Equipo 7: Arnaldo Ortega Gonzalo Castro Bartolomé Finizola R2Cardiología Anabel Cols Silvia Morales Barquisimeto, Julio 2015

Una estrategia potencial para mejorar el manejo de la Falla Cardiaca aguda es el uso de biomarcadores, los cuales tienen utilidad demostrada para el diagnóstico; éstos pudieran servir para mejorar las decisiones terapéuticas y disminuir costos. Los pépticos natriuréticos han sido los más estudiados. Los estudios con NT-pro-BNP han sido pequeños, en centro único y no aleatorizados. Por otro lado los estudios mayores fueron hechos en USA donde los recursos son mayores y los resultados no son aplicables a países como Canadá, donde el sistema de salud es universal. INTRODUCCIÓN IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

Estudio controlado multicentrico prospectivo, aleatorizado doble ciego realizado en Canadá desde diciembre de 2004 hasta diciembre de 2005 Se realizaron juntas de revisión de los 7 centros participantes las cuales aprobaron el estudio Se llevó a cabo de acuerdo a los principios de la Declaración de Helsinki Bajo las directrices de la Conferencia internacional sobre armonización de los requisitos técnicos para el registro de productos farmacéuticos para uso en humanos (ICH) METODOLOGÍA IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

Demostrar la hipótesis que una estrategia que incluya el conocimiento de NT-pro BNP resultara en un mejor manejo de los pacientes con sospecha de Falla cardiaca aguda en Canadá. Evaluar la información adicional al juicio clínico que pudiera representar el conocimiento de NT- pro-BNP Si conocer sus valores permitiera un manejo más eficiente (costo-efectividad). OBJETIVOS GENERALES

Punto final primario: Comparación de los 2 grupos de estudio con respecto a la duración de visita inicial Costos médicos directos totales Punto secundario: Tiempo inicial de estancia hospitalaria Mortalidad a los 60 días de estancia hospitalaria Episodios de rehospitalización METODOLOGÍA IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

CRITERIOS DE INCLUSIÓN Pacientes mayores de 18 años Disnea con sospecha de origen cardiaco CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Insuficiencia renal (creatinina sérica >250 mmol/L) Pacientes con IM Traumatismo de tórax Patologías malignas METODOLOGÍA IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

PROTOCOLO DE ESTUDIO Después de la inscripción, se tomaron datos demográficos, se realizó la historia clínica en base a los síntomas clínicos que referían los pacientes, estos fueron documentados, así como exámenes complementarios tales como: ECG, ecocardiograma, RX de tórax y análisis de sangre estándar. Una muestra de sangre se recogió por separado para la medición de NT-proBNP. Al final de la evaluación clínica y con el conocimiento de los resultados de las pruebas de diagnóstico estándar a excepción de NT-proBNP, se le pidió al médico de urgencias que se comprometan a un diagnóstico de si un paciente tenía HF o no por separado para estimar en una escala de 0 % a 100% la probabilidad de que la IC aguda fue la causa de la disnea. Después, los pacientes fueron asignados aleatoriamente a 2 grupos en función de las estrategias de gestión que participan sólo medidas convencionales (el grupo habitual de atención) o medidas convencionales, más conocimiento de los resultados de NT- proBNP (el grupo de NT-proBNP). IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

PROTOCOLO DE ESTUDIO Un programa de aleatorización fue generado en cada centro en bloques de 4 pacientes por sobre cerrado accesible sólo por el coordinador de la investigación. Los resultados de NT-proBNP fueron puestos a disposición sólo para el servicio de urgencias y otros médicos que lograron los pacientes en el grupo de NT-proBNP y se les proporcionó de inmediato después de la aleatorización. Estos médicos se les proporcionó información para interpretar los resultados de NT-proBNP basados ​​inicialmente en los datos suministrados por el fabricante del ensayo y más tarde en la información derivada del estudio (PRIDE) En pacientes hospitalizados, las mediciones de NT-proBNP también se obtuvieron 72 horas después de la admisión, para orientar aún más la gestión posterior. IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

Para la adjudicación, 2 cardiólogos se les proporcionó los registros hospitalarios. Historias clínicas, de pruebas de laboratorio y radiografías, ecocardiogramas, informe de alta médica. Llegada a emergencia, 60 días de seguimiento, y el resultado de la entrevista telefónica. Los cardiólogos asignan un diagnóstico sin conocimiento de los resultados de NT-proBNP. clasificados por diagnóstico en la presentación en 1 de 3 categorías: IC aguda, no HF en un paciente que tenía HF anterior y / o disfunción ventricular izquierda, o ningún incidente o HF frecuente CONFIRMACIÓN DEL DIAGNÓSTICO IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

