Martínez I et al. Am J Kidney Dis 29: , 1997 Calcitriol Disminuye Precozmente en la Evolución de la IRC

DNA mRNA preproPTH PTH Storage Transcription Translation Degradation Efecto del Calcitriol Sobre la Síntesis de Parathormona Transcripción Calcitriol * “Up Regula” VDR VDR * Inhibe la Transcripción del Gen de PTH

DNA mRNA preproPTH PTH Storage Transcription Translation Degradation Efecto del Calcitriol Sobre la Síntesis de Parathormona Déficit de Calcitriol Transcripción VDR Disminuye la Densidad deVDR (“Up regulated” por Calcitriol) No hay Inhibición de la Transcripción de PTH Secreción Aumento de Síntesis de mRNA PTH

Kaplan-Meier Survival According to Vitamin D Therapy or Not Log rank P<.001 Vitamin D+ Vitamin D- 26 % Metabolitos de Vitamina D y Supervivencia en HD J Am Soc Nephrol 16: , 2005

Global (1.142/6.136) 1 1,5 0,75 Riesgo Proporcional de Mortalidad en Pacientes que reciben Metabolitos activos de Vitamina D -Oral- No vitamina D Riesgo Mortalidad (RR) 0,50 42% Vascular (417/5.401) 42% Neoplasia (90/5.039) 46% Infecciosa (247/5.241) 42% Disminución Riesgo de Mortalidad Del 42 al 46% con Metabolitos Activos Vit D Naves et al Kidney Int 2008

? ¿ A través de qué Mecanismos Los Metabolitos y Análogos de la Vitamina D Podrían Mejorar la Supervivencia ?

Glándulas paratiroides Riñón Hueso Intestino Vitamina D: Órganos Diana y Actividad de la Hormona Sistema inmune Piel Músculo Sistema Cardiovascular Tensión Arterial Fibrosis Miocárdica Metabolismo Ca- P Vitamina D y Mortalidad

PTH Calcitriol Fósforo Calcio Control de Función de la Paratiroides en la IRC Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario FG 23 ? 25(OH)D3

En Estudios en Todos los Continentes se ha Observado Disminución Muy Importante del Sustrato de Vitamina D Activa -25 (OH) D3- Cannata et al. Nephrol Dial Transplant 17: , 2002.Gómez et al. Kidney Int, 2003, González AJKD 2004 European Union sponsored study (EVOS study). Insuficiencia (Moderada y Severa) + Déficit de 25(OH)D3 Oscila entre % en Población Mayor de 60 años ( Función Renal Normal o Insuficiencia Renal Leve-Moderada) ¿ El déficit de 25 (OH)D3 es Capaz de Inducir la Aparición de Hiperparatiroidismo Secundario ?

Cannata et al. Nephrol Dial Transpl 17: , 2002 ) Gómez Alonso et al Kidney Int 63(suppl 85: S44-S48,2003 Prevalencia de Hiperparatiroidismo secundario y niveles de 25(OH) Población con Función Renal Normal (15%) o Insuficiencia Renal Moderada (85%)

Etipatogenia del Hiperparatiroidismo Secundario PTH Calcitriol Fósforo 25(OH)D3 Calcio 25(OH)D3 ¿ A través de qué Mecanismo El 25 (OH) D3 Suprime la Paratiroides: ¿ Indirecto o Directo ? ? ?

El control de la Glándula Paratiroides en la ERC * Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D. Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia

Pérdidas + Ganancias Pérdidas J Cigudosa, I Santamaría, J Cannata et al Kidney Int 2003: 63, S32-S37 NINGUN PARAMETRO BIOQUÍMICO SE PUDO ASOCIAR CON INICIO, TIPO O PREVALENCIA DE ABERRACIONES CROMOSÓMICAS

DNA stability, repair and transcription DNA stability, repair and transcription RNA stability and degradation RNA stability and degradation RNA transcription Protein synthesis Protein processing Protein destination and localization Modificaciones Funcionales Secundarias al Cambio de Expresión de Genes en el Hiperparatiroidismo Secundario de la ERC

Normal Diffuse Secretory cells Adapted from Tominaga Y et al. Curr Opin Nephrol Hypertens 1996;5:336–41 Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario VDR CaR Polyclonal: Gland size Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario Alteraciones Genéticas Calcificaciones Vasculares Mortalidad Fracturas Mala Evolución Clínica

Calcificaciones Vasculares en ERC HD 79.3 % General 37.5% % HombresMujeres p<0.001 (69-89) (40-51) (25-35) 80,3 45,4 77,8 29, HD General Rodriguez-García Minerva et al J Nephrol 18: , 2005 Prevalencia de Calcificaciones Aórticas en Población General (EVOS) y en Pacientes en Hemodiálisis Comparación Población Asturiana Edad Media de Ambas Poblaciones 69 años Las Calcificaciones Vasculares (algunas localizaciones) se Asociaron Positivamente con Mayor Número de Fracturas Osteoporóticas HD

% Calcificaciones 35 38,5 18,3 12,5 53,2 70,8 79, Aorta Iliac Femoral Utero-sperm Radial Palm Arch Digital OR 0,5 1 2 Femora l Uter-sperm ,7 3.9 Adjusted by age and sex Aorta 1,9 * * * Relative Risk of Vertebral Fractures Las Calcificaciones Vasculares se Asociaron con Mayor Porcentaje de Fracturas Vertebrales Prevalencia de Calcificaciones Vasculares en Pacientes en HD Rodriguez-García M et al NDT (submitted 2008) Rodriguez-García M et al NDT (submitted 2008)

J Clin Endocrinol Metab 2004, 89 : Progresion Calcificación (% per year ) Progresion Calcificación Scores/per year Las Calcificaciones Vasculares se Asociaron con Menor Masa Ósea y Mayor Pérdida de Hueso Población General

Progresión del Hiperparatiroidismo Secundario Alteraciones Genéticas Calcificaciones Vasculares Mortalidad Fracturas Mala Evolución Clínica

Las Fracturas Osteoporóticas se Asocian con Mayor Mortalidad A los 2 años, las mujeres que habían Fallecido habían tenido el TRIPLE de fracturas que mujers que vivian. % Vertebral fractures p=0,006 17, ,8 19, Menwomen Death Alive Pacientes en HD: Seguimiento 2 años Rodriguez-García M et al NDT Submitted 2008

Kidney Int. 2003; 63: Asociación entre Masa Ósea Medida en Cadera y Mortalidad en Población en Diálisis Osteopenia RR 3.3 Normal Osteoporosis RR 4.3 Calcificaciones Vasculares Mortalidad Fracturas Masa Ósea

El control de la Glándula Paratiroides en la ERC * Patogénesis del Hiperparatiroidismo Secundario - Papel de los Reguladores de primer orden. (Reguladores fisiológicos) - Papel del Calcio - Papel del Fósforo – FG 23 - Papel del complejo de la vitamina D. Aspectos Generales, Históricos y Básicos del Metabolismo Óseo y Mineral en la ERC Repercusiones Clínicas y Moleculares en la Progresión de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC Patogenia de las Alteraciones del Metabolismo Óseo y Mineral de la ERC (CKD-MBD). Papel de la Hiperfosfatemia