ATROFIA MUSCULAR ESPINAL EL CAMINO DEL GEN A LA TERAPIA EDUARDO TIZZANO, SERVEI DE GENÈTICA, HOSPITAL SANT PAU

Adapted from Soler et al., Brain, 2002 ASTA ANTERIOR de la médula espinal Neurona motora Aspecto de las neuronas motoras postnatales en la AME Aspecto de las neuronas motoras postnatales normales Adapted from Soler et al., Brain, 2002

ATROFIA MUSCULAR ESPINAL (AME) La pérdida y degeneración de las neuronas motoras del la médula espinal hacen que el músculo pierda la inervación y se atrofie. El gen que falta o está alterado se denomina Survival Motor Neuron (SMN) y se identificó en 1995. Tiene un patrón de herencia autosómico recesivo, necesitándose dos copias alteradas o ausentes para padecer la enfermedad

LA ATROFIA MUSCULAR ESPINAL EN NÚMEROS Incidencia aproximada 1/6000-10000 recién nacidos. En toda España hay unos 100 casos nuevos por año. Frecuencia de portadores de 1/50 individuos de la población general. En toda España existen casi 1.000.000 portadores.

Nacimiento 6meses 18 meses 2-3 años VIDA ADULTA TIPO I Werdnig-Hoffmann TIPO II Intermedia TIPO II - Intermedia TIPO III - Kugelberg -Welander TIPO IV Adulto TIPO 0 Congénita

SMN 1 SMN 2 A B C Individuo no afectado con cuatro copias de gen SMN (2 de SMN1 y dos de SMN2) Individuo portador con una copia de gen SMN 1 y dos de SMN2 Individuo afectado con ninguna copia de SMN1 y dos de SMN2

SMN 2 I

SMN 2 II / III

7 SMN 1 SMN 2 ADN ARN mensajero EXONES PROTEINA SMN1 (completa) totalmente funcionante PROTEINA SMN2 (sin exon 7) parcialmente funcionante? No funcionante?

DNA PROTEINA RNA mensajero

RNA  actina SMN COMPLETO SMN delta 7 Control AME From Soler et al. JNEN,2005.

PROTEINA From Soler et al. JNEN, 2005

Medidas de seguimiento en un ensayo clínico Fuerza muscular Función motora Pruebas respiratorias Cuestionarios de calidad de vida Marcadores biológicos

Marcadores biológicos en la AME Número de copias del gen SMN2 Patrón de expresión (mRNA) del gen SMN2 Cuantificación de la proteína SMN

Preparándose para los ensayos clínicos 1) Se sabe: AME es un problema de cantidad de SMN completo en las neuronas motoras. 2) ESTRATEGIA: aumentar la cantidad de SMN completo producido por el SMN2. proteger a las neuronas motoras aumentar la fuerza muscular

Inhibidores de la HDAC

NEUROPROTECCION

Aumentar la fuerza muscular

EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA DE LA AME Fármaco que aumente SMN completo a partir SMN2 Neuroprotector Estimulante fuerza muscular EL FUTURO: TERAPIA COMBINADA DE LA AME CELULAS MADRE? TERAPIA GENICA?

DIAGNOSTICO y PREVENCION CALIDAD DE VIDA ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS INVESTIGACION SEGUIMIENTO DIAGNOSTICO y PREVENCION CALIDAD DE VIDA ALTERNATIVAS TERAPEUTICAS GENETISTAS FARMACOLOGOS TRABAJADORES SOCIALES ASOCIACION FAMILIAS NEUROLOGOS NEUMOLOGOS FISIOTERAPEUTAS CIRUJANOS

Judith Melki, Laboratoire de Neurogenetique Moleculaire. GENOPOLE Judith Melki, Laboratoire de Neurogenetique Moleculaire. GENOPOLE. Universite d’Evry. France. Neuroprotección en modelos animales (ratón) Luciano Merlini, Istituto Ortopedico Rizzoli, Bologna, Italia. Experiencia del ensayo clínico con gabapentina y el EUROSMART (carnitina) Christina Brahe, Istituto di Genetica Medica. Universita Cattolica del Sacro Cuore. Roma. Fenilbutirato en AME Brunhilde Wirth, Institute of Human Genetics. University of Cologne. Germany. Acido Valproico en AME Enrico Bertini, ENMC and Hospital Bambino Gesú, Roma. Esfuerzos conjuntos internacionales para llevar a cabo ensayos clínicos.