ANÁLISIS DE COSTOS Los costos médicos directos totales fueron calculados, incluyendo los costos de la prueba de NT-proBNP en las visitas iniciales ED, y posteriores ED, hospitalizaciones, honorarios médicos, y los servicios de consulta externa. Las frecuencias de las visitas a urgencias y hospitalizaciones se obtuvieron de los registros de tabla de hospital, y los de los servicios ambulatorios se estimaron a partir de las entrevistas telefónicas a los paciente durante 60 días de seguimiento. Se calculó Tiempo desde la llegada del paciente a la emergencia, la toma de decisiones clínicas por el médico de emergencia hasta el alta médica.

Los costos de las visitas a urgencias se calcularon usando la base de datos del Instituto Canadiense de Información sobre la Salud. En pocas palabras, las historias clínicas de los 2,4 millones de registros de pacientes de todas las altas de los hospitales fueron categorizados anualmente por el Instituto Canadiense de Información sobre la Salud en grupos. Dicho cálculo de costos se realizó en base al valor del dólar canadiense para el El análisis económico se realizó desde la perspectiva de terceros pagadores con seguimiento hasta los 60 días ANÁLISIS DE COSTOS IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

Los costes totales se calcularon multiplicando las frecuencias por los costes unitarios. Cada grupo casuística fue dividido en 4 niveles de complejidad y 3 grupos de edad, y luego traducido en costos. Los honorarios y costos de los servicios de diagnóstico y de laboratorio ambulatorios médicos se estimaron usando las tasas promedio de reembolso de las provincias de Ontario y Quebec, representando > 60% de los gastos de atención médica. El costo de la prueba de NT-proBNP proporcionada en el servicio de urgencias, incluyendo los costes de explotación y de capital, se estimó en $ 37. ANÁLISIS DE COSTOS IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

El análisis de las muestras de NT- proBNP, se midió mediante técnicas de inmunoensayo y electro quimioluminiscencia En un analizador Elecsys 1010, 2010 o E170 proBNP (Roche Diagnostics GmbH, Mannheim, Alemania). El rango analítico se extiende desde 20 a ng / l Con un CV total fue de 3,3% (n = 21) a un nivel de 209 ng / l y 3,0% (n = 21) a un nivel de 7431 ng / l. Con una reactividad cruzada de <0,001% con bnp bioactivo. ANÁLISIS DE LABORATORIO IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

Se realiza el análisis mediante la curva (ROC) para valores de NT-proBNP de acuerdo al diagnóstico final asociado como patrón de referencia. Se trazan las curvas ROC para el NT-proBNP y juicio clínico para probabilidad de HF. Las comparaciones se hicieron con el Unpaired 2, prueba T de student y la prueba de 2 muestras de Wilcoxon cuando los valores no se distribuyen normalmente. Niveles de sangre de NT-proBNP y otros datos que no se distribuyen normalmente se expresan como mediana y rango intercuartil (Q1 a Q3). Todos los datos fueron analizados de acuerdo con el principio de intención a tratar. Las comparaciones de los valores de NT-proBNP entre las categorías de diagnóstico se realizaron con la prueba de Kruskal-Wallis Un valor de p <0,05 fue considerado significativo ANÁLISIS ESTADÍSTICOS Un modelo de regresión logística que contenía una combinación de NT-proBNP y la probabilidad se analizó en la predicción del diagnóstico final adjudicado. Una razón de verosimilitud χ 2 se utilizó la prueba obtenida de los modelos de regresión logística para evaluar si el NT-proBNP añade valor incremental al juicio clínico en la predicción de la IC IMPROVE-CHF Study: N-Terminal Pro–B-Type Natriuretic Peptide Testing Improves the Management of Patients With Suspected Acute Heart Failure. (Circulation. 2007;115: )

