIV en distintas condiciones patológicas, con distintos mecanismos, sugiere la existencia de diferentes modos de acción.

Efectos descritos de las IGIV Bloqueo de los receptores para el Fc (FcR). Aumento del catabolismo de las Igs patogénicas Activación de los receptores Fc inhibidores (FcRIIb) Atenuación del daño tisular mediado por C’. Disminución de la respuesta del linfocito B. Interferencia con el interferon gamma (INFg).

J exp Med 2007;1:11-15

Bloqueo FcR activadores J exp Med 2007;1:11-15 Bloqueo FcR activadores

Saturar FcRn y degradar autoAcs J exp Med 2007;1:11-15 Saturar FcRn y degradar autoAcs

Actuar sobre receptores inhibidores (FcRIIb) J exp Med 2007;1:11-15 Actuar sobre receptores inhibidores (FcRIIb)

Diferencias en los oligosacáridos unidos al Fc = diferencia crucial en función Science, 2006 313, 627 Eliminar el ác. Siàlico en las IGIV elimina su efecto antiartrítico (modelo murino)

IGIV ricas en ácido siálico, además, aumentan los receptores inhibidores

La terapia con IGIV produce un estado de refractariedad al Interferon gamma (importante en inflamaciones crónicas) Immunity 2007;26:4-6 Tras >10h incubación MØ con IGIV rat tratados así NO responden a Listeria M

Más mecanismos …. < 1 minuto

PTI - Inhibición de la fagocitosis de plaquetas “in Vivo” Anti-D i.v. J Clin Ivest 2005,11525-27

Implicación futura Las IGIV están lejos de ser una terapia optimizada para estas enfermedades inflamatorias. Mejor conocimiento del contenido en pequeños IC dentro de las IGIV mejorarán el producto farmacéutico Terapias específicas anti FcR.

Servei d’Immunologia Febrer 2007 Mecanismos de acción de las inmunoglobulinas  Terapia sustitutiva vs Acción anti-inflamatoria. Joan Milà Servei d’Immunologia Febrer 2007