P< 0,05

3697 pg/ml 212 pg/ml

DISCUSIÓN Estudios anteriores han sugerido la utilidad de la prueba de péptido natriurético para la evaluación de pacientes con disnea, con potencial de ahorro de costes asociados con las pruebas de NT-proBNP o BNP para estos pacientes. La aplicabilidad general de estos estudios a la práctica clínica, sin embargo, está limitada por el hecho de que eran no aleatorizado, abogaron por la rentabilidad utilizando el marco analítico de decisión en lugar de comparaciones aleatorias, o el ahorro de costes demostrados en el contexto de la atención clínica entregados en de manera distinta de la de un sistema de atención sanitaria nacionalizada. Como era de esperar, los niveles de NT-proBNP fueron más elevados en los pacientes con un diagnóstico de la IC adjudicado en comparación con los que no tienen, en consonancia con los estudios no aleatorizados previos de BNP y NT- proBNP. Curiosamente, las pruebas NT-proBNP no fue estadísticamente superior al juicio clínico solo, que difería de los hallazgos de los ensayos anteriores.

DISCUSIÓN El conocimiento de los resultados de NT-proBNP redujo el tiempo de permanencia en el servicio de urgencias, el número de pacientes hospitalizados, y los costos médicos directos totales durante 60-días de seguimiento. El ahorro de costes observados en el presente estudio son consistentes con los reportados en otro ensayo aleatorizado, (Basilea) Existen varias limitaciones en este estudio. Aparte de la reducción del número de sujetos readmitidos al hospital durante los primeros 60 días a partir de la evaluación, el conocimiento de los resultados de NT-proBNP no se tradujo en una mejora importante en los resultados clínicos a 60 días, incluyendo la falta de diferencias estadísticamente significativas en la tasa inicial de hospitalización, el tiempo de estancia hospitalaria, mortalidad, entre los que están en el brazo guiado por NT-proBNP. Nuestros resultados económicos de la salud, se derivan de un estudio multicéntrico aleatorizado, el cual encaja bien con los de otros sistemas de salud universal y por lo tanto proporciona una sólida justificación para la inclusión de los péptidos natriuréticos como pruebas de rutina en el servicio de urgencias.

CONCLUSIÓN En resumen, el presente estudio muestra que, en un sistema de salud universal financiado con fondos públicos que exige la asignación de recursos de manera juiciosa, una estrategia que utiliza la prueba de NT-proBNP en relación con la evaluación clínica mejora la gestión general de los pacientes que acuden al servicio de urgencias con sospecha aguda HF a través de la facilitación de diagnóstico y ofrece un ahorro de costes de la salud que se acompañan de una mejoría en los resultados clínicos seleccionados.

Validez: ¿Son válidos los resultados de este estudio TERAPÉUTICO INDIVIDUAL? 1.- ¿Se Utilizó el azar para la asignación de pacientes?SI 2.- ¿Eran comparables los grupos de pacientes originados por la asignación aleatoria al inicio del ensayo? SI 3.- ¿En el análisis todos los pacientes se mantuvieron en su asignación original? SI 4.- ¿El personal del estudio, el personal del equipo de salud y los pacientes eran ciegos respecto al tratamiento? SI 5.- ¿La lista de asignación era secreta?SI 6.- Aparte del tratamiento objeto del estudio, ¿Todos los pacientes recibieron igual tratamiento o intervención? NO 7.- ¿El seguimiento de los pacientes fue completo?SI 8.- ¿El seguimiento de los pacientes fue suficientemente largo?NO 9.- ¿Se dio razón de todos los pacientes que entraron en el estudio?NO

Importancia: Si los resultados son válidos, ¿también fueron importantes? 10.- ¿Cuál fue la magnitud del efecto del tratamiento o la intervención? NNT NA 11.- ¿Cuál fue la precisión del efecto del tratamiento o la intervención? IC 95% NA 12.- ¿Se cuantificaron los efectos adverso? NNH NA 13.- ¿Cuál fue la precisión de cada evento adverso cuantificado? IC 95%NA

Aplicabilidad: ¿Son estos resultados válidos e importantes, aplicables a nuestros pacientes? 14.-¿Los pacientes del estudio se parecen a los existentes en mi medio de trabajo? SI 15.- ¿La intervención utilizada en el estudio se parece a las que existen en mi medio de trabajo? SI 16.- ¿Es este tratamiento factible en mi entorno?SI 17.- ¿Usted está claro respecto a valor y preferencia del tratamiento?SI 15.- ¿El paciente está claro respecto al valor y preferencia del tratamiento?NO ¿Este tratamiento y sus consecuencias satisfacen esos valores y preferencias? NO